膽紅素抗氧化作用及其與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙曉琴

·綜述·

膽紅素抗氧化作用及其與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

趙曉琴

冠心病是心血管內(nèi)科常見病，其發(fā)病機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化、脂質(zhì)代謝紊亂關(guān)系密切。膽紅素長(zhǎng)期以來(lái)被視為一種無(wú)用的代謝產(chǎn)物，僅在升高時(shí)用于黃疸的診斷，因此一直不為人們重視。近年來(lái)，大量研究表明膽紅素具有抗氧化作用，與動(dòng)脈粥樣硬化程度呈負(fù)相關(guān)。本文就膽紅素抗氧化作用及其與冠心病的關(guān)系進(jìn)行綜述，為臨床防治冠心病提供參考。

冠心病;膽紅素;脂質(zhì)過(guò)氧化作用;綜述

趙曉琴．膽紅素抗氧化作用及其與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展［J］．實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(1):141－143．［www．syxnf．net］

Zhao XQ．Antioxygenation of bilirubin and its relation to coronary heart disease［J］．Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(1):141－143．

膽紅素是一項(xiàng)重要的生化指標(biāo)，但在以往生物化學(xué)或檢驗(yàn)學(xué)教科書中長(zhǎng)期被視為一種無(wú)用的代謝產(chǎn)物，其臨床意義僅在升高時(shí)用于黃疸的診斷。自1994年Schwertner等［1］第一次提出其潛在的抗氧化活性后，人們不斷研究并逐步肯定了膽紅素的抗氧化作用，目前研究認(rèn)為膽紅素是一種天然的內(nèi)源性抗氧化劑，其特殊的卷曲結(jié)構(gòu)上含有一個(gè)延伸的共軛雙鍵，極易與超氧陰離子等自由基結(jié)合，具有很強(qiáng)的抗氧化性［2］，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有一定的保護(hù)作用，血清膽紅素水平降低與高血壓、冠心病、高脂血癥等的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就膽紅素抗氧化作用及其與冠心病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 膽紅素的來(lái)源

膽紅素是血紅素的最終分解產(chǎn)物，而血紅素來(lái)源于血紅蛋白、細(xì)胞色素和肌紅蛋白，其中血紅蛋白是血紅素的主要來(lái)源，占80%～90%，血紅素主要由血紅蛋白的卟啉部分通過(guò)單核/吞噬細(xì)胞系統(tǒng)轉(zhuǎn)化而成。衰老的紅細(xì)胞被肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞(網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞)吞噬后被分解為血紅素和珠蛋白，珠蛋白分子釋放進(jìn)入蛋白代謝池，在微粒體血紅素加氧酶(HO)、還原型輔酶Ⅱ、細(xì)胞色素C還原酶作用下釋放出鐵、一氧化碳等，最終生成膽紅素。

HO是血紅素分解代謝的起始酶與限速酶，調(diào)控著機(jī)體內(nèi)膽紅素水平，其有3種異構(gòu)體，即HO－1、HO－2和HO一3，其中HO－1為誘導(dǎo)型，是機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)系統(tǒng)的組成因子，參與機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下的防御機(jī)制。許多刺激因素如重金屬、血紅素、炎性細(xì)胞因子、發(fā)熱、缺氧、氧化型LDL(ox－LDL)等均可誘導(dǎo)HO－1表達(dá)增高，因此，HO－1在應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)膽紅素的生成影響更大。

2 膽紅素的分子結(jié)構(gòu)

1976年，Bonnett等［3］運(yùn)用晶體學(xué)方法發(fā)現(xiàn)膽紅素具有4種異構(gòu)體，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物體內(nèi)膽紅素是Ⅸa異構(gòu)體。膽紅素IXa系直線排列的四吡咯化合物，是初卟啉Ⅸa的轉(zhuǎn)化物，呈內(nèi)旋狀脊瓦狀立體構(gòu)型，2個(gè)吡咯平面與另外2個(gè)吡咯平面以98°～100°相交，內(nèi)側(cè)的丙基分別與對(duì)側(cè)的吡咯和內(nèi)酰胺以氫鍵連接，為了保持氫鍵結(jié)構(gòu)的完整性其在吡咯環(huán)第5位與第15位間橋接，這就是膽紅素順式或Z型的構(gòu)型。因此膽紅素Ⅸa可以形成Z－E、E－Z、Z－Z和E－E共4種不同構(gòu)型，不同構(gòu)型導(dǎo)致其各自的不同特性。其中Z－Z構(gòu)型相比其他3種構(gòu)型更容易形成分子內(nèi)氫鍵，因此具有較強(qiáng)的親脂性，且更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而充分發(fā)揮其生理作用。

3 膽紅素的抗氧化作用

膽紅素是血紅蛋白的終末代謝產(chǎn)物，是一項(xiàng)重要的生化指標(biāo)，但既往臨床上僅在其升高時(shí)用于黃疸的診斷;另外，既往臨床上也一直認(rèn)為其具有潛在毒性，與膽紅素腦病的發(fā)生密切相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素具有較強(qiáng)的抗氧化作用，是人體內(nèi)的強(qiáng)抗氧化劑之一。膽紅素的強(qiáng)抗氧化性與其分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，其特殊的卷曲結(jié)構(gòu)上含有一個(gè)延伸的共軛雙鍵，極易與超氧陰離子等自由基結(jié)合，具有很強(qiáng)的抗氧化作用［2］。另外，在膽紅素的代謝過(guò)程中，膽紅素經(jīng)HO作用后可轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素，再經(jīng)還原酶作用可轉(zhuǎn)變?yōu)殚g接膽紅素，在此還原過(guò)程中還可提供兩個(gè)氫原子，也可起到抗氧化作用，是人體內(nèi)一種天然內(nèi)源性非酶類抗氧化物質(zhì)。大量研究表明，適量的膽紅素能夠保護(hù)LDL不被氧化、抵抗氧自由基損傷和發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，從而保護(hù)心、腦、肝和血管等多種組織與器官。

4 膽紅素抗氧化作用及其在冠心病中的應(yīng)用

4．1膽紅素在血管壁內(nèi)的抗氧化作用脂質(zhì)過(guò)氧化物沉積是動(dòng)脈粥樣硬化的形成機(jī)制之一，其中LDL對(duì)其影響尤為明顯，LDL在細(xì)胞加氧酶的作用下發(fā)生氧化修飾，ox－LDL可通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞而增強(qiáng)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的黏附和浸潤(rùn)，增加纖維帽內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)降解，削弱纖維帽抗損傷作用，從而促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。另外，單核/巨噬細(xì)胞攝取ox－LDL后可形成泡沫細(xì)胞，亦可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。膽紅素能阻止LDL被氧化，抑制ox－LDL形成，減少膽固醇堆積，還可通過(guò)增加膽固醇溶解而降低膽固醇濃度，阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。已有研究表明，HO/一氧化碳(CO)－膽紅素系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有保護(hù)作用。有研究顯示，ox－LDL重度增高時(shí)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞內(nèi)HO－1表達(dá)增高［4］。有研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化損傷斑塊內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)HO－1表達(dá)增高［5］，表明LDL與血紅素增多可誘導(dǎo)HO－1表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致血清膽紅素水平增高并發(fā)揮其抗氧化作用。膽紅素本身還能抑制人體纖維細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C活性，從而抑制活化蛋白激酶C介導(dǎo)的多種血管壁細(xì)胞致動(dòng)脈粥樣硬化因子激活，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。

另外，膽紅素能直接清除氧基團(tuán)和過(guò)氧化基團(tuán)，可消耗自身而達(dá)到對(duì)氧基團(tuán)和過(guò)氧基團(tuán)參與的疾病生理性防御作用。許多自由基增多的疾病(如循環(huán)衰竭、冠心病和敗血癥等)患者血清膽紅素水平明顯降低，表明膽紅素是有效的自由基清除劑，在應(yīng)激狀態(tài)下，膽紅素可通過(guò)清除氧自由基來(lái)降低此類疾病發(fā)生危險(xiǎn)性。

膽紅素還具有抗感染作用，可抑制感染及體內(nèi)補(bǔ)體激活后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而保護(hù)組織細(xì)胞免遭補(bǔ)體介導(dǎo)的炎性損傷，清除炎癥，減少炎癥導(dǎo)致的粥樣硬化斑塊和血栓形成。在感染和膽紅素代謝的關(guān)系中，HO活性增高意味著感染進(jìn)程的快速緩解。

4．2 膽紅素對(duì)冠心病的保護(hù)作用冠心病的主要病理變化為動(dòng)脈粥樣硬化，其發(fā)生、發(fā)展是多種因素相互作用的結(jié)果，其中脂質(zhì)代謝紊亂尤其是ox－LDL對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷最為明顯。膽紅素分子具有不對(duì)稱性，極易與超氧陰離子等自由基結(jié)合［6］，可以起到有效的抗氧化作用，當(dāng)血清膽紅素水平降低時(shí)，這種抗氧化作用就會(huì)減弱甚至消失，失去保護(hù)作用［7］，導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素對(duì)動(dòng)脈的保護(hù)作用與HDL相當(dāng)，而血清膽紅素水平降低對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的影響相當(dāng)于吸煙及高血壓［8］。國(guó)外一些研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素與冠心病的關(guān)系只存在于男性［9］，存在性別差異的原因可能與生活方式不同，如吸煙、飲酒、飲食等，也有可能與遺傳基因表達(dá)有關(guān)，女性因?yàn)槲催_(dá)到基因表達(dá)的濃度而導(dǎo)致該基因?qū)ε怨谛牟』颊叩谋Ｗo(hù)性作用不明顯。

近年來(lái)，血清膽紅素及ox－LDL水平變化與冠心病的關(guān)系已引起國(guó)內(nèi)許多學(xué)者關(guān)注。陳辰等［10］在2011年通過(guò)研究血清膽紅素及ox－LDL水平對(duì)冠狀動(dòng)脈性疾病患者的影響，得出冠心病患者血清膽紅素水平明顯降低且與血清ox－LDL水平呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論。李靜等［11］就膽紅素與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性進(jìn)行研究，提出血清膽紅素水平可以用于判斷動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度，冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)越多，狹窄程度越重，血清膽紅素水平降低越明顯。邱志偉等［12］將冠心病患者分為穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死等多個(gè)組別，更深入地研究膽紅素與冠心病的關(guān)系，并得出了有意義的結(jié)論。劉茂等［13］納入的是不穩(wěn)定型心絞痛患者，其按照冠狀動(dòng)脈病變Gensini積分將患者分為輕度、中度、重度病變組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕度病變組、正常對(duì)照組血清膽紅素水平高于中度、重度病變組，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致［14－16］;同時(shí)，該研究還按左前降支(LAD)是否受累進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LAD受累組血清膽紅素水平低于LAD未受累組，提示血清膽紅素水平降低還與冠狀動(dòng)脈病變受累部位相關(guān)。田剛等［17］選擇的是冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后患者，得出參考范圍內(nèi)較高水平的血清總膽紅素是冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的保護(hù)因素。

還有一些學(xué)者對(duì)冠心病患者血清直接膽紅素及間接膽紅素水平進(jìn)行研究，但結(jié)論尚不統(tǒng)一，分歧主要集中在直接膽紅素。劉冬牯［18］認(rèn)為冠心病患者血清直接膽紅素水平降低與冠心病相關(guān)，是冠心病的影響因素，而顏承靖等［19］則得出了冠心病與直接膽紅素?zé)o關(guān)的結(jié)論。冠心病與直接膽紅素的關(guān)系還有待繼續(xù)研究。

目前，冠心病患者病死率極高，全世界每年死于急性冠脈綜合征者和猝死者高達(dá)1 900萬(wàn)，其中70%與冠狀動(dòng)脈斑塊破裂及繼發(fā)血栓形成、心肌壞死有關(guān)。吳長(zhǎng)明等［20］研究認(rèn)為，膽紅素與冠狀動(dòng)脈易損斑塊關(guān)系密切，可以反映斑塊穩(wěn)定性，適當(dāng)提高血清膽紅素水平可有效防止心血管事件的發(fā)生。

還有許多報(bào)道顯示血清總膽紅素水平與ox－LDL、脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物呈負(fù)相關(guān)［21－22］，也有報(bào)道提示冠心病患者由于體內(nèi)氧化物質(zhì)活性的提高而使膽紅素的消耗量增加，從而導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素水平降低，膽紅素與冠心病的因果關(guān)系還有待進(jìn)一步研究［23］。

5 總結(jié)

膽紅素的抗氧化作用及其與冠心病的關(guān)系為臨床醫(yī)生研究及治療冠心病提供了新思路，雖然其因果關(guān)系及作用機(jī)制尚未完全明確，但是期望可以通過(guò)化學(xué)藥物或基因治療等手段干預(yù)HO活性，以控制膽紅素生成并維持機(jī)體代謝平衡，發(fā)揮抗氧化作用，減少冠心病的發(fā)生;臨床上也可通過(guò)觀察血清膽紅素水平預(yù)測(cè)冠心病，而在冠心病的治療中，通過(guò)應(yīng)用膽紅素類抗氧化劑抑制LDL在體內(nèi)的氧化可能對(duì)冠心病的預(yù)防及預(yù)后改善有重要意義，應(yīng)引起關(guān)注。

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A

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300141天津市第二醫(yī)院