器官移植中用于免疫抑制治療的抗體

張海明，鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

有效抵抗排斥反應(yīng)是器官移植迅速發(fā)展的一個(gè)重要基礎(chǔ)。1949年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Hench等［1］發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇有明顯的抗炎作用。20世紀(jì)60年代早期，Calne［2］、Murray［3］和 Zukoski等［4］人分別發(fā)現(xiàn)了硫唑嘌呤（AZA）可作為阻止腎臟移植物排斥的有效藥物。20世紀(jì)60～70年代的標(biāo)志性事件是將癌癥治療領(lǐng)域的環(huán)磷酰胺應(yīng)用于免疫疾病和器官移植。而使用抗淋巴細(xì)胞血清進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除也在腎移植領(lǐng)域得到認(rèn)可。20世紀(jì)70～80年代出現(xiàn)了藥物的革命性發(fā)展，兩個(gè)重要事件是：發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A的免疫抑制作用和將單克隆抗體用于臨時(shí)治療［5-6］。20世紀(jì)90年代是重要免疫抑制藥物出現(xiàn)的時(shí)期，他克莫司（FK506）和西羅莫司也相繼應(yīng)用于臨床。這為同期快速發(fā)展的器官移植提供了多種藥物選擇。而對(duì)于B細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生、活化和分化的認(rèn)識(shí)，對(duì)于細(xì)胞因子、化學(xué)因子、信號(hào)通路以及補(bǔ)體活化的認(rèn)識(shí)，最終導(dǎo)致靶向治療的出現(xiàn)。特別是單克隆抗體（mAb）最終使得治療實(shí)現(xiàn)了人源化。

在過(guò)去的20年里，免疫抑制治療的繼續(xù)發(fā)展為移植團(tuán)隊(duì)提供了更多可以選擇的免疫抑制藥物。這主要得益于對(duì)免疫應(yīng)答認(rèn)識(shí)的增長(zhǎng)和控制手段的增加。免疫球蛋白可準(zhǔn)確、高效地阻斷免疫過(guò)程中的關(guān)鍵分子，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答過(guò)程的精準(zhǔn)調(diào)控。所以特異性免疫球蛋白及其衍生藥物成為免疫抑制藥物目前發(fā)展的一個(gè)重要方向。下面將器官移植領(lǐng)域可供選擇的免疫球蛋白來(lái)源的免疫抑制劑進(jìn)行總結(jié)。

1 多克隆抗體

1.1 靜脈丙種球蛋白（IVIG）：IVIG來(lái)源于人體血漿，可從大量供者血漿的混合物中提取得到IgG豐富的制劑。該制備方法限制了藥物的來(lái)源，在一定程度上限制了其臨床使用［7］。IVIG可用于增強(qiáng)免疫低下患者的免疫力，但大劑量使用IVIG（1～2 g/kg）卻可產(chǎn)生多種免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用［8］。在腎移植和心臟移植患者中，IVIG被證實(shí)存在阻止急性細(xì)胞排斥反應(yīng)的作用。

IVIG的作用機(jī)制復(fù)雜，然而越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)表明IVIG存在雙向免疫調(diào)理作用，既有免疫支持作用又存在免疫抑制作用［7，9-10］。雖然在不同的疾病狀態(tài)下存在不同的作用機(jī)制，但是以下幾項(xiàng)是較為公認(rèn)的機(jī)制：① 直接結(jié)合體內(nèi)抗體、免疫調(diào)節(jié)蛋白（如細(xì)胞因子）或超抗原和病原體；② 抑制補(bǔ)體作用于靶組織，發(fā)揮補(bǔ)體沉降作用；③ 結(jié)合Fc受體（FcR），抑制之后的體內(nèi)IgG循環(huán)生成；④ 刺激FcR誘導(dǎo)的抗炎通路；⑤ 抑制和調(diào)節(jié)樹(shù)突細(xì)胞［11］、B 細(xì)胞［12］和 T 細(xì)胞［13］。

IVIG可用于特殊腎病和腎移植病例的降低敏感性治療，抑制和清除已形成的人類白細(xì)胞抗原（HLA）或血型（ABO）抗體，從而實(shí)現(xiàn)交叉配型陰性，達(dá)到移植要求，也可以用于抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）治療［14］。在腎移植中雖然該藥物單獨(dú)治療也有一定的療效，但是合并使用其他治療，包括血漿置換、利妥昔單抗和硼替佐米可以改善預(yù)后［15］。Lefaucheur等［15］的研究認(rèn)為，大劑量IVIG單獨(dú)使用效果較血漿置換、IVIG與抗CD20抗體聯(lián)合使用差。在心臟移植中采用IVIG和血漿置換聯(lián)合治療也獲得了更好的移植物生存［16］。有的中心嘗試使用IVIG治療高排斥風(fēng)險(xiǎn)的小腸移植患者，認(rèn)為有一定的效果［9］。還有報(bào)道表明，使用IVIG成功地治療了ABO血型不相容肝移植中的AMR［17］。此外，IVIG也可以有效地治療和預(yù)防移植后感染并發(fā)癥，包括巨細(xì)胞病毒、細(xì)小病毒B19和BK病毒。IVIG存在兩種IgG濃度、穩(wěn)定劑、滲透壓和IgA含量不同的藥物制劑。而對(duì)于IgA缺乏的患者補(bǔ)充IgA非常重要，但是患者可能存在抗IgA抗體，這將導(dǎo)致使用IVIG時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。IVIG的不良反應(yīng)包括輸入相關(guān)反應(yīng)（尋麻疹、發(fā)熱和過(guò)敏反應(yīng)）、頭痛（無(wú)菌性腦膜炎）、血栓性并發(fā)癥（心肌梗死）和急性腎損傷 （主要見(jiàn)于含蔗糖的制劑）［18］。

1.2 多克隆抗胸腺細(xì)胞球蛋白：針對(duì)淋巴細(xì)胞抗原的治療性抗體通過(guò)如下過(guò)程產(chǎn)生：采用人胸腺細(xì)胞免疫兔（胸腺球蛋白）；采用人胸腺細(xì)胞（抗胸腺細(xì)胞球蛋白）免疫馬或采用Jurkat T細(xì)胞白血病細(xì)胞系免疫兔（抗胸腺細(xì)胞球蛋白，ATG）。血清中的IgG片段被純化，巴氏消毒后可供使用。這樣可以產(chǎn)生多克隆抗體，這是由于注入胸腺細(xì)胞表面的多種分子均導(dǎo)致了體液反應(yīng)，最終導(dǎo)致制劑內(nèi)含有對(duì)應(yīng)多種抗原的不同抗體。雖然抗體中主要是抗T細(xì)胞抗體，但是因?yàn)門(mén)細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞存在一些相同的抗體，該ATG藥物也存在較低程度的抗B細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞作用。ATG的主要作用機(jī)制是清除淋巴細(xì)胞，主要通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞溶解和T細(xì)胞活化誘發(fā)的凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)［19］。目前兩種兔ATG產(chǎn)品使用最廣泛，可用于治療和預(yù)防急性移植腎排斥［20］。胸腺球蛋白和Fresenius ATG的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，胸腺球蛋白的作用和非預(yù)期的作用（不良反應(yīng)）均較強(qiáng)［21］。該藥物也有用于肝臟移植急性排斥反應(yīng)的報(bào)道［22］。但在肺移植的研究中，該藥物的效果尚不能確定［23］。因?yàn)樗械腁TG產(chǎn)品都是非人源的抗體，有可能出現(xiàn)與細(xì)胞因子釋放相關(guān)的癥狀（發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓和肺水腫），且與自然殺傷（NK）細(xì)胞和巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞黏附和細(xì)胞毒作用有關(guān)［24］。

2 白細(xì)胞介素2（IL-2）受體拮抗劑（巴利昔單抗和達(dá)利珠單抗）

IL-2受體拮抗劑，即巴利昔單抗是IL-2受體α亞基的人源性抗體。巴利昔單抗可限制活化T細(xì)胞的增殖?；罨疶細(xì)胞可產(chǎn)生IL-2并表達(dá)IL-2受體的α亞基，由此來(lái)發(fā)揮其完整的功能。抑制α亞基可預(yù)防腎移植中急性排斥反應(yīng)的出現(xiàn)［25］。Gralla等［25］對(duì)28 686例腎移植患者的回顧性研究表明，使用IL-2受體拮抗劑和未使用IL-2受體拮抗劑的患者年急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為11.6%和13.0%（P=0.001）。在Hibi等［26］的研究中，丙型肝炎病毒（HCV）相關(guān)的活體肝移植受者采用激素減量聯(lián)合巴利昔單抗治療的安全性得到了證實(shí)。與CNI /咪唑立賓/激素方案相比，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）/咪唑立賓/巴利昔單抗方案HCV復(fù)發(fā)、患者生存和代謝并發(fā)癥無(wú)差別。Martin等［27］在心臟移植的研究中發(fā)現(xiàn)，未接受IL-2受體拮抗劑誘導(dǎo)治療的患者生存下降。而巴利昔單抗和達(dá)利珠單抗治療組患者生存和排斥無(wú)差別。IL-2受體拮抗劑目前主要用于排斥風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，但達(dá)利珠單抗已經(jīng)不再生產(chǎn)。

3 通過(guò)CD80/86、CD28位點(diǎn)阻斷共同刺激信號(hào)（阿巴西普和貝拉西普）

抗原特異性T細(xì)胞除了需要T細(xì)胞抗原受體（TCR）識(shí)別、由抗原呈遞細(xì)胞（APC）所呈遞的組織相容性抗原系統(tǒng)（MHC）-抗原作為第一信號(hào)以外，APC與T細(xì)胞表面的共刺激分子作用形成了第二活化信號(hào)。該信號(hào)可由APC表面的CD80/86（B7-1/2）分子與T細(xì)胞表面的CD28分子相互作用實(shí)現(xiàn)。第二信號(hào)是T細(xì)胞充分活化所必需的。細(xì)胞毒T細(xì)胞被上調(diào)和充分活化時(shí)，也表達(dá)細(xì)胞毒T細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4），它可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD80/86并降低T細(xì)胞應(yīng)答。CTLA4-Ig由Linsley等［28］在1991年首次合成。它是由CTLA4的細(xì)胞膜外區(qū)域與IgG的Fc融合產(chǎn)生，該過(guò)程通過(guò)兩種基因融合實(shí)現(xiàn)，其與CD80/86的分子親和力高于CD28，可模擬T細(xì)胞表面的CTLA4下調(diào)T細(xì)胞應(yīng)答。

早在1992年就有學(xué)者在大鼠胰島移植和心臟移植的實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用CTLA4-Ig，結(jié)果可使移植物存活時(shí)間延長(zhǎng)，從而發(fā)現(xiàn)其具有誘導(dǎo)移植后免疫耐受的作用。Emamaullee等［29-30］的實(shí)驗(yàn)表明，聯(lián)合CTLA4-Ig和EP1013（一種廣譜的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶抑制劑）能更好地抑制排斥反應(yīng)。他們?cè)谛∈笠葝u細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用CTLA4-Ig可使移植物生存時(shí)間延長(zhǎng)40%，而同時(shí)應(yīng)用CTLA4-Ig和EP1013可延長(zhǎng)91%。他們還發(fā)現(xiàn)，同時(shí)應(yīng)用CTLA4-Ig和EP1013可使受體體內(nèi)分泌γ-干擾素（INF-γ）的T細(xì)胞減少，而Foxp3+輔助性T細(xì)胞增加。

第一代臨床使用的CTLA4-Ig阿巴西普被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，并進(jìn)行了包括紅斑狼瘡在內(nèi)的其他自身免疫疾病研究［31］。最近的小樣本研究認(rèn)為，阿巴西普存在治療局灶節(jié)段性腎小球硬化的作用，足細(xì)胞免疫染色呈CD80陽(yáng)性［32］。但阿巴西普在靈長(zhǎng)動(dòng)物的前期實(shí)驗(yàn)中，沒(méi)有預(yù)防腎移植排斥的作用。

一種被研制的是高親和的CTLA4-Ig藥物是貝拉西普［33］，該藥物已經(jīng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，在移植中作為CNI類藥物的代替藥物［34］。在腎臟移植患者中進(jìn)行的貝拉西普Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，與環(huán)孢素組相比，貝拉西普組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率較高并且程度較重（高劑量組22%，低劑量組17%，環(huán)孢素組7%）。但各組的安全性是相似的，貝拉西普組移植后淋巴增生紊亂更常見(jiàn)［29］。與環(huán)孢素組相比，貝拉西普組術(shù)后1年有更好的腎臟功能，兩組患者和移植物的生成率相似［34］。

4 白細(xì)胞介素-6（IL-6）抑制劑（托珠單抗）

人源性單克隆抗體托珠單抗是IL-6的抑制劑。IL-6在炎癥刺激時(shí)表達(dá)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞分化，可活化肝急性期反應(yīng)。血循環(huán)中IL-6增加與急性腎損傷和終末期腎病病死率、終末期腎病營(yíng)養(yǎng)不良以及腎移植受者急性排斥相關(guān)［35］。托珠單抗對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療有效［36］。在器官移植領(lǐng)域，該藥物的使用仍在嘗試階段。托珠單抗作為骨髓移植術(shù)后預(yù)防移植物抗宿主病（GVHD）的藥物已經(jīng)過(guò)Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)認(rèn)證［37］。Roddy等［38］對(duì)9例骨髓移植后耐激素治療的GVHD患者嘗試使用托珠單抗，結(jié)果有2例患者完全改善，2例患者部分改善。托珠單抗作為高風(fēng)險(xiǎn)腎移植患者術(shù)前用藥的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行。

5 補(bǔ)體抑制劑（依庫(kù)珠單抗）

器官移植中，局部補(bǔ)體活化與超急性排斥和抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)相關(guān)。最近10年，針對(duì)該病理生理問(wèn)題的藥物已經(jīng)出現(xiàn)。目前存在一種臨床應(yīng)用的抑制補(bǔ)體藥物依庫(kù)珠單抗。它是人源的單克隆抗體，作用于C5，可有效抑制C5裂解為C5a和C5b。C5a是中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化物，而C5b是形成C5b-9膜攻擊復(fù)合物所必需的。抑制該酶解過(guò)程可阻止補(bǔ)體的促炎、促血栓和溶解作用。

腎臟疾病中非典型的溶血性尿毒癥綜合征中的血栓性微血管病變（aHUS）和腎臟移植中抗體介導(dǎo)的移植物損傷，以及C3腎小球腎炎（也稱致密沉積物病或膜性增生性腎小球腎炎）與補(bǔ)體有關(guān)［39-41］。依庫(kù)珠單抗在aHUS病例中應(yīng)用效果明顯，而使用依庫(kù)珠單抗治療抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)仍處于個(gè)例報(bào)道水平，在移植前應(yīng)用該藥物來(lái)降低抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

Stegall等［42］的研究發(fā)現(xiàn)，活體腎移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)行腎臟活檢，26例患者存在高度AMR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，患者接受了依庫(kù)珠單抗治療。將其與歷史上51例血漿置換的高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行對(duì)比，依庫(kù)珠單抗組AMR發(fā)病率為7.7%（2/26），而對(duì)照組為41.2%（21/51），P=0.003 1。腎移植術(shù)后早期存在高水平供者特異性抗體（DSA）的患者接受依庫(kù)珠單抗治療后AMR發(fā)病也降低。1年常規(guī)移植腎活檢顯示，接受依庫(kù)珠單抗治療的患者腎小球病變率為6.7%（1/15），而對(duì)照組為35.7%（15/42），P=0.044。由此研究者認(rèn)為，采用依庫(kù)珠單抗終止補(bǔ)體活化可降低高?；颊逜MR的早期發(fā)病。

一些研究者已經(jīng)開(kāi)展了對(duì)于依庫(kù)珠單抗在ABO血型不相容移植中作用的研究，但目前尚未得出結(jié)論［43］。此外，補(bǔ)體抑制劑也可能用于治療或預(yù)防缺血/再灌注損傷［44-45］。近期研究顯示，補(bǔ)體異常活化可導(dǎo)致急性腎損傷（AKI）的發(fā)生［44］。Damman等［45］的研究顯示，絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）是補(bǔ)體與Toll樣受體（TLR）通路連接的關(guān)鍵分子，而補(bǔ)體和TLR是導(dǎo)致腎缺血/再灌注損傷的關(guān)鍵中介分子。此外，移植前由于供體腦死亡，C3在供體腎臟中被上調(diào)和活化［45］。已證實(shí)供體腎臟內(nèi)補(bǔ)體的局部上調(diào)和活化，對(duì)移植物生存有不良影響［45］。這些均成為依庫(kù)珠單抗用于控制缺血/再灌注損傷的前提，但臨床研究尚未開(kāi)展。

依庫(kù)珠單抗的價(jià)格成為其臨床應(yīng)用的限制。而且補(bǔ)體抑制大大增加了無(wú)莢膜細(xì)菌導(dǎo)致嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此在使用補(bǔ)體抑制劑前，應(yīng)該接種疫苗預(yù)防奈瑟球菌腦膜炎、鏈球菌性肺炎和b型嗜血菌流感的發(fā)生。

6 抗TCR藥物（OKT3）

CD3分子是由肽鏈以非共價(jià)鍵組成的復(fù)合分子，在成熟T細(xì)胞表面表達(dá)，其與T細(xì)胞抗原受體（TCR）組成復(fù)合受體分子，激活酪氨酸激酶。從而引起激酶活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)控T細(xì)胞增殖和活化的靶基因，引起基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，T細(xì)胞由靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)為增殖和活化狀態(tài)。

OKT3是最早用于腎臟、心臟和肝臟移植抗排斥治療的單克隆抗體［46］，早在1986年就嘗試應(yīng)用于臨床。它的靶位點(diǎn)是TCR復(fù)合物的CD3亞基，可迅速清除功能性T細(xì)胞，成為治療器官移植排斥的藥物［46］。在丙型肝炎肝移植患者的研究中，32例存在激素抵抗性排斥的患者分別接受了OKT3（n=15）和ATG（n=17）治療，結(jié)果顯示治療后患者生存率、移植物死亡率和HCV復(fù)發(fā)率均無(wú)顯著差別［22］。由于OKT3的鼠源性特點(diǎn)有促T細(xì)胞分裂作用，早期產(chǎn)品已經(jīng)不再應(yīng)用了。于是新的人源性抗TCR藥物和作用于其他受體的單克隆抗體產(chǎn)生出來(lái)［47-49］。這些藥物嘗試用于1型糖尿病的治療（hOKT3gamma1），而新一代的藥物由于其安全性和效果問(wèn)題，未作為腎臟移植的誘導(dǎo)藥物。

TOL101是鼠源性的IgM單克隆抗體，作用于TCR的α、β亞基。與其他的T細(xì)胞靶位點(diǎn)不同，TCR的α、β亞基是已知的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路有關(guān)區(qū)域，是非促分裂的靶位點(diǎn)，可使T細(xì)胞失去活性。Flechner等［48］報(bào)道了TOL101在腎移植中6個(gè)月的二期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，初步確定其安全性，可繼續(xù)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。

7 多種淋巴細(xì)胞清除藥物：CD52抗體（阿侖單抗）

CD52抗體（阿侖單抗）是人源的單克隆抗體，能夠識(shí)別CD52抗原。CD52是由B細(xì)胞和T細(xì)胞表達(dá)的功能不明的抗原，殺傷CD52抗原細(xì)胞可使兩個(gè)細(xì)胞系均被清除，給予該藥物后能夠?qū)е螺^長(zhǎng)時(shí)間（6～12個(gè)月）的低淋巴細(xì)胞血癥，可應(yīng)用于難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療［50］。由于阿倫單抗是人源抗體，輸注不良反應(yīng)較少，這區(qū)別于其他淋巴細(xì)胞清除藥物（如ATG）。過(guò)去10年中，該藥物在腎移植中的使用逐漸增加。將其作為腎移植誘導(dǎo)藥物超出了說(shuō)明書(shū)的范圍。最近因制造商從美國(guó)市場(chǎng)退出，使這種藥物的使用明顯減少，目前生產(chǎn)廠家正準(zhǔn)備在說(shuō)明中增加多發(fā)性硬化作為適應(yīng)證［51］。腎移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用激素撤除方案時(shí)，該藥物與其他細(xì)胞清除藥物在阻止排斥上的作用是相同的。但是長(zhǎng)期的低淋巴細(xì)胞血癥對(duì)感染或移植后淋巴增生紊亂的影響仍不明確［52-53］。

美國(guó)器官分配網(wǎng)（UNOS）研究表明，在多數(shù)器官移植中，與非淋巴細(xì)胞清除藥物（巴利昔單抗和達(dá)利珠單抗）相比，采用淋巴細(xì)胞清除藥物（阿倫單抗和rATG）可改善移植物和患者預(yù)后［54］。在肺移植的研究中，相對(duì)巴利昔單抗，使用阿侖單抗治療可使2級(jí)及以上排斥反應(yīng)的發(fā)生降低，感染和移植物生存未發(fā)現(xiàn)差別［55］。

8 抗CD20藥物：利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、奧法木單抗和維妥珠單抗

多數(shù)抗淋巴細(xì)胞治療是針對(duì)T細(xì)胞的。然而，B細(xì)胞在抗原呈遞、T細(xì)胞活化和自體抗體生成中也可發(fā)揮重要作用。多種清除B細(xì)胞的新治療方法有望減少排斥反應(yīng)的發(fā)生。CD20是前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表達(dá)的一個(gè)跨膜蛋白，但它不表達(dá)于干細(xì)胞、普通漿細(xì)胞或其他細(xì)胞系，它在B細(xì)胞中具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和B細(xì)胞分化的作用。

第一個(gè)作用于CD20的藥物是利妥昔單抗，它是一個(gè)嵌合抗CD20的單克隆抗體（30%鼠源和70%人源）。該藥物可清除B細(xì)胞，主要機(jī)制包括：補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、生長(zhǎng)停滯和凋亡［56］，這種清除作用是持久的，B細(xì)胞數(shù)量受抑制時(shí)間達(dá)6～9個(gè)月，有時(shí)還會(huì)更長(zhǎng)。利妥昔單抗可用于復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）和先前未經(jīng)治療的CD20陽(yáng)性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性非霍奇金淋巴瘤的治療。臨床上也可用于治療抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)的系統(tǒng)性小血管炎治療和腎病綜合征［57-58］。2004年，Becker等［61］報(bào)道了 27例腎移植激素抵抗排斥的患者，其中有24例可通過(guò)單劑利妥昔單抗逆轉(zhuǎn)［59］，此后也有數(shù)據(jù)支持該藥物用于抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)［60］。目前該藥物已被用于ABO血型不相容的器官（肝和腎）移植的術(shù)前處理。Genberg等［61］研究顯示，單劑利妥昔單抗可明顯改善ABO血型不相容移植物的預(yù)后，可不進(jìn)行脾切除。利妥昔單抗在腎移植中應(yīng)用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，低質(zhì)量的證據(jù)證實(shí)了使用利妥昔單抗對(duì)高危受者的作用，在ABO血型不相容的受者中，利妥昔單抗與脾切除存在相同的作用［62］。

CD20抗體為嵌合性抗體，可導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放相關(guān)的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、支氣管痙攣和低血壓。為減少這些輸入反應(yīng)，人源化（奧瑞珠單抗、維妥珠單抗）和完全人源化（奧法木單抗）的藥物已經(jīng)出現(xiàn)。然而奧瑞珠單抗在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，因其嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)升高而被停止應(yīng)用［63］。維妥珠單抗是高度人源化的單克隆抗體，有90%～95%的人抗體序列，具有較強(qiáng)的結(jié)合CD20能力，目前已在低度惡性淋巴瘤的治療中完成了Ⅰ期和Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。奧法木單抗在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)顯示出初步的效果，有輕、中度輸入反應(yīng)［64］。對(duì)于乙型肝炎表面抗原或核心抗體陽(yáng)性的患者，采用抗CD20治療存在乙型肝炎再燃的風(fēng)險(xiǎn)［65］。

以上對(duì)臨床上可供器官移植使用的抗體進(jìn)行總結(jié)顯示，其中許多藥物可改善治療效果［66］，可延長(zhǎng)移植物生存，減少并發(fā)癥。在對(duì)于移植生物學(xué)和機(jī)體反應(yīng)更深入理解的基礎(chǔ)上，人們對(duì)高度特異的靶向治療正進(jìn)行不斷的探索，目前的靶位點(diǎn)包括信號(hào)位點(diǎn)、表面分子和受體、細(xì)胞因子、補(bǔ)體以及其他蛋白結(jié)構(gòu)。對(duì)抗這些分子的mAb可能會(huì)在預(yù)防、治療異體移植物排斥反應(yīng)方面發(fā)揮更為突出的作用。對(duì)這些藥物機(jī)制和使用的了解，是改善器官移植受者預(yù)后的基礎(chǔ)。