2014年自身免疫性肝病診療進(jìn)展

蔣　翔，王綺夏，馬　雄

2014年自身免疫性肝病診療進(jìn)展

蔣翔，王綺夏，馬雄

【關(guān)鍵詞】自身免疫性肝?。辉\療；進(jìn)展

自身免疫性肝?。ˋutoimmune liver diseases，AILD）是因免疫系統(tǒng)過度激活從而出現(xiàn)肝功能異常及相應(yīng)臨床綜合征的一組疾病，可簡單分為以肝炎為主型，即自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）及以膽管損害和膽汁淤積為主型，即原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）。此外，部分AILD既具有AIH的特征，同時又符合PBC或PSC的臨床和病理學(xué)特征，故稱其為重疊綜合征（Overlap syndrome，OS）［1］。上述疾病均可發(fā)展至終末期肝病。

1　AIH的診斷與治療

抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（SLA/LP）陽性或核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（pANCA）陽性為其特征；Ⅱ型AIH主要發(fā)生于兒童，以抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體（LKM-1）或抗肝細(xì)胞胞漿Ⅰ型抗體（LC-1）陽性為特征［5］。此外，部分AIH患者ANA、SMA、SLA/LP等常規(guī)自身抗體可呈陰性。臨床上發(fā)現(xiàn)不明原因出現(xiàn)急慢性肝功能異常患者，需警惕存在此類不典型AIH的可能。

近年來，一些新的自身抗體的發(fā)現(xiàn)為AIH診斷提供了一定幫助。Yukiko et al發(fā)現(xiàn)在AIH患者中，抗磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2抗體（PCK2）陽性率（21/42）顯著高于PBC患者（7/48）或健康對照者（1/30）。使用PCK2抗體診斷AIH的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為50.0%、91.5%和83.1%，提示PCK2可能成為診斷AIH的新型血清標(biāo)志物［6］。Tan Liming et al采用ELISA法對59名AIH患者、217名非AIH患者和50名健康人檢測，發(fā)現(xiàn)在所有對象中抗乳鐵蛋白抗體（ALA）和抗髓過氧化物酶抗體（AMPA）診斷AIH的特異度分別為99.63%和97.75%，敏感度為18.64%和59.32%，準(zhǔn)確度為84.97% 和90.80%，提示兩者具有較高的臨床診斷價值，可與其他自身抗體聯(lián)合用于AIH的診斷［7］。在組織學(xué)方面，我們課題組發(fā)現(xiàn)：約有63%AIH患者肝組織出現(xiàn)CD8 T細(xì)胞引起的穿入運(yùn)動，這些患者相比其他患者多伴有高血清轉(zhuǎn)氨酶水平、壞死性炎癥表現(xiàn)和進(jìn)展期纖維化［8］。Ynto et al認(rèn)為淋巴細(xì)胞的穿入運(yùn)動和玫瑰花結(jié)構(gòu)的形成比起經(jīng)典的界面性肝炎和漿細(xì)胞浸潤對AIH更具診斷價值。中重度的淋巴細(xì)胞性膽管炎不妨礙AIH的診斷［9］。

AIH是一種因免疫系統(tǒng)對自身肝細(xì)胞的耐受被打破，進(jìn)而對肝細(xì)胞產(chǎn)生免疫介導(dǎo)損傷的慢性疾病。最新調(diào)查顯示：AIH在歐洲人群的患病率為17.3～19.4/10萬人；年發(fā)病率0.5～2/10萬人。約56%患者出現(xiàn)肝纖維化，12%患者進(jìn)展至肝硬化［2］。AIH主要臨床特點(diǎn)為高丙種球蛋白血癥、界面性肝炎、血清出現(xiàn)自身抗體和對糖皮質(zhì)激素治療具有較好的應(yīng)答［3］。AIH可有肝脾腫大、黃疸和其他慢性肝炎的癥狀和體征。約10%可快速進(jìn)展至肝衰竭［4］。

根據(jù)血清自身抗體譜的不同，可將AIH分為2個血清學(xué)亞型：Ⅰ型AIH約占AIH的60%～80%，以此外，Jia-bo et al首次運(yùn)用質(zhì)子磁共振光譜法（1-HNMR）分析包括AIH在內(nèi)的幾種自身免疫性肝病的代謝組文庫。研究發(fā)現(xiàn)AIH病人具有較高的血清丙酮酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、乙酰乙酸和葡萄糖水平，提示AIH患者因出現(xiàn)免疫系統(tǒng)的過度激活而發(fā)生代謝類型轉(zhuǎn)變。同時，研究發(fā)現(xiàn)AIH患者還伴有血清芳香族氨基酸的增多和支鏈氨基酸的減少，并且確定了9種具有較高靈敏度和特異度的代謝標(biāo)記物。這也是首次將1-HNMR代謝組分析法應(yīng)用于AIH的診斷，為AIH診斷提供了新方法［10］。

AIH診斷主要是基于臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和組織學(xué)檢查進(jìn)行綜合的評價，在排除其他諸如病毒性和藥物性肝損傷等因素后方可明確診斷［11］。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平升高、界面性肝炎伴或不伴小葉性肝炎或中央-匯管區(qū)橋接樣壞死以及存在自身抗體 （ANA、SMA、LKM-1和 SLA等）是AIH的主要診斷依據(jù)［12］。國際AIH組織于1999年修訂了AIH的評分系統(tǒng)［13］。為了便于臨床應(yīng)用，該組織于2008年又發(fā)表了簡化AIH評分系統(tǒng)［14］，目前國內(nèi)對于AIH的診斷主要借助該評分系統(tǒng)。為驗證簡化評分系統(tǒng)的診斷效力，我們課題組于2011年對405名肝臟疾病患者（127名AIH患者）分別使用1999年修訂標(biāo)準(zhǔn)和2008年簡化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證，發(fā)現(xiàn)簡化標(biāo)準(zhǔn)對中國人群AIH疑似病例診斷的敏感性和特異性均與修訂標(biāo)準(zhǔn)無顯著性差異，但前者在診斷非典型AIH（如：自身抗體陰性、血清IgG水平正?；騼H低水平升高）時建議與1999年修訂標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合使用以避免漏診［15］。此外，美國肝病協(xié)會于2011年更新了AIH診斷指南，其中AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）ALT值＞5倍正常倍上限；（2）IgG＞2倍正常值上限和/或SMA陽性；（3）匯管區(qū)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤和中到重度界面性肝炎［16］。

AIH的治療首選免疫抑制劑。根據(jù)美國肝病研究會（AASLD）推薦，一般使用聯(lián)合方案（潑尼松龍30 mg/d和硫唑嘌呤50 mg/d）作為AIH的初始治療。在病情達(dá)到緩解后（癥狀消退，血清 ALT和 AST、膽紅素和血清IgG水平恢復(fù)正常，以及肝組織學(xué)改善）仍需長期維持治療。聯(lián)合治療對自身抗體陰性的AIH患者也具有同樣的效果。在我們課題組一項為期24個月的臨床隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)約86%（11/17）自身抗體陰性的AIH患者接受聯(lián)合方案治療后血清生化指標(biāo)達(dá)到緩解，與自身抗體陽性者的87%無顯著性差異［17］。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，啟動聯(lián)合治療后最初3個月內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常的患者2年內(nèi)的完全生化緩解率為86%，高于非正常組的27%?；颊呓邮苈?lián)合治療最初3個月內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶的恢復(fù)情況有助于預(yù)測長期的完全緩解［18］。布地奈德、環(huán)孢素、他克莫司、霉酚酸等亦具有一定的使用價值。近年來，免疫調(diào)節(jié)治療越來越受到關(guān)注。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在AIH發(fā)病過程中功能受到抑制，Taubert研究證實肝內(nèi)Treg細(xì)胞水平與患者對激素治療的應(yīng)答相關(guān)，且在治療過程中逐步被耗竭。這也解釋了部分患者在停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的原因［19］。一些能夠改善Treg功能的藥物也逐步開始應(yīng)用，諸如維甲酸和白介素-2等。生物制劑如利妥昔單抗、英夫利昔單抗等亦被證實對難治性AIH有較好的療效［20］。Longhi et al通過將外源性的Treg細(xì)胞輸入2型AIH患者體內(nèi)，患者的炎癥表現(xiàn)得到一定的控制［21］。這給AIH的免疫調(diào)節(jié)治療提供了一種新的思路，但其療效及長期的安全性尚需通過進(jìn)一步的臨床試驗來驗證。對于已進(jìn)展至嚴(yán)重終末期AIH而言，Andrew認(rèn)為試驗性使用糖皮質(zhì)激素治療同時積極評估是否具備肝移植治療的適應(yīng)證依然是最為有效的治療方法［22］。

2　PBC的診斷與治療

PBC是一種成人慢性進(jìn)行性膽汁淤積性自身免疫性肝臟疾病，早期主要癥狀為瘙癢和乏力；晚期主要并發(fā)肝功能失代償及門脈高壓，也可因膽汁淤積而發(fā)生脂肪代謝紊亂、高脂血癥、腎小管酸中毒和骨量減少等［23］。

目前，PBC的診斷主要參照2009年歐洲肝病學(xué)會制定的指南進(jìn)行：（1）有提示膽汁淤積的證據(jù)，即堿性磷酸酶（ALP）＞2倍正常值上限或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）＞5倍正常值上限；（2）血清抗線粒體抗體（AMA）/AMA-M2陽性；（3）肝活組織病理學(xué)檢查有特征性膽管損害。以上三項中符合兩項者可確診［24］。

近年來，由于眾多學(xué)者的不懈研究，對進(jìn)一步提高PBC的診斷率起到了重要的推動作用。Shi通過檢測發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合檢測AMA-M2和抗SP100抗體，對減少PBC漏診及誤診具有重要的意義［25］。Hu et al研究顯示，AMAs對PBC的敏感性和特異性分別為84.5%和97.8%，AMAs是較AMA-M2更好、更全面的PBC診斷標(biāo)志物，顛覆了傳統(tǒng)的AMA-M2較AMAs對PBC更為特異的觀點(diǎn)［26］。人類S100鈣結(jié)合A12（S100A12）被認(rèn)為是一種促炎癥因子且參與多種自身免疫疾病的發(fā)生。Danxu et al經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)PBC患者外周血清S100A12和mRNA水平顯著高于對照組，且其水平與膽管及肝細(xì)胞的損害程度成正相關(guān)，提示其有望成為臨床診斷PBC及評估其活動性的新型血清學(xué)標(biāo)記物［27］。Gary通過高密度重組蛋白質(zhì)微陣列分析篩選出kelch樣蛋白12（KLHL12）和己糖激酶-1（HK1）兩種標(biāo)志物。隨后通過免疫斑點(diǎn)法及ELISA法發(fā)現(xiàn)這兩種抗體均具有較高的診斷特異性及敏感性，尤其對于AMA陰性的患者，其陽性率分別為10%～35%［28］。Hiroto檢測發(fā)現(xiàn)，在90名PBC患者血清中，抗毒蕈堿乙酰膽堿受體3（M3R）抗體陽性率為90.0%（81/90），提示抗M3R抗體也具有成為診斷PBC的血清標(biāo)志物的潛力［29］。西京醫(yī)院一項對PBC易感基因單核苷酸多態(tài)性的 Meta分析顯示：維生素 D受體的 TaqI （rs731236）多態(tài)性與PBC的罹患風(fēng)險具有較顯著的相關(guān)性，為PBC的早期篩查及預(yù)防提供了新的依據(jù)［30］。在組織學(xué)方面，Chan et al經(jīng)過比較58名PBC患者的病理結(jié)果后認(rèn)為，日本學(xué)者Bioulac-Sage提出的結(jié)合慢性膽管炎（纖維化、膽汁淤積、膽管缺失）、膽管炎活動度（cholangitis activity，CA）、肝炎活動度（hepatitis activity，HA）等3種因素的新評分系統(tǒng)［31］優(yōu)于經(jīng)典評分系統(tǒng)。此外，銅相關(guān)蛋白的沉積也是一個重要評估預(yù)后的組織學(xué)參數(shù)［32］，而Dominique則針對上述兩種評分系統(tǒng)存在著觀察者之間差異的弊端，著重關(guān)注與PBC預(yù)后密切相關(guān)的非診斷性損傷特征，提出以纖維化、淋巴細(xì)胞性界面性肝炎（LIH）和膽管缺失為指標(biāo)的一種半定量評分系統(tǒng)（FBI評分系統(tǒng)）。經(jīng)過對33例新診斷為PBC患者的肝臟標(biāo)本進(jìn)行評分檢測，F(xiàn)BI評分系統(tǒng)較之前的Ludwig’s和 Scheuer’s系統(tǒng)而言，與臨床生化指標(biāo)具有更好的關(guān)聯(lián)性，且不同觀察者之間的評分差異不會過大。但由于樣本量較少，其臨床推廣性尚需進(jìn)一步的多中心驗證［33］。Tanetal通過檢測380名PBC患者及健康對照外周血miRNA水平發(fā)現(xiàn)：hsa-miR-122-5p、hsa-miR-141-3p和hsa-miR-26b-5p三種miRNA診斷PBC的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度（0.80，0.88，0.90）均高于ALP或ANA。Tan認(rèn)為血清miRNA的檢測具有比ALP或ANA更好的診斷價值［34］。在非侵入性檢測手段方面，Zhang的一項前瞻性研究表明聲脈沖輻射力（ARFI）彈性成像技術(shù)能夠較為準(zhǔn)確地評估PBC組織學(xué)分期，有望超過瞬時彈性成像技術(shù)（TE）成為新的診斷PBC非侵入性檢測手段［35］。

研究表明，熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）13～15mg·kg-1·d-1可顯著改善PBC患者的肝臟生化指標(biāo)，且對提高患者的遠(yuǎn)期生存期有明顯益處，是PBC治療的首選藥物，也是唯一被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物。對于UDCA治療不完全應(yīng)答的患者，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。許多藥物包括皮質(zhì)類固醇、甲氨蝶呤、青霉胺、環(huán)孢霉素A、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等均有應(yīng)用，但治療效果有爭議，不推薦單一應(yīng)用。近年來，貝特類藥物也開始逐步用于PBC的治療。我們課題組研究發(fā)現(xiàn)，對UDCA不應(yīng)答的PBC患者，聯(lián)合使用非諾貝特治療可有效改善患者肝臟生化指標(biāo)且無明顯的副作用［36］，而Lens發(fā)現(xiàn)苯扎貝特聯(lián)合UDCA治療不僅可以顯著降低PBC患者血清ALP、ALT、γ-GT、膽固醇和血脂水平，還能夠明顯緩解患者的瘙癢等癥狀，并進(jìn)一步指出聯(lián)合治療的療效與PBC的病理分期明顯相關(guān)，早期開始聯(lián)合治療能夠取得比較好的預(yù)后［37］。

歐洲肝病學(xué)會曾于2009年的指南中建議可給予無肝硬化（組織學(xué)分期1～3期）患者UDCA聯(lián)合布地奈德（6～9mg·d-1）治療。已有研究證實對于早期PBC患者，布地奈德與UDCA短期聯(lián)合治療效果顯著［38］。此外，法尼酯X受體（FXR）激動劑6-α乙基鵝去氧膽酸（obeticholic acid，OCA）已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗?，F(xiàn)有的結(jié)果表明：與對照組比，OCA組在ALP、ALT、AST、γ-GT及總膽紅素水平等生化指標(biāo)上均有明顯的改善，但是OCA的長期療效及其對進(jìn)展期PBC患者的療效尚需長期的前瞻性研究［39］。近年來，針對PBC的免疫治療也已逐步開展起來。Wang對10 名UDCA反應(yīng)效果差的PBC患者進(jìn)行了間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植。12個月后，所有受試者血清ALP和γ-GT水平較之前明顯下降，且生活質(zhì)量未受到明顯影響，有望成為PBC患者新的治療方法［40］。中和趨化性細(xì)胞因子受體（C-X-C chemokine receptor，CXCR）10也是一項具有吸引力的免疫治療策略，相關(guān)臨床試驗正在進(jìn)行當(dāng)中［41］。此外，Tanaka H在動物實驗中證實，輸注外源性Treg細(xì)胞能夠誘導(dǎo)膽管炎程度減輕，但其能否應(yīng)用于人體尚需更細(xì)致謹(jǐn)慎的研究［42］。

3　PSC的診斷與治療

PSC也是一種慢性進(jìn)展性膽汁淤積性肝病，其特征為肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化。PSC患者的臨床表現(xiàn)因人而異，可能會出現(xiàn)疲勞、腹部不適、黃疸、瘙癢等癥狀。晚期可能發(fā)展為膽管癌。

PSC的診斷主要是在發(fā)現(xiàn)提示膽汁淤積的生化學(xué)指標(biāo)（ALP和γ-GT水平升高）的基礎(chǔ)上，存在相關(guān)的膽管影像學(xué)表現(xiàn)［43］（ERCP和MRCP下呈現(xiàn)出特征性的膽管串珠樣改變，包括多發(fā)狹窄和節(jié)段性擴(kuò)張）。

近年來，一些新的診斷技術(shù)也正逐步開展起來。Gerald通過對自身免疫性肝病患者外周血檢測發(fā)現(xiàn)，PSC患者血中凋亡相關(guān)標(biāo)志物可溶性細(xì)胞內(nèi)粘附分子（soluble intracellular adhesion molecule，sICAM）水平升高，且與疾病的活動性和預(yù)后相關(guān)。Torsten發(fā)現(xiàn)PSC患者膽汁中鈣衛(wèi)蛋白含量明顯升高，且與血清ALP水平和組織學(xué)評分相關(guān)，有望成為新的診斷標(biāo)志物。Abdolamir通過研究認(rèn)為檢測血清嗜酸細(xì)胞活化趨化因子1、3（Eosinophilic eotaxins，E1、E3）和白介素15對診斷PSC大有幫助。在影像學(xué)檢查方面，Antti首次運(yùn)用小望遠(yuǎn)鏡單一操作器經(jīng)口膽管鏡檢查技術(shù)（Spyglass single-operator cholangioscopy，SOC）對11 名PSC患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)所有患者均有明顯的膽管狹窄征象，10名患者組織學(xué)檢查有陽性發(fā)現(xiàn)，提示SOC檢查對于發(fā)現(xiàn)PSC相關(guān)的膽道狹窄具有一定的作用。Evangelos則指出，盡管SOC檢查能夠發(fā)現(xiàn)PSC患者膽道狹窄，但膽道狹窄也有可能對膽管鏡的插入造成困難，且PSC患者更容易發(fā)生SOC相關(guān)性膽管炎。伽島酸二鈉（Gadoxetate disodium）作為肝內(nèi)對比劑已被廣泛應(yīng)用于肝膽管磁共振顯像（Magnetic resonance cholangiography，MRC）診斷。Nolz認(rèn)為將應(yīng)用釓塞酸增強(qiáng)的T1加權(quán)的MRC與常規(guī)的T2加權(quán)MRC結(jié)合使用能夠獲得最佳的肝膽管影像，從而顯著提高對PSC診斷的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性。Ana對64名PSC患者的MRI影像進(jìn)行了隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)多數(shù)PSC患者在第四年以后就會出現(xiàn)影像學(xué)上的惡化，并給出了2個簡化的評分系統(tǒng)以幫助影像醫(yī)師評估患者M(jìn)RI表現(xiàn)，但其與臨床預(yù)后之間的關(guān)系尚需大樣本驗證。此外，Christophe證實瞬時彈性成像技術(shù)能夠非常方便地測定PSC患者的肝臟硬度，并進(jìn)而確定患者是否存在纖維化及肝硬化，對判斷PSC患者的臨床嚴(yán)重程度及預(yù)后有著重要意義。

目前尚無有效治療PSC的藥物。過去認(rèn)為UDCA或可改善PSC患者生化指標(biāo)、延緩疾病進(jìn)展并預(yù)防腫瘤發(fā)生，但也有研究表明UDCA治療并沒有提高患者的生存率，相反大劑量UDCA增加了患者的病死率。2010年AASLD關(guān)于PSC的指南指出，對于成年P(guān)SC患者，不建議使用UDCA作為藥物治療；對于成年P(guān)SC和重疊綜合征患者，建議采用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療；對于晚期的PSC患者，肝移植術(shù)是一個有效的治療方法，但Ewa在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，停用UDCA會引起肝臟生化指標(biāo)的顯著惡化并影響膽汁酸代謝物的濃度，部分患者瘙癢癥狀加重。對于膽管嚴(yán)重狹窄和膽汁淤積性黃疸癥狀較重的患者，可以考慮內(nèi)鏡下行膽道擴(kuò)張或外科手術(shù)治療。但由于存在發(fā)生術(shù)后化膿性膽管炎及膽道出血的風(fēng)險，須謹(jǐn)慎使用。

由于腸道感染及微生態(tài)失衡可能在PSC的發(fā)病過程中扮演重要角色，近來有學(xué)者嘗試使用抗生素用于PSC的治療。最近的一項Ⅱ期藥物試驗數(shù)據(jù)表明，萬古霉素的使用能夠使部分PSC患者血清ALP水平降低，相關(guān)的Ⅲ期試驗正在進(jìn)行中。此外，某些生物制劑也被發(fā)現(xiàn)具有一定的治療效用，目前一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗檢測抗人賴氨酸氧化酶2的單克隆抗體Simtuzumab（編號GS-6624）對PSC患者的療效也已進(jìn)入2b期試驗受試者招募階段（編號NCT01672853），其研究進(jìn)展已受到多方關(guān)注。

4　結(jié)語

近年來，新的診斷指標(biāo)不斷被發(fā)現(xiàn)，新的診斷技術(shù)層出不窮。我們在自身免疫性肝病的診斷及治療方面取得了顯著的進(jìn)展，對臨床工作具有很大的指導(dǎo)意義。但由于樣本量及地域所限，許多研究成果仍需要大樣本、多中心的臨床試驗加以證實和完善。此外，如何將這些研究成果推廣至臨床實踐中也是我們需要面臨和解決的問題。

【參考文獻(xiàn)】

［1］Czaja AJ.The overlap syndromes of autoimmune hepatitis.Dig Dis Sci，2013，58:326-343.

［2］ Nicole MF，Gerven V，Bart J，et al.Epidemiology and clinical characteristicsofautoimmunehepatitisintheNetherlands. Scand J Gastroenterol，2014，49（10）:1245-1254.

［3］Trivedi PJ，Hirschfield GM.Treatment of autoimmune liver disease:current and future therapeutic options.Ther Adv Chronic Dis，2013，4:119-141.

［4］ Krawitt EL.Autoimmune hepatitis.N Engl J Med，2006，354 （1）:54-66.

［5］Dalekos GN，Zachou K，Liaskos C，et al.Autoantibodies and defined target autoantigens in autoimmune hepatitis:an overview. Eur J Intern Med，2002，13（5）:293-303

［6］ KannoY，WatanabeH，TakahashiA，etal.Anti-phosphoenolpyruvate 2 antibody in patients with autoimmune hepatitis. Hepatol Res，2014，44（9）:1019-1025.

［7］ Tan L，Zhang Y，Peng W，et al.Detection of anti-lactoferrin antibodies and anti-myeloperoxidase antibodies in autoimmunehepatitis:a retrospective study.J Immunoassay Immunochem，2014，35（4）:388-397.

［8］Miao Q，Bian Z，Tang R，et al.Emperipolesis mediated by CD8 T cells is a characteristic histopathologic feature of autoimmune hepatitis.Clin Rev Allergy Immunol.2014，23:567-577.

［9］Boer YS，van Nieuwkerk CM，Witte BI，et al.The assessment of thehistopathologicalkey-featuresinautoimmunehepatitis. Histopathology，2014，26:111-125.

［10］Wang JB，Pu SB，Sun Y，et al.Metabolomic proliling of autoimmune hepatitis:The diagnostic utility of nuclear magnetic resonance spectroscopy.J Proteome Res，2014，13:3792-3801.

［11］VerganiD，AlvarezF，BianchiFB，etal.Liverautoimmune serology:a consensus statement from the committee for autoimmuneserologyoftheInternationalAutoimmuneHepatitis Group.J Hepatol，2004，41:677-683.

［12］Czaja AJ，Manns MP，McFarlane IG，et al.Autoimmune hepatitis:theinvestigationalandclinicalchallenges.Hepatology，2000，31（5）:1194-1200.

［13］Alvarez F，Berg PA，Bianchi FB，et al.International Autoimmune Hepatitis Group Report:review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis.J Hepatol，1999，31（5）:929-938.

［14］Hennes EM，Zeniya M，Czaja AJ，et al.Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis.Hepatology，2008，48（1）: 169-176.

［15］Dekai Q，Qixia W，Hui W.Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patients.J Hepatol，2011.54:340-347.

［16］賈繼東.進(jìn)一步提高自身免疫性肝臟疾病的診療水平.中華肝臟病雜志，2010，18（5）：321-322.

［17］Wang QX，Jiang WJ，Miao Q，Clinical and histological features of autoantibody-negative autoimmune hepatitis in Chinese patients:A single center experience.J Dig Dis，2013，14:175-180.

［18］Wang Q，Qiu D，Ma X.Early normalisation of aminotransferase predicts complete biochemical remission in autoimmune hepatitis patients.Aliment Pharmacol Ther，2011，34（1）:107-109.

［19］Taubert R，Hardtke-Wolenski M，Noyan F，et al.Intrahepatic regulatory T cells in autoimmune hepatitis are associated with treatmentresponseanddepletedwithcurrenttherapies.J Hepatol，2014，61（5）:1106-1114.

［20］Weiler-Normann C，Schramm C，Quaas A，et al.Infiximab as a rescue treatment in diffcult-to-treat autoimmune hepatitis.J Hepatol，2013，58:529-534.

［21］Longhi MS，Hussain MJ，Kwok WW，et al.Autoantigen-specific regulatory T cells，a potential tool for immune-tolerance reconstitution in type-2 autoimmune hepatitis.Hepatology，2011，53: 536-547.

［22］Andrew D，Yeoman，Rachel H，et al.Prognosis of acute severe autoimmune hepatitis（AS-AIH）:The role of corticosteroids in modifying outcome.Hepatology，2014，61:876-882.

［23］Invernizzi P.Geoepidemiology of autoimmune liver diseases.J Autoimmun，2010，34（3）:300-306.

［24］European Association for the study of the liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of cholestatic liver diseases.J Hepatol，2009，51（2）:237-267.

［25］Hu SL，Zhao FR，Hu Q，et al.Meta-analysis assessment of GP210 and SP100 for the diagnosis of primary biliary cirrhosis.PLoS One，2014，9（7）:1916-1925.

［26］Hu S，Zhao F，Wang Q，et al.The accuracy of the anti-mitochondrial antibody and the M2 subtype test for diagnosis of primary biliary cirrhosis:a meta-analysis.Clin Chem Lab Med，2014，2:1015-1026.

［27］Ma DX，Li X，Zhang L，et al.S100A12 expression in patients with primary biliary cirrhosis.Immunoll Investig，2014，10:1532-1542.

［28］Norman1 GL，Yang CY，Heather P，et al.Anti-kelch-like 12 and anti-hexokinase 1:novel autoantibodies in primary biliary cirrhosis.Liver Int，2014，10:1-10.

［29］Hiroto T，Hiromasa O，Hiromitsu A，et al.Anti-M3 muscarinic acetylcholine receptor antibodies in patients with primary biliary cirrhosis.Hepatol Res，2014，4:1111-1129.

［30］Li YJ，Tang YW，Shi YQ，et al.Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and risk of primary biliary cirrhosis:A metaanalysis.J Gastroenterol Hepatol，2014，29:706-715.

［31］Bioulac-Sage P.Primary biliary cirrhosis:a new histological staging and grading system proposed by Japanese authors.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2011，35:333-335.

［32］Chan AW，Chan RC，Wong GL，et al.Evaluation of histological staging systems for primary biliary cirrhosis:correlation with clinical and biochemical factors and signifcance of pathological parameters in prognostication.Histopathology，2014，31:174-186.

［33］Dominique W，Pierre-Y，Pierre B，et al.Primary biliary cirrhosis-proposal for a new simple histological scoring system.Liver Int，2014，10:32-42

［34］Tan Y，Pan T，Ye Y，et al.Serum MicroRNAs as potential biomarkers of primary biliary cirrhosis.PLoS One，2014，10: 1424-1430.

［35］Zhang D，Chen M，Liu Y，et al.Acoustic radiation force impulse elastography for non-invasive assessment of disease stage in patients with primary biliary cirrhosis:A preliminary study. Clin Radiol，2014，69:836-840.

［36］Xiao FH，Qi XW，Yuan L，et al.Efficacy of fenofibrate in Chinese patients with primary biliary cirrhosis partially responding to ursodeoxycholic acid therapy.J Dig Dis，2012，13:219-224.

［37］Lens S，Leoz M，Nazal L，et al.Bezafibrate normalizes alkaline phosphatase in primary biliarycirrhosis patients with incomplete response to ursodeoxycholicacid.Liver Int，2014，34: 197-203.

［38］Silveira MG，Lindor KD.Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis.Expert Opin Pharmacother，2014，15:365-372.

［39］Nevens F，Andreone P，Mazzella G，et al.The first primary biliary cirrhosis phase 3 trial in two decades-an international study of the FXR agonist obeticholic acid in PBC patients.J Hepatol，2014，60:525-526.

［40］Wang L，Han Q，Chen H，et al.Allogeneic bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with UDCA-resistantprimarybiliarycirrhosis.StemCells，2014，23（20）: 2482-2489.

［41］Mayer L，Sandborn WJ，Stepanov Y，et al.Anti-IP-10 antibody （BMS-936557）for ulcerative colitis:a phase II randomisedstudy.Gut，2014，63:442-450.

［42］Tanaka H，Zhang W，Yang GX，et al.Successful immunotherapy of autoimmune cholangitis by adoptive transfer of forkhead box protein 3（+）regulatory T cells.Clin Exp Immunol，2014，178 （2）:253-261.

［43］KateD，WilliamsonH，RogerW，etal.Primarysclerosing cholangitis.Dig Dis，2014，32:438-445.

（收稿：2014-11-11）（本文編輯：陳從新）

第一作者：蔣翔，男，28歲，博士研究生。研究方向：自身免疫肝病的發(fā)病機(jī)制。E-mail：jiangxiangriyy@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.005

作者單位：200001上海市 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科

通訊作者：馬雄，男，主任醫(yī)師。上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科/上海市消化病研究所教授。E-mail：maxiongmd@163.com

What’s going on in dignosis and treatment of patients with autoimmune liver diseasesJiang Xiang，WangQixia，MaXiong.Department ofGastroenterology，RenjiHospital，ShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai，200001，China

【Key words】Autoimmune hepatitis；Primary biliary cirrhosis；Primary sclerosing cholangitis；Diagnosis；Therapy