頑固性心力衰竭的治療進展

劉陶萍，唐逸，唐國傳

·前沿進展·

頑固性心力衰竭的治療進展

劉陶萍，唐逸，唐國傳

近年來，頑固性心力衰竭發(fā)病率有逐年增高趨勢，患者雖經(jīng)合理、優(yōu)化治療但預(yù)后仍較差。為攻克頑固性心力衰竭治療難題，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者開展了大量的研究工作，并取得了長足進展。目前，頑固性心力衰竭的治療已從傳統(tǒng)的單純藥物治療發(fā)展為聯(lián)合用藥、機械輔助及干細(xì)胞移植等多種治療模式，且藥物治療方面也研發(fā)出很多新方法。本文就頑固性心力衰竭治療進展(藥物治療及非藥物治療)進行綜述。

心力衰竭;心室重構(gòu);水腫;強心藥;綜述

劉陶萍，唐逸，唐國傳．頑固性心力衰竭的治療進展［J］．實用心腦肺血管病雜志，2015，23(1):4－6．［www．syxnf．net］

Liu TP，Tang Y，Tang GC．Progress on treatment of refractory heart failure［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(1):4－6．

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展及醫(yī)療技術(shù)水平的提高，人類壽命越來越長，老齡人口數(shù)量越來越多，由冠心病和高血壓導(dǎo)致的心力衰竭患病率也越來越高。近十余年來，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、β－受體阻滯劑(BBC)、利尿劑及醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用使心力衰竭患者病死率大為降低，但仍有部分心力衰竭患者經(jīng)合理、優(yōu)化治療后病情未見改善，甚至出現(xiàn)惡化，即頑固性心力衰竭。頑固性心力衰竭屬慢性心力衰竭終末期，患者常需反復(fù)住院，即使經(jīng)合理、優(yōu)化的藥物治療及機械輔助治療仍不見病情好轉(zhuǎn)，預(yù)后非常差，病死率為40%［1］。因此，頑固性心力衰竭的治療是亟須醫(yī)學(xué)界早日攻克的難題之一。

1 頑固性心力衰竭的藥物治療

1．1 消除頑固性水腫頑固性心力衰竭患者常伴有頑固性水腫，與水、鈉潴留密切相關(guān)，消除頑固性水腫是緩解頑固性心力衰竭癥狀的關(guān)鍵［2］。目前研究認(rèn)為，頑固性心力衰竭患者液體入量不應(yīng)超過1．5 L/d［3］，無缺鈉者應(yīng)適當(dāng)限鹽，而對于真性低鈉性水腫者則不宜限鹽，因過度限鹽不利于糾正心力衰竭［4］。發(fā)生頑固性水腫的頑固性心力衰竭患者對普通利尿劑反應(yīng)較差，需采用大劑量強效利尿劑或多種利尿劑聯(lián)合使用，以使利尿劑作用達到最佳化。

1．1．1 多種利尿劑的聯(lián)合使用對于稀釋性低鈉血癥引起的頑固性水腫患者，可先用甘露醇125 ml以50 ml/h速度緩慢靜脈滴注，接著予以靜脈用毛花苷C或中等量多巴胺或多巴酚丁胺，10～20 min后再給予呋塞米100 mg，這樣可明顯增加尿量、消除水腫、緩解癥狀，并有助于避免頑固性心力衰竭引發(fā)的心腎綜合征［5］。托拉塞米較呋塞米利尿作用更強，還有拮抗醛固酮、防止醛固酮逃逸、減少鉀排泄、抑制心室纖維化、改善心室重構(gòu)作用，能明顯改善頑固性心力衰竭患者左室功能，提高患者生存率［6］。

1．1．2 高滲鹽水對于真性低鈉性水腫并已出現(xiàn)食欲不振、惡心、精神萎靡、嗜睡的頑固性心力衰竭患者，采用甘露醇利尿會造成病情加重，此時宜采用3%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，或在此基礎(chǔ)上加用利尿劑［4，7－8］。

1．1．3 血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦是一種選擇性血管加壓素受體拮抗劑，其可促進頑固性心力衰竭患者體內(nèi)不含電解質(zhì)的自由水排出，不會增加鈉、鉀的排泄，有助于提高頑固性心力衰竭患者血鈉水平，且不會引起低鉀血癥，也不會影響腎臟血流量。國內(nèi)外研究表明，托伐普坦治療頑固性心力衰竭具有良好療效，其主要不良反應(yīng)為口干和口渴，但患者可逐漸耐受［9－11］。

1．1．4 重組人腦利鈉肽重組人腦利鈉肽具有利尿、擴張血管、抑制腎素－血管緊張素－醛固酮(RAAS)系統(tǒng)和交感神經(jīng)、拮抗垂體后葉素、保鈉、保水、升壓作用，有利于降低循環(huán)血容量和體循環(huán)阻力，從而減輕頑固性心力衰竭患者心室前、后負(fù)荷，改善患者腎臟血液供應(yīng)，已廣泛應(yīng)用于頑固性心力衰竭的治療［12］。

1．2 改善心室重構(gòu)及其功能的藥物與慢性心力衰竭患者相同，除妊娠、雙側(cè)腎動脈狹窄、高鉀血癥、低血壓或?qū)CEI/ ARB過敏外，頑固性心力衰竭患者均可采用ACEI和/或ARB進行治療，且ACEI與ARB聯(lián)合治療頑固性心力衰竭的臨床療效優(yōu)于單一應(yīng)用ACEI或ARB。除心動過緩、P－R間期＞0．26 s、二度以上房室傳導(dǎo)阻滯、哮喘持續(xù)狀態(tài)、病態(tài)竇房結(jié)綜合征及低血壓外，頑固性心力衰竭患者在病情穩(wěn)定后即可進行BBC治療，注意應(yīng)先從小劑量開始應(yīng)用，逐漸加量至最大耐受量并長期維持。循證證據(jù)表明，在應(yīng)用ACEI和利尿劑基礎(chǔ)上加用BBC長期治療可有效改善頑固性心力衰竭患者心室重構(gòu)及心室功能;以ACEI、BBC、醛固酮拮抗劑為核心拮抗神經(jīng)－內(nèi)分泌治療可有效改善頑固性心力衰竭患者心室重構(gòu)、防止“醛固酮逃逸”、明顯減輕臨床癥狀、降低住院率和病死率［13－15］。

1．3 新型正性肌力藥長期應(yīng)用磷酸二酯酶抑制劑等正性肌力藥具有潛在危害性，可能會增加頑固性心力衰竭患者病死率，目前僅作為姑息療法短期應(yīng)用于終末期頑固性心力衰竭。2013年美國最新心力衰竭管理指南指出，遵循指南藥物治療(GDMT)和器械治療無效的頑固性心力衰竭患者在等待機械循環(huán)支持(MCS)或心臟移植時可短期使用正性肌力藥;頑固性心力衰竭患者出現(xiàn)重度收縮功能障礙、低血壓時，為保證全身灌注可短期使用正性肌力藥;頑固性心力衰竭患者經(jīng)GDMT和器械治療后病情仍不能控制而又不適合進行MCS或心臟移植者可長期靜脈內(nèi)持續(xù)使用正性肌力藥［3］。

左西孟旦是一種鈣增敏劑，也是一種新型正性肌力藥，其能夠增強心肌收縮力而不加快心率，增加心排血量而不增加心肌耗氧量，降低心臟充盈壓，擴張靜脈和動脈，改善冠狀動脈和腦血流灌注。研究表明，左西孟旦治療頑固性心力衰竭安全有效，對其他正性肌力藥耐受或正在使用β－受體阻滯劑者仍可使用，且收縮壓≥90 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)患者可能有更多獲益。因此，左西孟旦有望成為治療頑固性心力衰竭的有效的新型正性肌力藥物［16－17］。

1．4 重組人生長激素重組人生長激素可促進心肌收縮組織生長，增強心肌收縮力，從而縮小擴張的心腔、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心功能。目前研究認(rèn)為，重組人生長激素治療頑固性心力衰竭是安全的，可作為一種輔助治療手段［18－19］。

1．5 促紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素廣泛存在于人體多種組織器官，對于頑固性心力衰竭有獨立于促紅細(xì)胞生成作用以外的治療作用，其主要通過抑制心肌細(xì)胞凋亡及氧化應(yīng)激對心肌細(xì)胞造成的損傷而發(fā)揮心臟保護作用。侯偉堅等［20］研究認(rèn)為，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用促紅細(xì)胞生成素能有效改善頑固性心力衰竭患者心功能，降低住院率及病死率，長期使用安全有效;但van der Meer等［21］研究認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素可降低頑固性心力衰竭患者住院率，但不能降低患者病死率。

1．6 前列地爾前列地爾又稱為前列腺素E1，可抑制血小板聚集和血栓形成，擴張冠狀動脈，減輕心臟前、后負(fù)荷，而冠狀動脈擴張后可增加心肌供血供氧及心肌細(xì)胞環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量，進而增強心肌收縮力、增加心搏出量、改善心功能［22］。劉曉建等［23］研究認(rèn)為，前列地爾可增加頑固性心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)，明顯改善患者心功能，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用前列地爾有助于提高頑固性心力衰竭患者治療有效率。

1．7 其他頑固性心力衰竭及一些嚴(yán)重疾病患者常伴有血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平降低，反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)水平升高，促甲狀腺激素(TSH)水平正?；蛏愿?，這種現(xiàn)象稱為甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征(ESS)，患者血清T3水平降低程度與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上短期給予小劑量甲狀腺素替代治療有利于改善其心功能，縮短療程，但大劑量應(yīng)用甲狀腺素可增加心肌耗氧量，誘發(fā)心絞痛，加重心力衰竭［24－25］。有文獻報道，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用輔酶Q10長期服用有利于增強衰竭心臟收縮力，提高心排血量，改善心力衰竭癥狀，降低頑固性心力衰竭患者住院率及病死率［26］;藺曜等［27］研究認(rèn)為，左卡尼汀可加速心肌細(xì)胞脂肪酸氧化，改善衰竭心臟能量代謝及心室重構(gòu)，增加心肌細(xì)胞內(nèi)ATP含量，還可抑制氧自由基對心肌細(xì)胞造成的損傷，具有抗心肌疲勞作用，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀有助于改善頑固性心力衰竭患者心功能;馮海明等［28］研究認(rèn)為，大劑量曲美他嗪可改善頑固性心力衰竭患者心肌缺血、心臟結(jié)構(gòu)及功能，治療缺血性頑固性心力衰竭安全有效;許月丹等［29］研究認(rèn)為，烏司他丁可提高頑固性心力衰竭臨床療效;趙玉蘭［30］研究認(rèn)為，補充雄激素能改善頑固性心力衰竭患者心功能。但以上研究均為單中心研究，目前還缺少充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2 頑固性心力衰竭的非藥物治療

目前，頑固性心力衰竭的非藥物治療方法包括:血液凈化、心臟再同步(CRT)、植入式心臟除顫器(ICD)、心臟機械輔助(體外反搏、心室輔助泵)、外科手術(shù)(瓣膜置換或修復(fù)、左室重建、背闊肌心肌成形、心臟移植等)、干細(xì)胞移植、基因治療、迷走神經(jīng)刺激治療等。目前，血液超濾等透析技術(shù)已在我國普及，其治療頑固性心力衰竭患者頑固性水腫起效快，療效確切，但其他治療作用有限。心室收縮不同步屬CRT的Ⅰa類適應(yīng)證，治療獲益大，但該技術(shù)操作難度高、價格昂貴，基層醫(yī)院普遍開展較難。心臟移植治療頑固性心力衰竭技術(shù)最成熟、療效最肯定，屬Ⅰ類推薦(獲益≥風(fēng)險)，但存在手術(shù)難度大、費用高及移植后排斥反應(yīng)等，短期內(nèi)難以大規(guī)模推廣。其他頑固性心力衰竭非藥物治療技術(shù)由于多種原因也尚未能大規(guī)模應(yīng)用于臨床［3，31］。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，采用規(guī)范的藥物治療可使大部分頑固性心力衰竭患者得到有效治療，需采用非藥物治療的頑固性心力衰竭患者可能僅是少數(shù);血液超濾等透析技術(shù)的普及使得頑固性心力衰竭患者頑固性水腫的治療更為容易，CRT、ICD及心臟機械輔助療法的應(yīng)用也給部分頑固性心力衰竭患者帶來了新希望。部分治療方法如利尿劑、ACEI、CRT、心臟移植等已得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但部分治療方法如重組人生長激素、促紅細(xì)胞生成素、干細(xì)胞移植、基因療法等還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，仍有待開展多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照大型臨床試驗進一步研究驗證。隨著心臟移植、干細(xì)胞移植、基因療法等技術(shù)成熟及價格下降，其應(yīng)用前景將會非常廣闊，從而從根本上改善頑固性心力衰竭的治療現(xiàn)狀。

參考文獻

［1］胡大一．心血管內(nèi)科學(xué)高級教程［M］．北京:人民軍醫(yī)出版社，2009:165．

［2］吳彥．難治性心力衰竭［EB/OL］．http://baike．baidu．com/ view/2914266．htm．

［3］Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al．2013ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure:A Report of the AmericanCollegeofCardiologyFoundation/AmericanHeart Association Task Force on Practice Guidelines［J］．J Am Coll Cardiol，2013，62(16):147－239．

［4］李明．高滲鹽水治療慢性心力衰竭伴低鈉血癥44例［J］．陜西醫(yī)學(xué)雜志，2008，37(5):74－75．

［5］劉曉惠．頑固性心力衰竭患者中利尿劑的合理應(yīng)用［J］．中國醫(yī)刊，2006，41(5):16－18．

［6］Veeraveedu PT，Watanabe K，Ma M，et al．Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure［J］．Biochem Pharmacol，2008，75(3):649－659．

［7］寧陽根，歐淑其，歐陽細(xì)平，等．高滲鹽水治療126例低鈉性頑固性心力衰竭的臨床分析［J］．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2004，14 (5):39－41．

改革開放40年來，黨的知識分子政策不斷完善，極大地調(diào)動了廣大知識分子的積極性，激發(fā)了他們的創(chuàng)造力?？疾旎仡?0年來黨的知識分子政策的演進，從中可以得出以下幾條基本經(jīng)驗:

［8］Licata MD，Pietro DP，Gaspare P，et al．Effects of highdose furosemide and small－volume hypertonic saline solution in comparison with a high dose of furosemide as bolus in refractory congestive heart failure:long－term effects［J］．Am Heart J，2003，145(3): 459－466．

［9］Costello－BoerrigterLC，SmithWB，BoerrigterG，etal．Vasopressin－2－receptor antagonism augments water excretion without changes in renal hemodynamics or sodium and potassium excretion in human heart failure［J］．Am J Physiol Renal Physiol，2006，290(2):273－278．

［10］Konstam MA，Gheorghiade M，Burnett JC Jr，et al．Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure:the EVEREST Outcome Trial［J］．JAMA，2007，297(12):1319－1331．

［11］李飛．托伐普坦治療心力衰竭合并低鈉血癥的療效和安全性研究［J］．基層醫(yī)學(xué)論壇，2013，17(26):3419－3420．

［12］Moe GW，Howlett J，Januzzi JL，et al．N－terminal pro－B－type natriuretic peptide testing improves the management of patients with suspected acute heart failure:primary results of the Canadian prospective randomized multicenter IMPROVE－CHF study［J］．Circulation，2007，115(24):3103－3110．

［13］葛均波，方唯一，沈衛(wèi)峰．現(xiàn)代心臟病學(xué)進展［M］．8版．上海:復(fù)旦大學(xué)出版社有限公司，2012:206－211．

［14］Yokota T，Osanai T，Hanada K，et al．Effects of telmisartan on markers of ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction:comparison with enalapril［J］．Heart Vessels，2010，25(6):460－468．

［15］王新，鄭波波．ACEI聯(lián)合ARB治療慢性心力衰竭的Meta分析［J］．中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2011，3(5):336－343．

［16］Bocchi EA，Vilas－Boas F，Moreira Mda C，et al．Levosimendan in decompensated heart failure patients:efficacy in a Brazilian cohort．Results of the BELIEF study［J］．Arq Bras Cardiol，2008，90(3):182－190．

［18］張曉梅．重組人生長激素治療充血性心力衰竭的療效觀察［J］．錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2006，27(3):64－65．

［19］Tritos NA，Danias PG．Growth hormone therapy in congestive heart failure due to left ventricular systolic dysfunction:a meta－analysis［J］．Endocr Pract，2008，14(1):40－49．

［20］侯偉堅，歐志福．促紅細(xì)胞生成素治療慢性心力衰竭的療效觀察［J］．國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2010，16(23):2892－2895．

［21］van der Meer P，Groenveld HF，Januzzi JL，et al．Erythropoietin treatment in patients with chronic heart failure:a meta－analysis［J］．Heart，2009，95(16):1309－1314．

［22］白麗娜，周曼，李月紅．前列地爾脂微球載體制劑的藥理作用機制的研究進展［J］．中日友好醫(yī)院學(xué)報，2008，22 (1):596．

［23］劉曉建，牛青英．前列地爾治療慢性心衰急性發(fā)作期的療效觀察［J］．長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，27(1):29－31．

［24］黎敬鋒，倪訓(xùn)業(yè)，陳良余，等．小劑量甲狀腺素治療頑固性心力衰竭臨床療效觀察［J］．河北醫(yī)藥，2005，27(7):527－528．

［25］Liu Z，Wu J，Zhang YY，et al．Therapeutic effect of low－dose thyroxin in elderly patients with refractory heart failure and euthyroid sick syndrome［J］．Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2009，29 (9):1848－1850．

［26］Important new data shows CoQ10 improves survival in heart failure patients［EB/OL］．HeartFailure，2013．http:// www．escardio．org/congresses/hf2013/congress－to－you/Pages/new－data－CoQ10－improves－survival－h(huán)eart－failurepatients．a(chǎn)spx．

［27］藺曜，牟博勇，曾朝富，等．左卡尼汀治療慢性心力衰竭的臨床療效觀察［J］．實用心腦肺血管病雜志，2013，21(3):17－18．

［28］馮海明，江隆福，王虹，等．大劑量曲美他嗪治療缺血性心肌病頑固性心力衰竭的療效觀察［J］．心腦血管病防治，2011，11(5):403－405．

［29］許月丹，李仲巧，姚慧，等．烏司他丁輔助治療頑固性充血性心力衰竭的臨床療效觀察［J］．中外醫(yī)療，2011，31 (24):98．

［30］趙玉蘭．頑固性心衰治療進展［EB/OL］．http:// www．365heart．com/show/77399．shtml．

［31］Warriner DR，Sheridan PJ．End－stage heart failure nonpharmacological therapy:recent advances in pacemakers，pressure monitors，pumps and other devices［J］．Postgrad Med J，2014，90(1061):164－170．

R 541．6

A

10．3969/j．issn．1008－5971．2015．01．002

2014－06－25;

2014－12－25)

(本文編輯:鹿飛飛)

538021廣西防城港市防城區(qū)防城衛(wèi)生院(劉陶萍);廣西防城港市防城區(qū)人民醫(yī)院(唐逸，唐國傳)

唐國傳，538021廣西防城港市防城區(qū)人民醫(yī)院; E－mail:tgc1568@126．com