2014年非酒精性脂肪性肝病診治進(jìn)展*

荀運(yùn)浩，施軍平

2014年非酒精性脂肪性肝病診治進(jìn)展*

荀運(yùn)浩，施軍平

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪性肝??；診斷；治療；進(jìn)展

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是歐美發(fā)達(dá)國家和我國富裕地區(qū)第一大慢性肝病。隨著病毒性肝病的控制和肥胖的流行，NAFLD帶來的疾病負(fù)擔(dān)仍將持續(xù)增加［1］。本文就2014年國內(nèi)外主要期刊中有關(guān)NAFLD診斷和治療方面取得的進(jìn)展作一概述。

1　NAFLD的無創(chuàng)診斷

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD疾病譜中最受關(guān)注的肝病表現(xiàn)型，不僅是由單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）向肝硬化發(fā)展的限速步驟，也與遠(yuǎn)期不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)，在目前治療措施相對有限的情況下還是可干預(yù)和能部分獲得逆轉(zhuǎn)的疾病階段，但無創(chuàng)診斷的研究遠(yuǎn)較肝纖維化無創(chuàng)診斷進(jìn)展緩慢。目前，NASH的臨床診斷仍主要依賴病理學(xué)檢查［2］。

1.1細(xì)胞角蛋白18（cytokeratin，CK）與NASHtest、NASH Predictive Index、NAFIC score等相對陌生的NASH預(yù)測模型相比，酶聯(lián)免疫檢測血清CK-18 M30片段這一細(xì)胞凋亡標(biāo)記獲得了更廣泛的關(guān)注，并一直被認(rèn)為有臨床應(yīng)用前景。2011年Musso et al通過Meta分析顯示，CK-18 M30診斷NASH的匯總受試者工作特征曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）為0.82［95%可信限（confidential interval，CI）：0.78～0.88］，但不同研究中使用的診斷界值跨度很大：即121.6～479（U/L），標(biāo)化試劑盒和檢測方法后也很難確定臨床可用的診斷界值［3］。Joka et al比較CK-18 M30與非裂解的完整CK-18 M65顯示，兩者都能鑒別NASH，M65還能區(qū)分10%以下的肝脂肪變和輕微（1期）纖維化，因而CK-18一度被寄予厚望［4］。然而，我們的小樣本（n=30）研究提示，CK-18 M30在中國人群中診斷NASH的價(jià)值不高［5］；馬來西亞Chan et al研究（n=93，41.9%為NASH）認(rèn)為CK-18 M30對NASH的鑒別能力同樣有限［NASH對NAFL（435對331，P＞0.05）；AUROC=0.59］，不優(yōu)于甚至不及肝酶單指標(biāo)檢測［6］。江家冀研究組［7］新近對相關(guān)研究（9項(xiàng)CK-18 M30和5項(xiàng)CK-18 M65，n=838）行Meta分析顯示，CK-18 M30、M65診斷NASH的匯總AUROC分別為0.8445（±0.0306）、0.8170（±0.0429），提示其有臨床價(jià)值，但主要意義在于篩查而非確診NASH，因?yàn)樘禺愋暂^差（0.71），并且，年齡和體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）是導(dǎo)致CK-18 M30研究結(jié)果異質(zhì)性的主要原因：年齡≥48歲或 30＜BMI＜35 （kg/m2）時(shí)CK-18 M30的診斷價(jià)值較大。這似乎可以部分解釋其對亞洲NAFLD人群（相對低的BMI）診斷價(jià)值相對不理想的原因。如果考慮到慢性乙型肝炎病毒感染合并存在時(shí)病毒激發(fā)的炎癥反應(yīng)對結(jié)果的干擾，CK-18檢測的臨床效用在HBV感染高流行區(qū)且BMI相對較低人群如我國人群中將受影響更大，因而需要尋找其他血清標(biāo)記物或簡易措施來診斷或篩查NASH。

1.2 NASH指數(shù)在J Gastroenterol Hepatol在線發(fā)表的一份研究中，Younossi研究組利用美國國家健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III）數(shù)據(jù)庫和醫(yī)院肝活檢NAFLD患者資料建立的NASH指數(shù)（Index of NASH，ION）顯示出較好地對NASH診斷和遠(yuǎn)期死亡的預(yù)測價(jià)值。研究納入NHANES III數(shù)據(jù)庫［n=4458；861例（19.3%）NAFLD］患者人口學(xué)、臨床和病死率等資料，回歸分析建立ION模型［腰臀比、三酯酰甘油（triglyceride，TG）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、胰島素穩(wěn)態(tài)評估模型胰島素抵抗指數(shù)（homoeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）等4個(gè)參數(shù)的加權(quán)得分，男女賦值不同］，以B超診斷脂肪肝為參照，與脂肪肝無創(chuàng)診斷模型脂肪肝指數(shù)（fatty liver index，F(xiàn)LI）比較診斷能力差異，結(jié)果ION＞22分與FLI＞60分診斷NAFLD的特異性相當(dāng)（ION=82% 對FLI=80%），ION＜11時(shí)排除NAFLD的敏感性與FLI＜30相當(dāng)（81% 對80%）；152例來自醫(yī)院的肝活檢NAFLD患者用于NASH診斷分析，ION≥50能組織學(xué)診斷NASH［AUROC=0.88（95%CI 0.82～0.95）；敏感性92%，特異性60%］，F(xiàn)LI則不能診斷NASH［AUROC=0.70（95%CI 0.58～0.82）］；更吸引人的是，ION還能較好地預(yù)測校正年齡后的遠(yuǎn)期死亡預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)，對該亞組［n=1595，中位隨訪時(shí)間14.3年，276例（17%）患者］分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LI既不能預(yù)測總體死亡也不能預(yù)測心血管或糖尿病死亡 ［肝病相關(guān)死亡因例數(shù)過少（6例）未能進(jìn)行分析］，NAFLD纖維化評分（NAFLD fibrosis score，NFS）僅能預(yù)測總體死亡和糖尿病死亡，而ION則對總體死亡、心血管死亡和糖尿病死亡均顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)測價(jià)值（風(fēng)險(xiǎn)比依次為1.56、2.7、14.48，P均＜0.05），如獲得驗(yàn)證，ION這一模型堪稱完美［8］。

1.3肝臟增強(qiáng)磁共振檢查眾所周知，磁共振（magnetic resonance，MR）技術(shù)具有良好的軟組織分辨率，被用于鑒別局灶病變的造影劑釓塞酸也有助于觀察組織學(xué)炎癥。Bastati et al［9］先前研究（n=81，30例NASH）顯示，NASH患者3-T MR肝實(shí)質(zhì)相對強(qiáng)化效率（釓塞酸注射20分鐘后）較NAFL患者顯著降低［（0.82±0.22）對（1.39±0.52），P＜0.001］，相對強(qiáng)化效率與肝小葉炎癥（r=-0.59，P＜0.0001）、氣球樣變（r= -0.44，P＜0.0001）和纖維化（r=-0.59，P≤0.0001）均呈負(fù)相關(guān)，但與脂肪變無關(guān)（r=-0.16，P=0.15），強(qiáng)化效率取界值1.24時(shí)診斷NASH的AUROC為0.85（95% CI 0.75～0.91），敏感性97%，特異性63%，因而能區(qū)分NASH與NAFL。除了成本高外，這一影像學(xué)技術(shù)獲得的診斷效能值得擴(kuò)大人群驗(yàn)證。

1.4其他血清學(xué)標(biāo)記物在即將召開的美國肝病學(xué)會(huì)第65屆年會(huì)上，Issaetal［10］提交的研究摘要顯示，NASH患者血清鐵蛋白顯著高于NAFL患者（184ng/L對126ng/L，P＜0.001），但不足以診斷NASH （AUROC=0.62），聯(lián)合谷草轉(zhuǎn)氨酶、BMI、血小板計(jì)數(shù)、高血壓、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）等參數(shù)建立模型后可將AUROC提高至0.81（95%CI 0.76～0.86），以界值0.35診斷的敏感性為98%，陰性預(yù)測值85%；當(dāng)界值=0.79時(shí)，其診斷的特異性為85%，陽性預(yù)測值91%。該研究人群過高的NASH比例（291/495，72%）可能一定程度上放大了其臨床實(shí)際診斷能力，但無論如何，與Younossi研究組等建立的模型一樣，其在我國NAFLD患者中的診斷價(jià)值如何仍需要驗(yàn)證。

2　NAFLD的治療

生活方式修正是所有NAFLD患者治療的基礎(chǔ)，藥物治療可選擇性用于確診的伴或不伴纖維化的NASH人群，減肥手術(shù)主要用于病態(tài)肥胖和伴并發(fā)癥患者，我國部分地區(qū)已有開展該類手術(shù)，但數(shù)據(jù)不多，因此本文主要介紹前兩方面的進(jìn)展。

2.1生活方式的修正基于臨床試驗(yàn)的證據(jù)，2012年美國NAFLD診療指南推薦：低熱量飲食或結(jié)合鍛煉減重可有效減輕肝臟脂肪變（推薦強(qiáng)度1級、證據(jù)質(zhì)量A級）；體質(zhì)量減輕3%～5%即可改善肝脂肪變，但更大幅度（10%）的體質(zhì)量下降才能改善肝臟炎癥（1B）；單純體育鍛煉可改善成人NAFLD患者肝脂肪變，但對其他組織學(xué)表現(xiàn)的作用有待評估（1B）［11］。

然而，在臨床實(shí)踐中僅約50%NAFLD患者能獲得7%以上的體質(zhì)量減輕，如何提高減重治療的效果和依從性一直是個(gè)挑戰(zhàn)［12］。美國2012年NAFLD診療指南發(fā)布后，盡管98%醫(yī)師學(xué)會(huì)給予NAFLD患者飲食和運(yùn)動(dòng)建議，但飲食處方需要標(biāo)準(zhǔn)化還是僅給予一般建議即可、何種運(yùn)動(dòng)方式或措施更有效或持續(xù)可行、行為治療對此幫助如何等問題均需要將來研究解決。

低碳水化合物飲食的減肥和代謝調(diào)節(jié)效益一直受人青睞。Bazzano et al設(shè)計(jì)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了低碳水化合物飲食與低脂飲食對BMI和心血管危險(xiǎn)因素影響的區(qū)別（ClinicalTrials.gov，Number:00609271）。研究共納入148例（女性131例）無顯性心血管疾病和T2D的肥胖患者，隨機(jī)進(jìn)入低碳水化合物飲食組（n= 75）和低脂飲食組（n=73），堅(jiān)持1年期的低碳水化合物（＜40g/d）或低脂（脂肪攝入小于每日總熱量的30%，且飽和脂肪酸＜7%）飲食干預(yù)，兩組分別有59例（79%）和60例（82%）患者完成了研究。在研究結(jié)束時(shí)，低碳水化合物組患者干預(yù)效果更好：組間平均體質(zhì)量變化（與低脂組比較）為-3.5 kg（95%CI-5.6～-1.4，P=0.002）；體脂量變化 -1.5%（95%CI-2.6%～-0.4%，P=0.011）；總的高密度脂蛋白比例變化-0.44（95%CI -0.71～-0.16，P=0.002）；TG變化-0.16 mmol/L（95%CI -0.31～-0.01，P=0.038）；高密度脂蛋白變化 0.18 mmol/L（95%CI 0.08～0.28，P＜0.001）。盡管沒有臨床心血管事件終點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)，低碳水化合物飲食對幾個(gè)傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素的影響明顯優(yōu)于低脂飲食，且減重效果好，因此建議那些需要減肥和控制心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的肥胖患者限制碳水化合物攝入。

Johnston et al對不同組分減肥飲食的減肥效果（干預(yù)人群為BMI≥25kg/m2的肥胖或超重者）進(jìn)行了Meta分析，研究納入48項(xiàng)隨訪3個(gè)月以上的隨機(jī)對照試驗(yàn)（n=7286），結(jié)果與不行飲食干預(yù)的對照組比，低碳水化合物飲食的減重效果最明顯：隨訪6個(gè)月時(shí)減重8.73 kg（95%CI 7.27～10.20）；隨訪12個(gè)月時(shí)為7.25 kg（95%CI 5.33～9.25）。低脂飲食干預(yù)的相應(yīng)結(jié)果在隨訪6個(gè)月時(shí)為7.99 kg（95%CI 6.01～9.92），隨訪12個(gè)月時(shí)為7.27 kg（95%CI 5.26～9.34）。不同飲食處方的減肥效果差別不大，在隨訪6個(gè)月時(shí)，Atkins飲食僅較Zone飲食多減重1.71 kg。行為支持和運(yùn)動(dòng)均對減重效果存在影響：隨訪6個(gè)月時(shí)，行為支持的效果較明顯［3.23 kg，隨訪12個(gè)月時(shí)為1.08 kg），而堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)的長期效果較好（6個(gè)月為0.64 kg，12個(gè)月為2.13 kg），因而提倡在臨床實(shí)踐中給予患者能較長期接受的任一低脂或低碳水化合物飲食。

這些研究雖非針對NAFLD人群開展，對肝組織學(xué)的影響也需要觀察，但考慮到NAFLD患者的主要死因來自與代謝相關(guān)的心血管疾患（和肝外腫瘤），因此結(jié)果可供肥胖的NAFLD患者對生活方式干預(yù)減重時(shí)參考。

2.2藥物治療針對肝病的藥物治療主要限于NASH患者，且建議在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行。至今仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療方案。根據(jù)NASH的發(fā)病機(jī)制，臨床實(shí)踐中仍以胰島素增敏劑、針對不同靶點(diǎn)的肝細(xì)胞損傷保護(hù)劑、抗纖維化藥物以及適用于特定并發(fā)癥的按需治療藥物為主。

2.2.1多不飽和脂肪酸長鏈ω-3脂肪酸缺乏和ω-3/ω-6比值下降是導(dǎo)致NAFLD發(fā)病增加的主因之一。在NAFLD發(fā)病過程中往往伴隨著能導(dǎo)致花生四烯酸來源的促炎性類花生四烯酸物質(zhì)增加、肝脂和脂肪組織代謝調(diào)控受損和慢性系統(tǒng)性炎癥的形成。幾項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示補(bǔ)充多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids，PUFA）ω-3脂肪酸能在一定程度上逆轉(zhuǎn)這些病理生理改變，但新近發(fā)布的IIb期臨床試驗(yàn)（Clinicaltrials.gov，Number：01154985）未能證實(shí)二十碳五烯酸（eicosapentanoic acid，EPA）乙酯（EPA ethyl ester，EPA-E，商品名EPADEL）具有促進(jìn)組織學(xué)改善的作用。在北美37個(gè)中心納入243例NAFLD組織學(xué)病變活動(dòng)度計(jì)分（non-alcoholic fatty liver disease activity score，NAS）≥4的NASH患者，隨機(jī)分為安慰劑組（n=75）、EPA-E小劑量組（1800 mg/d；n=82）和E PA-E大劑量組（2700 mg/d；n=86），療程12個(gè)月，在治療結(jié)束后2周行第二次肝活檢，評估組織學(xué)變化。主要療效終點(diǎn)為NAS＜4且不伴纖維化進(jìn)展，或NAS下降≥2，且來自2個(gè)組分，也不伴纖維化進(jìn)展。結(jié)果3組間達(dá)到主要療效終點(diǎn)的患者比例相當(dāng)（安慰劑組、小劑量組和大劑量EPA-E組依次為40%、37%、35.9%）；EPA-E對肝脂肪變、炎癥、氣球樣變和纖維化等任一組織學(xué)組分均無效果；血清ALT、HOMA-IR、脂聯(lián)素、CK-18、超敏C反應(yīng)蛋白和透明質(zhì)酸也未見有意義的變化；唯一值得安慰的是大劑量EPA-E降低了血清TG［-6.5 mg/dL對12 mg/dL（安慰劑組），P=0.03］，也無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。盡管另一項(xiàng)針對兒童NAFLD的小樣本研究（Clinicaltrials.gov，Number：00885313，n=20，12例NASH）支持二十二碳六烯酸具有促進(jìn)組織學(xué)改善作用，但PUFA的肝臟保護(hù)效應(yīng)并不樂觀。

2.2.2腸道微生態(tài)制劑腸道微生態(tài)異常參與多種慢性肝病包括NASH的發(fā)病和肥胖個(gè)體輕度慢性炎癥的形成。益生菌和有助于腸道微生態(tài)重建的益生元等制劑可能對延緩NAFLD患者肝病進(jìn)展和改善代謝異常有益，且安全性良好。

Eslamparast et al的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)（n=52）顯示，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上給予益生菌復(fù)合制劑Protexin（包括乳酸桿菌、雙歧桿菌等7種益生菌、益生元低聚果糖和益生基質(zhì)硬脂酸鎂）28周治療能顯著降低患者血清ALT、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、核因子κ-βp65和瞬時(shí)彈性成像檢測的肝臟硬度值，但遠(yuǎn)期效果及其對肝組織學(xué)的作用有待確認(rèn)。意大利一項(xiàng)針對NASH肥胖兒童的隨機(jī)對照研究（Clinical Trials.gov，Number：01650025，n=44）顯示，在NAFLD研究領(lǐng)域應(yīng)用最多的益生菌制劑VSL#3治療4個(gè)月能明顯改善B超檢測的肝脂肪變程度，盡管對血清TG、ALT和HOMA-IR無作用，但BMI明顯下降，血清胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和活化GLP1明顯升高，提示GLP-1上調(diào)可能部分介導(dǎo)了VSL#3的治療作用。

2.2.3GLP-1活性上調(diào)劑GLP-1是一種由小腸L細(xì)胞分泌的腸促胰島素，主要生理作用為刺激葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制餐后糖原釋放、延緩胃排空和誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑exendin-4、liraglutide或二肽基肽酶4抑制劑等能促進(jìn)脂肪酸氧化、減少脂質(zhì)生成和改善糖代謝，并可能經(jīng)肝細(xì)胞GLP-1受體直接改善肝臟胰島素敏感性。

NAFLD患者存在葡萄糖刺激的GLP-1分泌下降，肝臟GLP-1受體表達(dá)降低；GLP-1受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶4抑制劑能安全地改善T2DM患者血糖和升高的ALT，正在進(jìn)行中的幾項(xiàng)納入伴或不伴T2DM的NAFLD患者的臨床試驗(yàn)將對肝組織學(xué)應(yīng)答和其他代謝效應(yīng)等問題給出答案。

2.3臨床藥物治療情況美國Lominadze et al在調(diào)查了2012年NAFLD診療指南發(fā)布后的診療實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，真實(shí)生命實(shí)踐（Real Life Practices）與指南推薦意見差別很大：約70%和14%接受調(diào)查的肝病專家或胃腸病學(xué)家會(huì)處方給NASH患者維生素E和吡格列酮，肝病專家更多處方維生素E（76%對61%，P=0.04），但均少開吡格列酮，這與指南相違背，約25%NASH患者在接受兩藥處方時(shí)缺乏組織學(xué)證據(jù)；盡管缺乏肝組織學(xué)作用，二甲雙胍的處方頻率與吡格列酮相當(dāng)；在30%不愿使用維生素E的醫(yī)師中，70%認(rèn)為其風(fēng)險(xiǎn)超過了治療獲益；指南推薦意見的總依從率為40% ～73%［13］。我國指南遵從情況如何也需要調(diào)查明確，因?yàn)檫@樣一方面可提高總的人群治療率和規(guī)范治療行為，一方面也可評價(jià)真實(shí)世界的干預(yù)效果，為改善NAFLD患者的治療提供數(shù)據(jù)。

3　小結(jié)

無創(chuàng)診斷NASH的臨床需求仍然很大，過去的1年中這方面研究有了進(jìn)展，尤其是Younossi ION模型診斷NASH和對死亡預(yù)測價(jià)值均值得在不同地區(qū)的NAFLD人群中驗(yàn)證。在治療方面，關(guān)于生活方式修正的臨床證據(jù)越來越多，為我們認(rèn)識(shí)和使用飲食、運(yùn)動(dòng)處方提供了依據(jù)，但肝組織學(xué)、代謝方面的長期獲益仍需要觀察，治療依從性也需要提高；益生菌和GLP-1活性上調(diào)劑的作用似乎值得期待，但藥物治療總的進(jìn)展不大，提示發(fā)病機(jī)制的研究仍需要加強(qiáng)，以便于針對性治療手段的開發(fā)；另一方面也提醒我們，就如先前的格列酮類藥物一樣，在新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，目標(biāo)病人選擇、療程和療效評價(jià)方法等均需要反思。畢竟有了成熟的治療策略才能完善針對NAFLD的治療指南和提高對指南意見的依從性。

此外，如同歐美那些身體和肝臟先“胖”起來的國家一樣，我國正面臨著一系列與肥胖有關(guān)疾病的嚴(yán)重威脅，臨床醫(yī)師治療NAFLD患者仍有待知識(shí)面的擴(kuò)大，需要借鑒國外經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行跨部門合作、政策支持，以及加大防治投入。

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（收稿：2014-11-05）

（本文編輯：陳從新）

通迅作者：施軍平，男，44歲，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。主要從事脂肪性肝病的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：davidshi0571@126.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.003

*基金項(xiàng)目：杭州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2014Q40/2007Q04）

作者單位：310023杭州市西溪醫(yī)院（荀運(yùn)浩）；杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院（施軍平）

Progress in the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease Xun Yunhao，Shi Junping.Department of Liver Diseases，Xixi Hospital，Hangzhou 310023，China

【Key words】Nonalcoholic fatty liver disease；Diagnosis；Treatment；Progress