抗腫瘤活性肽的研究進展

謝書越，穆利霞，廖森泰，*，鄒宇曉，劉　軍，施　英，王維民（.廣東海洋大學食品科技學院，廣東湛江54088；.廣東省農業(yè)科學院蠶業(yè)與農產品加工研究所，廣東省農產品加工公共實驗室，廣東廣州5060）

抗腫瘤活性肽的研究進展

謝書越1，2，穆利霞2，廖森泰2，*，鄒宇曉2，劉軍2，施英2，王維民1
（1.廣東海洋大學食品科技學院，廣東湛江524088；2.廣東省農業(yè)科學院蠶業(yè)與農產品加工研究所，廣東省農產品加工公共實驗室，廣東廣州510610）

抗腫瘤生物活性肽與化療藥物相比，具有毒性低、特異性強、不易形成耐藥性等優(yōu)點，已經成為抗腫瘤新藥研究的熱點。本文從近十多年來國內外對抗腫瘤活性肽的應用研究著手，對抗腫瘤活性肽的天然來源及制備技術、構效關系、抗腫瘤作用機制等進行綜合闡述，并指出了其在腫瘤治療中的發(fā)展優(yōu)勢和可能存在的問題。

抗腫瘤活性肽，制備技術，構效關系，作用機制

惡性腫瘤是威脅全人類健康的一大疾病，位居非正常死亡原因之首。目前，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍在攀升，發(fā)展中國家每年新增病例數最高達56%，估計到2015年全球將有1500萬新發(fā)病例［1］。傳統(tǒng)的惡性腫瘤治療方法包括手術切除治療、放射線治療、化學治療等都會對身體造成極大傷害，并且在發(fā)生惡性轉移后，無論是何種方式都很難徹底治愈。新生代的腫瘤治療方法（包括腫瘤免疫治療、節(jié)律化療、光動力療法、熱療等）在臨床上有一定的應用并顯示出良好的效果，但仍然不成熟，目前還難以與傳統(tǒng)的腫瘤療法相提并論，大多數情況下它們只能作為一種輔助治療手段［2-5］。所以尋找一種能徹底清除癌細胞而不損害到其他的細胞的治療方法成為全球腫瘤醫(yī)學領域的研究熱點。前人在不斷的醫(yī)學實踐和探索中發(fā)現許多生物活性肽對抑制腫瘤細胞增殖和轉移有良好的功效，且具有選擇性高、毒副作用小等優(yōu)點。目前，已有部分抗腫瘤活性肽用于工業(yè)化生產或臨床治療。有報道表明：胸腺五肽、尿多酸肽、熱休克蛋白70（hsp 70）-肽復合物、二甲砷基谷胱甘肽等抗腫瘤活性肽可作為細胞穿透肽、腫瘤抗原肽疫苗、腫瘤靶向肽、促吞噬肽、腫瘤抑素或短肽型腸內營養(yǎng)劑等通過誘導腫瘤分化、提高腫瘤細胞對藥物的敏感性、降低化療損傷、增強藥物對腫瘤細胞的殺傷力、提高機體免疫力等達到治療或輔助治療惡性腫瘤的目的［6-9］。近幾十年來，國內外對抗腫瘤活性肽的研究主要集中在抗腫瘤活性肽的篩選、制備及分離純化等方面，對其作用機制和構效關系以及臨床應用的研究還有待加強。本文對抗腫瘤活性肽的主要研究做了相關綜述，旨在為今后抗腫瘤新藥的研究和開發(fā)以及惡性腫瘤的臨床治療方法提供研究基礎和理論參照。

1　抗腫瘤活性肽的天然來源及新型制備技術

人們從動物、植物、微生物等生物體或其代謝產物中發(fā)現了很多有抗腫瘤功效的肽類物質。動物源天然抗腫瘤活性肽主要取自動物臟器或內分泌腺分泌的肽類激素（如促生長素釋放激素、類胰島素生長因子、胰島素、胸腺肽、促性腺激素等）以及血液或組織中的組織激肽（如神經多肽等）［10］。海洋生物、哺乳動物、兩棲動物、昆蟲等都是抗腫瘤活性肽的天然供體。植物源天然抗腫瘤活性肽主要是從小麥、大豆、核桃、油菜、花生、中草藥等植物種子中提取的，如露那辛、槲寄生肽、茜草環(huán)己肽等。微生物次級代謝產物、發(fā)酵液或其分泌的毒素中有很多有抗腫瘤功效的肽類物質，如二肽、三肽、縮肽、環(huán)狀縮肽、雙環(huán)肽等［7］。

地球物質資源豐富，生物種類繁多，為抗腫瘤活性肽的篩選和提取提供了龐大的肽庫，但同時也帶來了很大的困難。天然存在的抗腫瘤活性肽在生物體中含量很低，且生物資源有限，提取、純化困難，難以實現大規(guī)模工業(yè)化生產，不能滿足食品或藥品的市場需求。近年來，隨著生物工程、酶工程和相關新型制備、分離技術的發(fā)展，一些抗腫瘤活性肽已經用于臨床研究和實際應用。目前常用的抗腫瘤活性肽制備方法主要有蛋白可控酶解、定向合成等。

1.1可控酶解技術制備抗腫瘤活性肽

酶法制備抗腫瘤活性肽優(yōu)于傳統(tǒng)的化學水解法，具有生產條件溫和、安全性高且易得到特定的活性肽等優(yōu)點，目前已經得到廣泛應用。酶法制備抗腫瘤活性肽的關鍵在于酶的選擇，每種蛋白酶都有特定的酶切位點，當目標肽的氨基酸序列和組成明確時可由此確定相應的蛋白酶進行可控酶解，當目標肽的氨基酸序列和組成不明確時，可選用復合型蛋白酶進行酶解，然后對酶解產物進行活性篩選。Yang Yong-fang等［11］用4種酶（堿性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶）水解貽貝，從其酶解液中篩選得到一個能顯著抑制前列腺癌細胞（PC-3和DU-145）增殖的多肽（Asp-Leu-Tyr）。Srinivas J Rayaprolu等［12］利用堿性蛋白酶水解豆粕蛋白獲得了對人結腸癌細胞（HCT-116）、人肝癌細胞（HepG-2）和肺癌細胞（NCL-H1299）有顯著細胞毒性的肽組分（10～50ku）。Eun-Kyung Kim等［13］用8種蛋白酶酶解菲律賓蛤仔，從酶解液中分離純化出了對乳腺癌、前列腺癌和肺癌細胞具有顯著增殖抑制作用的多肽。

1.2定向合成技術制備抗腫瘤活性肽

近年來，隨著相關技術的發(fā)展，定向合成技術已被廣泛應用于抗腫瘤活性肽的高效制備。Bing Ma等［14］通過全化學合成得到了抗有絲分裂雙環(huán)肽Celogentin C，實驗表明Celogentin C能夠抑制腫瘤細胞生長。Oka M等［15］利用組合化學和酶降解設計合成了一種新的抗腫瘤抗生素glidobactins A（Ia），B（Ib）和C（Ic）。

定向合成技術制備抗腫瘤活性肽的方法主要有液相合成、固相合成、組合化學等化學合成法和酶促合成、組合生物合成等生物合成法等。目前，化學合成法已經相當成熟，微波和超聲波等場強化技術的應用更推動了化學合成法制備抗腫瘤活性肽的發(fā)展，但其制備效率低、合成成本高、試劑毒性、產物消旋化等問題仍未得到很好地解決。生物合成作為化學合成的替補，有很多優(yōu)勢，如產品毒性小，立體專一性強，環(huán)境污染小等，但酶的穩(wěn)定性有待提高，真核基因在微生物中的高效快速表達及目標產物的后加工有待進一步研究?？鼓[瘤活性肽的合成方法有很多，也各有利弊，對目標肽合成方法的選擇除了要考慮合成成本、生產規(guī)模、環(huán)境污染等因素，還要考慮目標肽的結構特點、肽鏈長度以及活性保護等關鍵因素。

2　抗腫瘤活性肽的分離純化與活性檢測

2.1分離純化

分離純化是制備抗腫瘤活性肽必不可少的環(huán)節(jié)。含有抗腫瘤活性肽的生物組織液、酶解液、發(fā)酵液、合成體等先要經過高速離心、膜超濾等環(huán)節(jié)以除去其中的大分子物質以及微生物菌體等并將其分成不同的分子段，以利于抗腫瘤活性的篩選，同時還可以富集目標組分、減少溶劑或試劑的耗用量。分離純化方法的選擇主要依據目標肽的分子大小、帶電性質、親和力、疏水性等［13，16-17］。常用的分離純化方法有超濾、凝膠過濾、離子交換色譜、聚丙烯酰胺凝膠電泳、高效液相色譜等。其中，使用較多的是凝膠過濾色譜，凝膠為惰性載體，不帶電荷，吸附力弱，操作條件溫和，不需要有機溶劑，可在相當廣的溫度范圍下進行，并且不影響目標成分的理化性質。對于特性未知的目標肽或合成肽一般要采用多種方法結合活性實驗進行分離篩選。

2.2抗腫瘤活性檢測

隨著微生物學、細胞學、分子生物學、免疫學、藥理學等生物科學的發(fā)展，抗腫瘤活性檢測實驗不再是單一的腫瘤移植等動物水平實驗，而是應用噬菌體展示等微生物水平實驗、細胞水平實驗以及以動物癌細胞內某些成分（如微管、DNA拓撲異構酶、端粒酶、P-糖蛋白）為靶點的分子水平實驗等多種實驗模型［18］。目前，應用較多的抗腫瘤活性檢測實驗主要有兩種：細胞實驗和腫瘤移植模型或線蟲模型［19］。與動物實驗相比，細胞實驗周期短、重復性好、檢測方法快捷方便。細胞實驗常用的方法有MTT比色實驗法、CCK-8法、染料（臺盼藍、伊紅、苯胺黑等）排斥實驗法、3H-TdR摻入實驗、SRB染色法、克?。洌┬纬蓪嶒灧ǖ龋?1，16］。其中臺盼藍排斥實驗操作簡單，是最常用的細胞活力檢測方法；MTT比色法重復性好、靈敏度高、經濟、易自動化、與其他檢測方法有良好的相關性，已被廣泛應用于大規(guī)模的抗腫瘤藥物篩選；MTS法、XTT法和CCK-8法等與MTT法原理相似，操作簡便、周期較短，但成本較高、試劑不穩(wěn)定等因素限制了其應用；3H-TdR摻入法則會產生放射性污染，應用較少。體內抑瘤實驗方法主要有裸鼠人體腫瘤移植實驗和小鼠腎包膜下腫瘤移植實驗等。Li Jiang-Tao等［20］通過建立小鼠H22肝癌細胞實體瘤模型，探討了抗癌活性肽（CPs）對小鼠肝癌H22移植瘤生長的抑制作用，研究發(fā)現CPs對小鼠肝癌有顯著的抑制作用。動物實驗檢測周期長、易受外界環(huán)境影響，但檢測指標多、腫瘤模型完整，實驗結果更具有說服力。目前，抗腫瘤活性肽的活性檢測往往要綜合多個指標進行評價，且要體內外實驗兼顧。

3　抗腫瘤活性肽的構效關系

抗腫瘤活性肽的結構與其活性有很直接的關系。惜古比天蠶的血淋巴中的天蠶素系列抗菌肽，其分子結構中的堿性氨基酸（賴氨酸和精氨酸呈陽性）對其抗腫瘤有極其重要的影響［21］。正常哺乳動物細胞膜一般由兩性離子磷脂和甾醇組成，呈中性；腫瘤細胞膜表面由于磷脂酰絲氨酸、O-糖基化粘蛋白等帶負電荷分子的過度表達而呈陰性。陽離子兩親肽（CAP）能與腫瘤細胞膜表面特異性結合，造成細胞膜損傷，導致細胞壞死，且不損傷正常組織細胞。Yang Nan-nan等［22］研究發(fā)現牛乳鐵蛋白素（Buthus martensii Karsch）衍生物具有很強的抗腫瘤活性，其分子結構中帶有很高的正電荷和兩親性基團，這說明其活性可能與其所帶的正電荷或兩親性基團有關。

陳萌等［23］研究發(fā)現含有D型氨基酸的環(huán)肽能增強其對人肝癌細胞（HepG2）、人肺癌細胞（A549）、人宮頸癌細胞（Hela）的體外抗腫瘤活性。胸腺五肽（thymopentin，TP5）是胸腺生成素Ⅱ的免疫活性中心片段（位于第32～36位），具有增強機體免疫的能力可以治療多種惡性腫瘤，但是TP5在人體中半衰期短（僅30s）；而D型氨基酸取代肽的穩(wěn)定性、抗原性和免疫原性則有很大提高。朱頤申等［24］利用組合化學技術將D型氨基酸引入胸腺五肽肽鏈提高了其穩(wěn)定性，從而有效地提高了其生物活性、延長了其生物半衰期。含有D構型氨基酸的多肽具有更強的抗腫瘤活性，可能是由于蛋白酶只作用于L-型氨基酸而不在D-型氨基酸上發(fā)生降解作用，減弱了機體內蛋白酶對其的降解，從而使其抗腫瘤活性得到了很好的保護。

肽鏈的α-螺旋結構也會影響肽的抗腫瘤活性。α-螺旋存在于許多抗腫瘤肽中，與肽特異性地對癌癥細胞的廣泛殺傷和毒害作用有關［25-26］。高捷［26］研究發(fā)現鷹嘴豆肽CPe-III（氨基酸序列為RQSHFANAQP）的二級結構中含有66%α-螺旋和21%卷曲結構，其氨基酸序列中含有的親水性殘基和疏水性殘基使整個分子表面帶有1個單位的正電荷，使CPe-III成為帶有陽離子的兩性短肽，這些直接影響其活性和選擇性的毒性作用。此外，親水性多肽（含有Arg、Asp、His、Lys、Glu、Ser、Gln、Thr等親水性氨基酸）可通過靜電吸引方式，特異性作用于腫瘤細胞，導致其細胞膜迅速破裂，細胞內容物滲漏，最終引起細胞死亡。

目前，國內外對抗腫瘤活性肽的構效關系的研究較少，如何建立一個良好的構效關系模型成為今后抗腫瘤活性肽的研究重點?？鼓[瘤活性肽定量構效關系（Quantitative structure activity relationship，QSAR）模型的建立首先要選擇和設計一系列多肽類似物，然后定量描述其化學結構并對其抗腫瘤活性進行檢測，由此建立數學模型確定這類多肽的化學結構與抗腫瘤活性的構效關系，以便于預測或設計具有高效抗腫瘤活性的新類似物。

4　抗腫瘤活性肽的作用機制

與傳統(tǒng)化療藥物（烷化劑、抗代謝劑等）不同，生物活性肽能選擇性作用于腫瘤細胞，而不損傷正常組織細胞和機體免疫系統(tǒng)，也不會產生抗藥、耐藥機制?？鼓[瘤活性肽可特異性作用于腫瘤組織，與腫瘤細胞分裂、生長或轉移相關的信號轉導分子相互作用，從而促進腫瘤細胞程序性死亡、壞死或抑制腫瘤生長。活性肽的抗腫瘤機制主要包括抑制或干擾腫瘤DNA合成、阻止腫瘤新生血管生成和轉移、誘導腫瘤細胞凋亡、增強機體免疫系統(tǒng)功能、抗氧化與輻射損傷等幾個方面。依據抗腫瘤活性肽各自的抗腫瘤機制可以把它們制成不同的抗腫瘤藥物用于臨床實驗或治療。目前，部分抗腫瘤活性肽已經實現工業(yè)化生產，并被用于臨床治療。如利用抗腫瘤活性肽良好的靶向性將其制備成腫瘤抗原肽疫苗和單克隆抗體，用于臨床治療；利用抗腫瘤活性肽的免疫活性將其制成短肽型腸內營養(yǎng)劑用于胃腸道等消化道惡性腫瘤的臨床效果觀察；利用抗腫瘤活性肽對腫瘤細胞膜的特異性滲透作用將其制成細胞穿膜肽用作抗腫瘤藥物的載體等。但每種抗腫瘤活性肽的作用機制往往不是單一的，只是其中一種或幾種作用機制對腫瘤的破壞貢獻比較突出，下面就主要作用機制分別作具體討論。

4.1增強機體免疫功能

某些活性肽能夠激活人體對腫瘤細胞的免疫功能，如刺激淋巴細胞增殖、增強巨噬細胞的吞噬活力、促進溶血素抗體的生成、提高NK細胞對腫瘤細胞的殺傷力等［21，27］。董超［28］報道了生物活性肽可通過多層次多階段激發(fā)抗腫瘤免疫、抑制腫瘤抗原、阻礙腫瘤新生血管網絡的建立等方式增強免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。胸腺素α1（Tα1），是一個含28個氨基酸的免疫系統(tǒng)增強肽，Fan Ying-zhe等［29］研究發(fā)現Tα1能顯著抑制人類白血病細胞（HL-60、K562和K562/ADM）的增殖，并誘導其凋亡。

4.2抗氧化與輻射損傷

最近的研究發(fā)現許多抗氧化活性肽同時還具有抑制腫瘤的功效，對于腫瘤治療有非常重要的臨床意義。Leng Bo等［30］研究發(fā)現蛤肽可以激活超氧化物歧化酶（SOD），通過清除參與腫瘤細胞惡化的活性氧（ROS）抑制人胃腺癌細胞BGC-823的生長和轉移；高捷［26］研究發(fā)現，鷹嘴豆多肽CPe可通過提高機體抗氧化能力而發(fā)揮抗腫瘤的作用。

4.3干擾腫瘤細胞的DNA合成

腫瘤的發(fā)生是多種因素作用的結果，但最終都要涉及原癌基因的表達與調控。現已發(fā)現多種生物活性肽可以與腫瘤相關的基因以及對腫瘤產生作用的調控因子特異性結合，從而干擾或抑制腫瘤細胞的DNA合成。William R Gower等［10］的研究結果表明，四肽類合成激素通過GMP循環(huán)介導腫瘤細胞的DNA合成來抑制癌細胞增殖；余杰等［16］研究發(fā)現牡蠣活性肽（BPO）能有效阻止HeLa細胞G1期向S期的轉換，促使凋亡基因表達上調，從而抑制HeLa細胞增殖。IChuan Sheih等［31］用胃蛋白酶水解小球藻藻精華生產過程中產生的富含藻類蛋白質的廢棄物，從中篩選的抗腫瘤活性肽能將人胃腺癌細胞（AGS）的細胞周期阻滯在G1后期，但對WI-38肺成纖維細胞沒有毒性。

4.4誘導腫瘤細胞凋亡

某些活性肽可通過跨膜運動，直接以腫瘤細胞內過度表達的組分（如Bcl-2、p53、caspase、端粒酶、Bax等）為靶點，并與之特異性結合，阻斷細胞相關途徑，誘導細胞凋亡［20，32］。caspase-3是細胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶，是細胞凋亡的效應者，能直接水解與細胞解體相關的結構與功能蛋白，從而誘導腫瘤細胞凋亡，使腫瘤體積縮小。Moon D O等［33］研究表明，蜂毒能夠體外抑制白血病U937細胞增殖并誘導其凋亡，其凋亡誘導作用可能與Bc-l2的下調和caspase-3的激活密切相關。XIAP是在許多癌癥病灶中過度表達的內源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可以保護腫瘤細胞免受凋亡。Mao H L等［34］研究發(fā)現Smac（Second mitochondria-derived activator of caspases）可通過下調XIAP，激活或增強caspase-3的活性，促使細胞程序性死亡。

4.5直接作用于腫瘤細胞膜

一些多肽能以腫瘤細胞的非極性脂質細胞膜為靶點，形成離子滲透型通道，并導致其去極化、不可逆細胞溶解，最終使細胞裂解死亡。宿主防御肽［35］是一種陽離子兩親性肽，對白血病、前列腺癌、卵巢瘤和腹水瘤等具有抗癌活性。它通過與細胞表面膜組分的相互作用，識別癌細胞（帶負電荷）和非癌細胞（不帶電荷）。Maarja M?e等［36］將線性乳腺癌腫瘤靶向肽CREKA與穿膜肽pVEC相結合形成新的嵌合肽CREKA-pVEC，該物質能更好的將化療藥物輸送到細胞內，其抑癌效果明顯優(yōu)于比單獨的抗癌藥物（DNA烷化劑等）。Hyun Soo Lee等［37］發(fā)現組蛋白H2A抗菌肽衍生物buforin IIb（RAGLQFPVG［RLLR］3）通過與癌細胞表面帶負電荷的神經節(jié)苷脂特異性作用進入腫瘤細胞膜誘導線粒體依賴性細胞凋亡且不損傷正常細胞，對60多種不同的人類腫瘤細胞有很強的細胞毒活性。

4.6抑制腫瘤新生血管生成

惡性腫瘤的生長、浸潤與轉移依賴于腫瘤血管的生成能力，因此，將腫瘤新生血管內皮上的某些特異性分子作為藥物作用的靶點可以有效抑制腫瘤的增殖和轉移。部分生物活性肽可通過抑制毛細血管內皮細胞增生和遷移而影響腫瘤的血管內皮形成和新生瘤細胞生成［38］。CD13在多種腫瘤細胞中的高度表達，可以促進腫瘤新生血管的形成，進而促進腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞凋亡、增強細胞侵襲性［39-40］。血管內皮細胞是血管生成因子的效應細胞，可作為腫瘤血管靶向治療的重要靶區(qū)。

5　展望

生物活性肽用作抗腫瘤藥物與傳統(tǒng)化療藥物相比具有特異性強、毒副作用小、不產生耐藥性、多存在內源性靶點、極易穿透腫瘤細胞膜、能提高機體免疫應答、抑制腫瘤血管形成、抑制腫瘤生長和轉移等特點?？鼓[瘤肽類藥物的資源數量巨大，來源廣泛、制備技術多樣化，已成為21世紀腫瘤治療研究的熱點。目前應用生物活性多肽作為藥物、疫苗、導向藥物、診斷試劑、酶抑制劑及藥物先導化合物等具有廣泛的理論基礎和應用價值。但是，抗腫瘤肽在實際生產和臨床應用中，仍存在很多問題。相關生物醫(yī)藥高新技術研究成果（納米技術、基因工程、酶工程等）的轉化以及抗腫瘤活性肽的活性保護和穩(wěn)態(tài)化技術是實現產業(yè)化的關鍵保障?？鼓[瘤活性肽還有許多缺陷，如Mr小、在體內易降解、半衰期短、自身結構不穩(wěn)定、生物利用度低等，大分子多肽還有可能引發(fā)機體的免疫應答，這大大限制了抗腫瘤活性肽的臨床應用。由于多肽的空間結構復雜，肽分子的結構表征還有很大難度，抗腫瘤活性肽QSAR的建模方法還有待進一步探究。大力開發(fā)各種抗腫瘤活性肽資源，提高抗腫瘤活性肽的制備效率，降低其生產成本，通過分子修飾、緩釋放或研發(fā)相應的偽肽類藥物等方法提高多肽在體內的穩(wěn)定性、溶解性和生物效價、延長其半衰期也是肽類藥物研究的重要方向。此外，也要加深對各種來源的抗腫瘤活性肽作用機理和臨床應用的研究。

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Research progress on the anti-tumor peptides

XIE Shu-yue1，2，MU Li-xia2，LIAO Sen-tai2，*，ZOU Yu-xiao2，LIU Jun2，SHI Ying2，WANG Wei-min1
（1.College of Food Science and Technology，Guangdong Ocean University，Zhanjiang 524088，China；2.Guangdong Key Laboratory of Agricultural Product Processing，Sericulture and Agro-food Processing Research Institute，Guangdong Academy of Agricultural Sciences，Guangzhou 510610，China）

Because of the advantages of the low toxicity，specificity and nonresistance compared with chemotherapy，the peptides with antitumor activity had become the research hotspot.Here，we reviewed the sources and preparation techniques，quantitative structure activity relationships（QSAR）and antitumor mechanism of the antitumor peptides，and pointed out their prospects and possible problems in tumor therapy based on the achievement of the home and abroad research over the past decades.

antitumor peptide；preparation technique；QSAR；mechanism

TS201.4

A

1002-0306（2015）02-0368-05

10.13386/j.issn1002-0306.2015.02.072

2014－04－25

謝書越（1988-），女，碩士研究生，研究方向：農產品加工及高效利用。

廖森泰（1962-），男，研究員，主要從事蠶桑資源綜合利用方面的研究。

國家現代農業(yè)產業(yè)技術體系建設專項（財教［2008］370號）；“十二五”農村領域國家科技計劃課題（2013BAD16B09）；廣東省自然科學基金博士啟動（S201200066460）。