血清反應(yīng)因子在神經(jīng)再生中的作用

童靈犀，黃飛，張傳森

血清反應(yīng)因子在神經(jīng)再生中的作用

童靈犀，黃飛，張傳森

血清反應(yīng)因子（SRF）是一種高度保守且廣泛存在于多種生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子。SRF最早被發(fā)現(xiàn)于c-fos原癌基因中，近年來SRF被發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)再生中有重要作用，SRF能夠調(diào)節(jié)細胞骨架，調(diào)整線粒體的動力學(xué)，改善神經(jīng)再生的環(huán)境，與膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的抑制性因子結(jié)合介導(dǎo)c-fos立即早期基因反應(yīng)。本研究主要探討SRF在神經(jīng)修復(fù)中的不同的作用與機制，并對其進行綜述。

血清反應(yīng)因子；細胞骨架動力學(xué)；軸突再生；線粒體動力學(xué)；立即早期基因

血清反應(yīng)因子（serum response factor，SRF）是一種高度保守且廣泛存在于多種生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，目前已有170種靶基因被發(fā)現(xiàn)[1]。SRF能結(jié)合基因啟動子的SRE區(qū)，調(diào)控許多立即早期基因（immediate-early genes，IEGs）反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞生長和結(jié)構(gòu)性細胞骨架蛋白等基因。SRF也是許多信號通路的下游信號分子，主要參與細胞的凋亡、增殖與分化、周期調(diào)控。最近研究發(fā)現(xiàn)SRF對神經(jīng)再生有重要作用，本研究對其可能的作用與機制進行綜述。

1 SRF的生物學(xué)特性及功能

1984年，哈佛大學(xué)的Greenberg發(fā)現(xiàn)了血清可以快速激活c-fos的轉(zhuǎn)錄[2]。研究者認為在血清中某些DNA元件可以識別c-fos基因的啟動子[3,4]，而后Treisman發(fā)現(xiàn)一個簡短的序列可以識別c-fos的啟動子，將其命名為血清反應(yīng)元件（serum response element，SRE）。SRE是一種二聚體，也被稱為CArG box。Treisman隨后發(fā)現(xiàn)其他轉(zhuǎn)錄因子、蛋白質(zhì)可連接到SRE上，調(diào)控基因的表達，于是將這種三聚體命名為SRF。

人類SRF位于染色體6p21.1區(qū)，約10 607 bp，包含7個外顯子，exon1(1～871)，exon2(872～1 138)，exon3(1 139～1 400)，exon4(1 401～1 520)，exon5(1 521～1 712)，exon6(1 713～1 789)，exon7 (1 790～4 201)，mRNA總長為4 021 bp。其中編碼區(qū)域為359到1 885。SRF蛋白由508個氨基酸組成，大小約為67 kDa，包括3個結(jié)構(gòu)，一個包含DNA結(jié)合與二聚化域的中央軸、一個C-端轉(zhuǎn)錄激活域及一個可以被酪蛋白激酶II和核糖體S6激酶磷酸化的N-端域。SRF蛋白可以被anti-SRF抗體和反義SRF RNA抑制，又可以被血清、溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）、脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、細胞分裂素、茴香霉素、TNF-α等激活。

SRF對于調(diào)控細胞生長、分化有重要的功能。SRF可應(yīng)用于神經(jīng)營養(yǎng)因子治療細胞[5]，參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)與釋放，提高細胞內(nèi)Ca2+含量[6,7]，與應(yīng)激反應(yīng)和病毒激活[8,9]有關(guān)。在神經(jīng)元中，SRF主要有3個作用：①可通過調(diào)節(jié)肌動蛋白的基因轉(zhuǎn)錄和絲切蛋白的活性來調(diào)整細胞骨架動力學(xué)，發(fā)揮促進軸突再生、神經(jīng)保護的作用；②對線粒體的形態(tài)與分布至關(guān)重要，主要參與調(diào)節(jié)線粒體運輸；③再生抑制性因素激活SRF介導(dǎo)IEGs反應(yīng)，改變神經(jīng)損傷后的環(huán)境，改變再生抑制因子與再生促進因子作用的時間，可能促進軸突再生。

2 SRF調(diào)節(jié)細胞蛋白骨架促進神經(jīng)再生

早在20年前，Hill等[10]就提出SRF作為轉(zhuǎn)錄因子可通過Rho信號通路調(diào)節(jié)細胞骨架中肌動蛋白形成分支，如今研究者們已普遍接受。在中樞神經(jīng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中，一旦SRF缺失，軸突的生長，分支的形成、導(dǎo)向，生長錐的形成就會受到影響[11-14]，生長錐會缺少絲狀偽足[6]，中樞神經(jīng)元軸突的橫斷面也會呈回縮狀態(tài)[15]。這說明SRF對于軸突再生、生長錐的形成有重要作用。

但并不是充足的SRF就可以促進神經(jīng)的再生。Stern等[16]發(fā)現(xiàn)SRF基因缺失會減少小鼠面神經(jīng)再生，而在野生型的小鼠中，損傷的神經(jīng)元的細胞質(zhì)和細胞核中會堆積大量的SRF。Stern將堆積的SRF分為細胞質(zhì)SRF和細胞核SRF。他認為細胞核中的SRF只是增加神經(jīng)元的運動性，不足以作為刺激再生的一個單獨且充分的因素，但是缺乏細胞核SRF會對神經(jīng)的再生產(chǎn)生抑制[17]。真正發(fā)揮作用的是細胞核SRF向細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移，細胞質(zhì)中SRF的增多是促進生長錐的生長、神經(jīng)再生的真正原因。

SRF是MRTF家族的輔因子，MRTF可以感受到細胞骨架中actin的聚合。單體的G-actin聚合成為纖維狀的F-actin時，MRTF就會釋放到細胞質(zhì)中，從而激活SRF。在神經(jīng)損傷的情況下，細胞骨架崩潰，F(xiàn)-actin不斷解聚，導(dǎo)致MRTF減少，從而使SRF的磷酸化減少。

細胞核SRF向細胞質(zhì)中轉(zhuǎn)移，細胞質(zhì)SRF的增多促進生長錐生長、神經(jīng)再生的可能機制有2種。機制一認為細胞質(zhì)SRF與絲切蛋白的磷酸化水平的下調(diào)有關(guān)。絲切蛋白對于神經(jīng)元的肌動蛋白動力學(xué)有重要作用，患有絲切蛋白缺陷的新生鼠中神經(jīng)元的運動和形態(tài)都有缺陷[18]。這與SRF缺失類似，因此細胞質(zhì)SRF可能參與絲切蛋白的去磷酸化作用，絲切蛋白去磷酸化后參與生長錐中已聚合的F-actin的解聚，加速損傷后微管的重塑，尤其是絲狀偽足的重塑，促進其延伸和分支，從而可能加強軸突的再生。機制二是細胞質(zhì)中的SRF通過調(diào)整絲切蛋白的亞細胞定位來發(fā)揮作用。在神經(jīng)退行性病變中，絲切蛋白處于一個從細胞質(zhì)到細胞核定位的應(yīng)激反應(yīng)中[18-20]。過表達的細胞質(zhì)SRF會使細胞核中磷酸化的絲切蛋白的數(shù)量減少，從而抵消這一應(yīng)激反應(yīng)。除了去磷酸化的絲切蛋白，總的絲切蛋白豐度也被測定，因為總的絲切蛋白豐度是不被磷酸化的，所以推測在軸突再生的過程中，總的絲切蛋白也存在著一種活化的形式。這些活化的絲切蛋白能加強肌動蛋白動力學(xué)，通過調(diào)整F-actin促進神經(jīng)或神經(jīng)元的再生?？傊?，當(dāng)SRF進入細胞質(zhì)時，它能發(fā)揮保護軸突和促進再生的作用，并且無論在中樞神經(jīng)抑或在周圍神經(jīng)中，SRF可以發(fā)揮同樣的作用。

3 SRF調(diào)整神經(jīng)元細胞骨架中線粒體動力學(xué)促進神經(jīng)再生

SRF在調(diào)整細胞骨架動力學(xué)的同時，也影響線粒體的形態(tài)與分布[10]。研究者培養(yǎng)小鼠海馬、紋狀體、皮質(zhì)中的神經(jīng)元，使用Cre重組酶刪除SRF基因。在3周時，這些神經(jīng)元就全部死亡，并出現(xiàn)嚴重的脫髓鞘；在未刪除SRF基因的神經(jīng)元中，3周內(nèi)不會出現(xiàn)嚴重的脫髓鞘[21]。之前有研究者認為線粒體的功能障礙和脫髓鞘有關(guān)聯(lián)[22]，推測SRF與線粒體可能相互影響。對SRF缺失神經(jīng)元的超微結(jié)構(gòu)的分析證明，SRF的缺失損害線粒體的形態(tài)，線粒體棘被大量破壞，并且有球泡狀夾雜物。SRF缺失也會減少線粒體轉(zhuǎn)運效率，引起神經(jīng)退行性病變[22-26]。而使用慢病毒過表達SRF后具有持續(xù)活性的SRF-VP16能夠穩(wěn)定線粒體的形態(tài)、增加線粒體的轉(zhuǎn)運速度和轉(zhuǎn)運率、加強線粒體網(wǎng)絡(luò)的形成。與此同時，施萬細胞作為周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細胞，在神經(jīng)元再生中主要起促進作用，SRF能夠減少神經(jīng)元的脫髓鞘也很有可能通過其他機制與施萬細胞聯(lián)系，這也是研究SRF在神經(jīng)再生中作用的一個重要方向。

SRF影響線粒體的機制與其調(diào)控細胞骨架密切相關(guān)。微管是線粒體在神經(jīng)元中運輸?shù)闹饕壍?。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)G-actin聚合成纖維狀F-actin時，F(xiàn)-actin增多，G-actin減少，線粒體會大量出現(xiàn)在生長錐中。與此研究一致的是，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）能促進F-actin的聚合，能加強線粒體向生長錐中轉(zhuǎn)移[27]，使F-actin解聚為ephrin-A5，減少生長錐中線粒體的數(shù)量。而G-actin的減少可使SRF激活，說明SRF的增多與線粒體向生長錐中轉(zhuǎn)移具有一致性，SRF的減少會使線粒體向生長錐中的轉(zhuǎn)運減少。

其他觀點認為，actin和絲切蛋白在運輸線粒體也有重要的作用[27-29]。Actin在神經(jīng)突中組裝時，將線粒體填充其中，絲切蛋白也將線粒體運輸?shù)缴窠?jīng)突中。而SRF是絲切蛋白的一個啟動子，因此SRF對于絲切蛋白轉(zhuǎn)運線粒體有重要作用。也有不同的觀點認為在退行性病變中，絲切蛋白的聚集會減少線粒體的運輸[12,29,30]。目前沒有明確的證據(jù)能說明SRF的轉(zhuǎn)錄直接調(diào)控整個線粒體基因組，但SRF對線粒體的功能確實有維持作用。

4 SRF調(diào)節(jié)IEGS反應(yīng)影響神經(jīng)修復(fù)環(huán)境促進神經(jīng)再生

4.1 神經(jīng)膠質(zhì)細胞對神經(jīng)再生的影響

在周圍神經(jīng)中，施萬細胞在神經(jīng)再生中主要起導(dǎo)向和營養(yǎng)作用。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中本身存在抑制性因素，導(dǎo)致軸突再生受限。這些抑制性因素包括：少突膠質(zhì)細胞源類的勿動蛋白（Nogo）、髓磷脂相關(guān)糖蛋白和少突膠質(zhì)細胞糖蛋白；星形膠質(zhì)細胞來源的硫酸軟骨素蛋白多糖（chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs）[31]。

Nogo、CSPGs是抑制神經(jīng)纖維生長的主要外在抑制因素。髓鞘相關(guān)的抑制因素例如Nogo信號是通過Nogo受體復(fù)合物（NgR）或者配對免疫球蛋白受體B （paired immunoglobulin-like receptor B，PIR-B)表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。星形膠質(zhì)細胞相關(guān)的抑制因素CSPGs是通過激活橫跨膜的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶受體、RPTPσ、NgRs來防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生[32]。Rho-GTPase、Rho激酶（Rho kinase， ROCK）和PKC信號通路被認為可以激活NgRs[33]，下游的LIM kinase-cofilin信號通路是將NgRs與肌動蛋白骨架聯(lián)系起來導(dǎo)致軸突功能停轉(zhuǎn)[34]。

4.2 再生抑制因素激活SRF調(diào)控c-fos介導(dǎo)的IEGs反應(yīng)

快速且短暫的IEGs反應(yīng)是損傷的神經(jīng)中最先發(fā)生的反應(yīng)[35]。c-fos介導(dǎo)的IEGs反應(yīng)是一個著名的分子開關(guān)，能調(diào)控細胞的生存或死亡。抑制因素刺激中樞神經(jīng)元中c-fos介導(dǎo)的IEGs反應(yīng)。通常c-fos蛋白在沒受損傷刺激的神經(jīng)元中缺失，而一旦損傷，在1～2 h內(nèi)髓鞘總蛋白能強烈的誘導(dǎo)c-fos，隨著時間推移，c-fos蛋白無法被檢測到，說明刺激因素只能在短期內(nèi)激活I(lǐng)EGs反應(yīng)。C-fos是SRF的一個目標基因。研究發(fā)現(xiàn)在SRF缺失的神經(jīng)元中，c-fos的誘導(dǎo)IEGs反應(yīng)是減少的，說明c-fos介導(dǎo)的IEGs反應(yīng)是依賴SRF調(diào)控的。而SRF調(diào)控c-fos介導(dǎo)的IEGs反應(yīng)，需要抑制性因子的參與。Nogo、CSPGs、髓磷脂都能與SRF結(jié)合，從而激活SRF調(diào)控的c-fos介導(dǎo)的IEGs反應(yīng)。值得注意的是，SRF雖能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞源性的抑制因素結(jié)合調(diào)控c-fos介導(dǎo)的IEGs反應(yīng)，但SRF是否對膠質(zhì)細胞本身產(chǎn)生影響仍不得而知，目前沒有證據(jù)能證明SRF直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同的膠質(zhì)細胞。筆者認為SRF很可能影響膠質(zhì)細胞的細胞骨架，從而對膠質(zhì)細胞產(chǎn)生影響，然而膠質(zhì)細胞對神經(jīng)再生本身有利有弊，因此SRF對膠質(zhì)細胞的作用不可同一而論。

4.3 SRF調(diào)控c-fos介導(dǎo)的IEGs反應(yīng)對神經(jīng)再生的影響

在存在不同條件的抑制因素的培養(yǎng)神經(jīng)元中，SRF-VP16（通過慢病毒過表達SRF）可明顯增加神經(jīng)元的長度。但是其機制目前不清楚，可能是SRF可延長神經(jīng)元損傷刺激后IEGs反應(yīng)的時間，從而使神經(jīng)元適應(yīng)。而一些生長促進因子如BDNF也刺激SRF，與抑制因素不同的是，他們在不同的時間階段發(fā)揮作用。抑制因素只能在短期內(nèi)（8 h內(nèi)）刺激SRF，而生長促進因子在不同的時間階段都可以刺激SRF。長時程的BDNF刺激可增加神經(jīng)元存活的幾率。無論是生長促進因子還是抑制因子，他們都是通過 Rho-GTPases作為一個效應(yīng)器來發(fā)揮作用[36-37]。Rho-GTPases能激活F-actin使其聚合，也能加強SRF的激活[36]，因此這些因素在不同的時間發(fā)揮作用，可能對神經(jīng)元再生環(huán)境有一定的影響。

5 展望

SRF作為轉(zhuǎn)錄因子，對于調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞骨架有重要的調(diào)控作用，通過調(diào)節(jié)細胞骨架，調(diào)整線粒體的動力學(xué)，對神經(jīng)元修復(fù)的環(huán)境有一定的影響。在周圍神經(jīng)中，已經(jīng)證明過表達的SRF能加強面神經(jīng)神經(jīng)元的修復(fù)，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，SRF對修復(fù)也有一定作用。然而SRF的研究仍處于起步階段，目前僅局限在神經(jīng)元的軸突再生中，關(guān)于SRF對神經(jīng)膠質(zhì)細胞的影響，目前沒有明確的認識。如何將SRF更好與臨床結(jié)合應(yīng)用于神經(jīng)修復(fù)、甚至是脊髓損傷修復(fù)仍需深入研究。

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（本文編輯：雷琪）

R741;R741.02

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.020

濱州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 山東濱州256600

2015-04-17

童靈犀 423569385@qq.com