類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感基因多態(tài)性研究進(jìn)展

周 婷，龍 麗，周 彬

(1.川北醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，四川 南充 637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎易感基因多態(tài)性研究進(jìn)展

周 婷1，2，龍 麗2，周 彬2

(1.川北醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕病研究所，四川 南充 637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見的自身免疫炎性風(fēng)濕病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，98遺傳因素在RA發(fā)病中扮演重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性與RA易感性密切相關(guān)，大型基因組關(guān)聯(lián)研究證實(shí)除去人類白細(xì)胞抗原基因，人類基因組上還存在許多RA易感基因座，包括PADI4、PTPN22、CTLA-4、TRAF1-C5、IL等。RA易感基因多態(tài)性的發(fā)現(xiàn)，不僅有助于闡明RA發(fā)病機(jī)制，而且對疾病嚴(yán)重程度的評估及預(yù)測預(yù)后均有重要價(jià)值。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；基因；多態(tài)性

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見的自身免疫性疾病，影響0.5%～2%的世界人口，男女發(fā)病率約1∶2～3。RA以慢性、全身性炎癥為主要特征，主要影響關(guān)節(jié)滑膜組織，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、功能殘疾甚至死亡。盡管RA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為環(huán)境、遺傳、自身免疫因素在RA的發(fā)病中起共同作用，其中遺傳因素在RA易感性中所占比重約為60%。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指基因組DNA序列中由于單個(gè)核苷酸(A、G、C、T)替代而引起的多態(tài)性，作為第三代遺傳標(biāo)記，SNPs在基因組中具有高密度和高保守的特點(diǎn)，初步估計(jì)人類整個(gè)基因組中共有300萬以上的SNPs[1]。近年來，與RA相關(guān)的易感基因多態(tài)性的篩查成為國內(nèi)外學(xué)者研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)就RA相關(guān)易感基因單核苷酸多態(tài)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HLA類遺傳易感基因

人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因系統(tǒng)定位于6p21.3，是人類基因組中與疾病相關(guān)性最大的一個(gè)區(qū)域，目前，超過100種疾病，尤其是自身免疫性疾病，都證實(shí)與HLA基因有關(guān)。自20世紀(jì)70年代始，許多研究證實(shí)HLA-DRB1等位基因與RA發(fā)病相關(guān)[2]。其中位于HLA-DRB1蛋白β1鏈的第三高變區(qū)中的第70-74氨基酸均編碼一個(gè)保守的氨基酸序列，被稱為共享表位(shared epitope，SE)。迄今為止，含有SE的HLA-DRB1*01(*0101)、DRB1*04(*0401、*0404)、DRB1*10(*1001、*1002、)、DRB1*14(*1412、*1417)等位基因證實(shí)與RA發(fā)病相關(guān)。隨后研究發(fā)現(xiàn)HLA-DQ是另一個(gè)與RA發(fā)病相關(guān)的等位基因。最近的研究表明[3]，在英國高加索人群和北美，HLA-DQA1(rs9272219)基因位點(diǎn)多態(tài)性與RA易感存在相關(guān)，這在中國漢族人群中同樣也得到證實(shí)[4]。由于基因連鎖不平衡存在，HLA-I類基因區(qū)域近年來也被發(fā)現(xiàn)與RA發(fā)病相關(guān)。Lee等[5]在HLA-I類區(qū)域發(fā)現(xiàn)DOB1，TAP2及COL11A2基因與RA易感性相關(guān)，這一研究成果不僅被Orozco等[6]證實(shí)，同時(shí)Orozco還發(fā)現(xiàn)在HLA-I基因不同區(qū)域新的RA易感基因座(ZNF391、OR2h1、C6orf26-RDBP)。挪威人群的一份研究顯示[7]，在抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體陽性RA患者，HLA-C是獨(dú)立于HLA-DRB1之外的第二易感位點(diǎn)。總體而言，HLA-DRB1 SE是與RA易感性關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的基因，然而HLA基因?qū)A遺傳成分貢獻(xiàn)為30%-50%，篩查和鑒定HLA區(qū)域外的RA易感基因多態(tài)性成為當(dāng)下學(xué)者研究熱點(diǎn)，主要相關(guān)基因如下。

2 非HLA類遺傳易感基因

2.1 肽基精氨酸脫亞氨酶4(peptidylarginine deiminase，PADI4) PADI4定位于1p36，是一類可以在鈣離子參與下催化蛋白質(zhì)中的精氨酸殘基脫去亞氨基生成瓜氨酸肽的翻譯后修飾酶。2003年首次在日本[8]人群中發(fā)現(xiàn)PADI4與RA易感相關(guān)，但隨后土耳其[9]、英國[10]等學(xué)者的研究顯示PADI4多態(tài)性與RA無關(guān)，然而，在亞洲人群研究中，這種相關(guān)性不但得到確認(rèn)[8，11]。在整個(gè)PADI4基因上，已發(fā)現(xiàn)17個(gè)SNPs，現(xiàn)已發(fā)表的PADI4與RA的關(guān)聯(lián)性研究多集中在PADI4的5個(gè)SNPs，分別為PADI4-89(rs11203366 g/A)、PADI4-90(rs11203367T/C)、PADI4-92(rs874881 g/C)、PADI4-94(rs2240340T/C)和PADI4-104(rs1748033T/C)。最近的一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為[12]，以上PADI4基因5個(gè)SNPs均與亞洲RA人群顯著相關(guān)，而在歐洲RA人群，關(guān)聯(lián)較緊密的則是PADI4-89、PADI4-90、PADI4-104。PADI4基因多態(tài)性與RA相關(guān)性研究結(jié)論盡管在不同人群中存在較大差異，但到目前為止，PADI4基因與RA相關(guān)性已獲得公認(rèn)，且這種遺傳易感性在亞洲RA人群更顯著。PADI4基因過量表達(dá)產(chǎn)生大量瓜氨酸的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致抗CCP抗體的產(chǎn)生，而高滴度抗CCP抗體者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損害。DU Y等[11]在中國漢族人群研究發(fā)現(xiàn)PADI4兩個(gè)位點(diǎn)rs174803、 rs22403403與抗CCP抗體陽性的RA相關(guān)，而rs2240340與RA關(guān)節(jié)損害有一定相關(guān)性，Suzuki等[13]也發(fā)現(xiàn)PADI4(rs2240340)與RA關(guān)節(jié)影像學(xué)進(jìn)展相關(guān)，PADI基因分析結(jié)果與抗CCP抗體滴度一致。PADI4基因多態(tài)性能否是繼抗CCP抗體之后的又一個(gè)關(guān)節(jié)損害預(yù)測指標(biāo)，需要在今后大樣本隨機(jī)對照研究中進(jìn)一步明確。

2.2 蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22) PTPN22定位于1p13.2，可編碼細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸磷酸酶(LYP)，是一種強(qiáng)大的T細(xì)胞活化抑制劑。PTPN22 C1858T單核苷酸多態(tài)性最早發(fā)現(xiàn)與1型糖尿病相關(guān)，隨后發(fā)現(xiàn)與包括RA在內(nèi)的多種自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Graves病、多發(fā)性硬化等)相關(guān)。PTPN22 1858C→T單核苷酸突變使第620位密碼子編碼的氨基酸從精氨酸(Arg)變成色氨酸(Try)，這種突變使得重要的信號分子的磷酸化程度降低和相關(guān)腫瘤細(xì)胞受體(tumor cell receptor，TCR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下調(diào)，失去對T細(xì)胞活化的抑制作用而參與RA發(fā)病過程。Begovich等[14]首次報(bào)道了PTPN22 等位基因與RA之間具有重要相關(guān)性，隨后這種相關(guān)性在歐洲[15]等國家研究中得到驗(yàn)證。由于不同種族及遺傳背景存在差異，PTPN22 1858C→T位點(diǎn)突變在韓國、日本、中國等亞洲國家突變率極低，因此，PTPN22 1858C/T多態(tài)性與亞洲RA人群相關(guān)性不大。目前，越來越多研究顯示PTPN22 C1858T T等位基因突變與類風(fēng)濕因子及抗CCP抗體相關(guān)，有可能PTPN22基因變異可以易化這些抗體的產(chǎn)生從而使個(gè)體對RA易感。2006年，Kawasaki等[16]在日本和韓國人群研究發(fā)現(xiàn)位于PTPN22基因啟動(dòng)子區(qū)域的另一個(gè)多態(tài)位點(diǎn)-1123 g/C(rs2488457)與I型糖尿病相關(guān)，隨后，Viken等[17]在挪威人群研究中發(fā)現(xiàn)PTPN22-1123 g/C與RA易感性有關(guān)，這種相關(guān)性隨后在中國[18]、韓國[19]等多個(gè)國家的研究中也得到證實(shí)。此外，通過候選基因組研究不斷發(fā)現(xiàn)PTPN22上許多新的RA易感位點(diǎn)，如PTPN22(rs33996649、rs1217414、rs381102)，但這些研究設(shè)計(jì)很多屬于小樣本研究，缺乏敏感度和準(zhǔn)確度高的大樣本、多中心研究，未來有待進(jìn)一步研究證明這些位點(diǎn)與RA發(fā)病之間相關(guān)性。

2.3 人類細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4) CTLA-4基因定位于2q33，該蛋白是T細(xì)胞活化的重要下調(diào)分子。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CTLA-4基因上SNP超過100個(gè)，其中，與RA易感相關(guān)性研究最多的位點(diǎn)是CTLA-4 +49A/G(rs231775)，該位點(diǎn)多態(tài)性改變使CTLA-4上第17位氨基酸由蘇氨酸(Thr)變成丙氨酸(Ala)，導(dǎo)致CTLA-4的細(xì)胞表面表達(dá)水平下降，從而抑制其功能表達(dá)。過去的研究評估CTLA-4 +49A/G與RA易感性之間的關(guān)系，不同人群研究結(jié)論存在較大爭議，然而，最近的兩篇薈萃分析均認(rèn)為[20，21]，CTLA-4 第49位基因多態(tài)性在亞洲人群中與RA相關(guān)，而在歐洲人群中則沒有這種易感相關(guān)性，表明CTLA-4與RA易感風(fēng)險(xiǎn)存在種族差異。此外，位于CTLA-4基因外顯子4的3，UTR區(qū)域的CT60 g/A(rs3087243)是另一個(gè)與RA相關(guān)性研究較多的位點(diǎn)。來自墨西哥[22]人群研究顯示，CT60 g/G單體型是RA易感基因型，這在中國[23]、北美[24]人群研究中也得到證實(shí)，而CT60 g/A、CT60A/A 單體型則能夠降低RA易感風(fēng)險(xiǎn)，是RA的一種保護(hù)基因型。最近，一項(xiàng)來自美國黑人(505RA患者和712健康對照者)研究顯示[25]，CTLA-4基因上位于內(nèi)含子1區(qū)多態(tài)位點(diǎn)(rs231778)也可降低美國黑人RA易感風(fēng)險(xiǎn)，可以部分解釋非洲人群RA患病率較低原因。Tang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與抗CCP抗體陰性的RA相比，CTLA4基因能增加抗CCP抗體陽性RA易感風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，CTLA4基因與RA相關(guān)性相對較溫和，未來有待進(jìn)一步研究明確CTLA-4基因多態(tài)性與不同人群RA發(fā)病的之間關(guān)系。

2.4 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4(signal transducer and activator of transcription 4，STAT4) STAT4定位于2q32.2-32.3，是參與引起自身免疫性疾病的Th1(T helper cell，Th)和Th17細(xì)胞活化的重要轉(zhuǎn)錄因子。STAT4基因與RA相關(guān)性通過候選基因研究確定，與HLA-DRB1和PTPN22基因相比，STAT4基因與RA易感相關(guān)性則比較微弱。目前，已發(fā)現(xiàn)STAT4基因上4個(gè)SNPs(rs1189341、rs7574865、rs8179673、rs10181656)與RA易感性相關(guān)，其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的為STAT4(rs7574865)T等位基因，這種相關(guān)性在歐洲[26]、亞洲[27]等人群研究中均得到證實(shí)。通過對人群研究發(fā)現(xiàn)，歐洲有將近21.4%人群攜帶STAT4(rs7574865)T等位基因，而在亞洲人群中最高為32%。Orozco等[26]通過對RA分層分析發(fā)現(xiàn)，STAT4(rs7574865)基因變體是獨(dú)立于抗CCP抗體之外的RA易感基因。最近，西班牙[28]人群研究數(shù)據(jù)表明，攜帶STAT4(rs7574865)T等位基因純合子患者，可發(fā)展為更嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損害，甚至致殘。STAT4能否成為判斷RA嚴(yán)重程度指標(biāo)及預(yù)后指標(biāo)，仍需要大量嚴(yán)格重復(fù)性試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

2.5 腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1/補(bǔ)體5(TNF receptor factor1 and complement component 5,TRAF1-C5) TRAF1-C5基因定位于9號染色體。TRAF1基因是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)基因家族成員，在細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞因子的激活和抑制中均扮演重要角色。2007年，美國和瑞典的研究學(xué)者[29]通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)證實(shí)TRAF1/C5是 RA風(fēng)險(xiǎn)等位基因。近年研究發(fā)現(xiàn)，TRAF1/C5(rs2900180)是RA疾病嚴(yán)重程度標(biāo)志基因，尤其是在關(guān)節(jié)損害上[30]，而TRAF1/C5(rs3761847)能增加RA患者非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[31]。TNF是RA發(fā)病機(jī)制中最重要的細(xì)胞因子，盡管，TNF-α拮抗劑被廣泛應(yīng)用并被證明治療RA有效，然而，基因因素在個(gè)體患者對藥物治療反應(yīng)程度上起著重要作用。Canhao等[32]研究發(fā)現(xiàn)攜帶TRAF1/C5(rs3761847)G等位基因RA患者對TNF-α拮抗劑治療反應(yīng)較差。因此，TRAF1/C5基因多態(tài)性有望成為TNF-α拮抗劑治療RA預(yù)測療效的有效遺傳標(biāo)志，未來還需要進(jìn)一步研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

2.6 白細(xì)胞介素(interleukin，IL) 細(xì)胞因子在RA滑膜病變中發(fā)揮核心作用，而IL是細(xì)胞因子的重大組成部分。研究顯示，細(xì)胞因子多態(tài)性常常與RA患者侵蝕性關(guān)節(jié)損害有關(guān)，其中位于IL-1B啟動(dòng)子區(qū)域多態(tài)位點(diǎn)-511A/G(rs16944)與RA易感存在相關(guān)，而攜帶IL-1B+3954T等位基因患者更易出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞[33]。IL-6是一種重要的多功能細(xì)胞因子，出現(xiàn)在炎癥和自身免疫反應(yīng)中，一些研究表明IL-6-174 g/C(rs1800795)等位基因與抗CCP抗體和RF陽性的RA患者影像學(xué)進(jìn)展相關(guān)[34]。與亞洲人群相比，位于IL-6啟動(dòng)子區(qū)域的2個(gè)功能多態(tài)位點(diǎn)-174 g/C和-572 g/C在歐洲人群中與RA有更強(qiáng)的相關(guān)性，此外這2個(gè)多態(tài)位點(diǎn)還能夠增加患者患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。此外，另一個(gè)多功能細(xì)胞因子為IL-10，是由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制大量細(xì)胞因子的合成，具有抑制炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用。與RA易感相關(guān)性研究較多的為位于IL-10啟動(dòng)子區(qū)域3個(gè)SNPs-1082 g/A(rs1800896)、-892C/T(rs100871)、-592C/A(rs1800872)。-1082 g/A多態(tài)性與RA易感性研究結(jié)論存在較大爭議，一篇薈萃分析結(jié)果認(rèn)為[35]，-1082 g/A多態(tài)性與RA易感存在相關(guān)，-1082 g等位基因能降低RA易感風(fēng)險(xiǎn)。此外，還發(fā)現(xiàn)IL-2、IL-17、IL-21、IL-23R等基因多態(tài)性與RA易感相關(guān)。總之，白細(xì)胞介素基因家族龐大，未來有待發(fā)現(xiàn)更多與RA易感相關(guān)位點(diǎn)及明確其在RA發(fā)病中的作用機(jī)制。

2.7 其它 隨著GWAS的運(yùn)用，遺傳研究能夠檢測出人類基因區(qū)的許多遺傳變異體，有許多基因和易感位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與RA發(fā)病有關(guān)，除上述外，還有TNF基因、骨橋蛋白(OPN)基因、穿孔素(PRF)1基因、CD226、CD40、6q23等。目前許多基因研究尚處于猜測階段，未來有待更多靈敏度和特異度高的研究設(shè)計(jì)來明確這些基因與RA易感性之間的關(guān)系。

3 小結(jié)

綜上所述，遺傳因素在RA易感性中起著至關(guān)重要作用，目前國際公認(rèn)的RA易感基因包括HLA-DRB1 SE和PADI4、PTPN22。因此，RA易感基因多態(tài)性的鑒定不僅有助于闡明RA發(fā)病機(jī)制，而且有助于臨床上對RA的診斷、指導(dǎo)治療及預(yù)測預(yù)后。

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Susceptibility gene polymorphism and Rheumatoid arthritis

ZHOU Ting1，2，LONG LI2，ZHOU Bin2

(1.Institute of Rheumatology，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000； 2.Department of Rheumatology & Immunology，Sichuan Academy of Medical Science & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

ZHOUBin

Rheumatoid arthritis(RA)is the most common inflammatory autoimmune disease，and the pathogenesis has not been fully elucidated.Several genes have been indicated so far in the pathogenesis of RA.Apart from human leukocyte antigen，large genome wide association studies have identified many loci involved in RA pathogenesis.These genes include Peptidyl Arginine Deiminase type Ⅳ(PADIV)，protein tyrosine phosphatase，nonreceptor type 22(PTPN22)，cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4)，TNF receptor factor1 and complement component 5(TRAF1-C5)，interleukin(IL)and others.It is important to elucidate the pathogenesis，as well as to assess disease severity and prognosis.

Rheumatoid arthritis； Gene； Polymorphism

周 彬，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會委員，中國醫(yī)師協(xié)會免疫吸附學(xué)術(shù)委員會常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會首屆學(xué)術(shù)委員會常務(wù)委員，國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心專家委員會委員，中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(CSTAR)執(zhí)行委員會委員，中國健康促進(jìn)基金會系統(tǒng)性紅斑狼瘡專項(xiàng)基金專家委員會委員，四川省免疫學(xué)會常務(wù)理事，四川省免疫學(xué)會風(fēng)濕免疫專業(yè)委員會主任委員，四川省風(fēng)濕病學(xué)專業(yè)委員會副主任委員，四川省醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫分會候任會長。主要研究方向：彌漫性結(jié)締組織病的發(fā)病機(jī)制及免疫治療。

R593.2

A

1672-6170(2015)05-0050-04

2015-08-03)