肝移植術(shù)后的免激素治療方案

劉懿禾（天津市第一中心醫(yī)院移植重癥監(jiān)護(hù)病房，天津 300192）

以肝移植為代表的實(shí)體器官移植經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)而曲折的發(fā)展之路，如今已經(jīng)在臨床上得到普遍應(yīng)用，挽救了許多罹患終末期器官衰竭患者的生命，也圓了人類(lèi)實(shí)現(xiàn)“器官置換”的夢(mèng)想。但器官移植的發(fā)展之路還很長(zhǎng)，仍有許多尚待探索和解決的問(wèn)題。免疫抑制劑的應(yīng)用就是其中最重要的一環(huán)，在一定程度上，免疫抑制劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用決定著實(shí)體器官移植的發(fā)展與成功。到目前為止，保持移植受者的免疫抑制狀態(tài)是受體及移植物存活的必要保障。

糖皮質(zhì)激素是最早作為免疫抑制劑被應(yīng)用于實(shí)體器官移植領(lǐng)域中的藥物，而現(xiàn)今在器官移植領(lǐng)域中應(yīng)用的免疫抑制劑已經(jīng)有了更多選擇，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯類(lèi)等抗代謝藥物；鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI），包括環(huán)孢素和他克莫司等；作為免疫誘導(dǎo)劑或逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)而使用的各種單克隆或多克隆抗體、mTOR抑制劑等。在抗體類(lèi)藥物普遍應(yīng)用之前，肝移植術(shù)中使用糖皮質(zhì)激素以阻斷排斥反應(yīng)的發(fā)生，術(shù)后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍）聯(lián)合CNI（環(huán)孢素或他克莫司）及霉酚酸酯（驍悉）的三聯(lián)免疫抑制劑方案一直占主導(dǎo)地位。隨著各類(lèi)針對(duì)淋巴細(xì)胞的抗體面市和應(yīng)用，無(wú)激素和減激素的方案在西方國(guó)家應(yīng)用已經(jīng)比較普遍。

所謂肝移植術(shù)后免激素方案并不是一個(gè)統(tǒng)一的方案，包括在肝移植術(shù)中誘導(dǎo)階段和肝移植術(shù)后均不使用激素，代之以抗白細(xì)胞介素2受體抗體（抗IL-2R抗體）；或在肝移植術(shù)中減少激素用量，術(shù)后的免疫抑制劑方案中不使用糖皮質(zhì)激素，代以抗IL-2R抗體。在肝移植術(shù)后應(yīng)用無(wú)激素或減激素方案意在降低糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的潛在危害：① 激素加速原發(fā)病復(fù)發(fā)，主要是增加丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）、肝細(xì)胞癌（HCC）的復(fù)發(fā)率［1-2］；② 糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)，包括高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松等［3］。③ 增加移植術(shù)后早/中期感染發(fā)生率?？笽L-2R抗體是在肝移植領(lǐng)域應(yīng)用最多的抗體，也有應(yīng)用兔抗胸腺球蛋白（RATG）的嘗試。采用RATG替代激素的免疫抑制劑方案，除了能避免激素的潛在危害外，由于推遲或避免CNI的應(yīng)用，還獲得了腎功能保護(hù)方面的益處［4］。

Penninqa等［5］在2014年發(fā)表的數(shù)據(jù)分析中共納入了1 589例肝移植受者的10項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究，其中絕大部分患者（1 470 / 1 589）接受了糖皮質(zhì)激素與抗IL-2R抗體誘導(dǎo)治療的對(duì)比。結(jié)果顯示病死率、移植物丟失率、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率、丙型肝炎復(fù)發(fā)率、惡性腫瘤和移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病發(fā)生率均無(wú)差異。抗體誘導(dǎo)較激素誘導(dǎo)的巨細(xì)胞病毒（CMV）感染發(fā)生率和糖尿病發(fā)生率低。但是由于肝移植術(shù)后影響因素眾多，且交互影響，所有的相關(guān)研究都難以避免系統(tǒng)性偏倚和隨機(jī)偏倚。

在我國(guó)，由于糖皮質(zhì)激素較抗體類(lèi)藥物在經(jīng)濟(jì)方面更具優(yōu)勢(shì)，糖皮質(zhì)激素在肝移植術(shù)中及術(shù)后的應(yīng)用仍被廣泛采用。我國(guó)各移植中心都有在肝移植術(shù)后應(yīng)用無(wú)激素或減激素方案的臨床數(shù)據(jù)報(bào)告，這些數(shù)據(jù)多集中在以普樂(lè)可復(fù)為基礎(chǔ)的免疫抑制劑方案中，比較采用抗體誘導(dǎo)與激素誘導(dǎo)何者更有優(yōu)勢(shì)，觀察指標(biāo)主要包括急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率、肝功能指標(biāo)、原發(fā)病復(fù)發(fā)率、惡性腫瘤發(fā)生率，以及糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)中的糖脂代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、高血壓等，所涉及的研究人群多針對(duì)因肝癌行肝移植的受者。雖然多數(shù)研究分散且樣本量較小，但在肝癌肝移植受者中應(yīng)用無(wú)激素或減激素的免疫抑制劑方案的益處方面能達(dá)成共識(shí)［6］。

當(dāng)肝移植受者陷入嚴(yán)重感染或預(yù)測(cè)其將面臨嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)時(shí)，臨床醫(yī)生會(huì)傾向于使用無(wú)激素或減激素的免疫抑制劑方案，或選擇早期撤除激素。這種情況的臨床數(shù)據(jù)更少，影響因素更多，評(píng)價(jià)也更困難。除自身免疫性肝病外，在肝移植術(shù)后3～6個(gè)月時(shí)會(huì)停用糖皮質(zhì)激素，采用CNI +霉酚酸酯類(lèi)的免疫抑制劑方案，并不需要長(zhǎng)期維持糖皮質(zhì)激素治療，因此，在肝移植術(shù)后糖皮質(zhì)激素治療中的不良反應(yīng)并不是長(zhǎng)期和普遍的問(wèn)題。在保留激素的方案中，激素劑量不超過(guò)潑尼松10 mg/d，所以，無(wú)論在肝移植術(shù)后早期或中晚期，很少僅因顧慮糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)而終止激素的使用。在世界范圍內(nèi)，有關(guān)肝移植受者使用抗體誘導(dǎo)與糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的療效及安全性對(duì)比，尚缺少大規(guī)模、多中心、經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究有效數(shù)據(jù)。依照目前已有的數(shù)據(jù)，無(wú)激素或減激素代以抗體誘導(dǎo)治療似乎是“安全”的，并不增加排斥反應(yīng)的發(fā)生率，但在其他方面的優(yōu)勢(shì)或劣勢(shì)尚待證實(shí)。

在感染方面，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，激素的應(yīng)用會(huì)增加CMV感染發(fā)生率。CMV通過(guò)干擾單核細(xì)胞介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答反應(yīng)得以在人體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏，并在一定誘因下被激活，是肝移植術(shù)后常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性致病微生物之一。CMV可以損害移植肝功能、增加排斥反應(yīng)發(fā)生率、增加肝移植術(shù)后缺血性心臟病的發(fā)生率。而糖皮質(zhì)激素能激活體內(nèi)潛伏的CMV［7-8］。這為在使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療排斥反應(yīng)后通常會(huì)發(fā)生CMV感染的臨床現(xiàn)象和免激素方案能降低CMV感染的發(fā)生率，提供了一些理論解釋?zhuān)蔡崾九R床醫(yī)生在使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療時(shí)需要監(jiān)測(cè)CMV感染。

每類(lèi)或每種免疫抑制劑的作用靶點(diǎn)和在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)都不同，這導(dǎo)致了免疫抑制劑應(yīng)用結(jié)果存在巨大的個(gè)體差異。臨床醫(yī)生必須明確在評(píng)價(jià)免疫抑制劑方案時(shí)，并不是要在用哪個(gè)免疫抑制劑方案的問(wèn)題上做出選擇，而是要回答每一種方案針對(duì)特定患者存在怎樣的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)。醫(yī)生永遠(yuǎn)應(yīng)該為患者選擇最合適的治療方案，而不是表達(dá)醫(yī)生對(duì)方案的好惡。