還原型谷胱甘肽對表阿霉素所致心臟毒性的保護作用

張紅欣 韓魯軍 安召偉 許會軍 胡智慧 李 穎

1.石家莊市第一醫(yī)院腫瘤一科，河北石家莊 050011；2.石家莊市第一醫(yī)院腫瘤二科，河北石家莊 050011；3.石家莊市第一醫(yī)院放療科，河北石家莊 050011；4.河北醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊 050011

蒽環(huán)類藥物（anthracycline）是一類重要的抗癌藥物，由20 世紀70 年代發(fā)展起來[1]。對造血系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤具有確切的療效。 表阿霉素（Epirubicin，EPI）是該類藥物的代表，是一類細胞周期非特異性化療藥[2]，其抗癌化療的范圍廣，療效高且對于乏氧細胞同樣有效[3]。 EPI 是重要的一線抗癌藥物之一，在臨床腫瘤化療方面有著不可替代的地位，對肺癌、淋巴瘤、乳腺癌等多種惡性腫瘤均有較好的療效，是多種化療方案的核心[4-6]。 臨床上為提高療效，通常用較大劑量的蒽環(huán)類藥物，因此不良反應也相應增多，有研究顯示[7]其存在著劑量累積性的心臟毒性，阻礙了在臨床上的長期應用，而且會威脅腫瘤患者的壽命和生存質(zhì)量。 還原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）是谷胱甘肽的活性成分，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，能參與體內(nèi)氧化還原過程[8]。 研究表明[9]，補充GSH 可以阻斷氧自由基，減輕和終止其對于細胞的損傷，保護人體的重要器官。 但其對于EPI 所致心肌毒性的作用機制的研究尚少， 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)GSH 能夠有效改善EPI 所致心臟毒性引發(fā)的各種臨床癥狀，筆者通過觀察患者治療后的心電圖異常率、 射血分數(shù)、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）以及心肌酶譜水平的改善情況，來探究GSH 對EPI 所致心臟毒性的保護作用， 現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源為石家莊市第一醫(yī)院2013 年1～12 月收治住院的患者60 例，均為女性，經(jīng)病理學檢查確診為乳腺癌，所有患者均行乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)，并需要輔助化療。 按隨機數(shù)字表法將其分為兩組，即EPI 組和GSH+EPI 組，每組各30 例。 兩組患者在平均年齡、病程及卡氏行為狀態(tài)評分（KPS）等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（）

表1 兩組患者一般資料比較（）

注：EPI：表阿霉素；GSH：還原型谷胱甘肽

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1.2 納入標準

所有患者經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌，TNM 分期為Ⅱ期，患者同意進行聯(lián)合化療，并簽署知情同意書；實驗前心電圖、肌鈣蛋白、肝腎功能均正常。

1.3 排除標準

心、肝、腎系統(tǒng)疾病患者；存在化療禁忌證；有胸部放射治療史；實驗前接受過蒽環(huán)類藥物者；近期有重大外傷、手術(shù)者；過敏體質(zhì)者；不愿參加實驗及不合作者；精神病患者等。

1.4 治療方法

根據(jù)臨床用藥指南[10]，EPI 組采用環(huán)磷酰胺+EPI的化療方案，其中環(huán)磷酰胺0.8 g，第1 天靜脈推注；EPI 90 mg/m2，分別于第1、8 天等分靜脈滴注。GSH+EPI組在上述化療方案的基礎上給予GSH（重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H19991067）1500 mg/m2+5%葡萄糖250 mL，靜脈滴注15 min，從化療第1 天起，1次/d，連用8 d。 全部患者化療21 d 為1 個周期，連續(xù)化療6 個周期。 用藥期間定期檢查血象，維持中性粒細胞的絕對值大于1.5×109/L， 低于該值則延期治療，并注意戒煙酒，合理飲食。

1.5 觀察指標及檢測方法

1.5.1 心電圖、 超聲心動圖檢測 所有患者于化療前、化療3 個周期及6 個周期后接受心電圖和超聲心動圖檢查。 對于化療后出現(xiàn)的心律失常、傳導阻滯和ST-T 段改變記為心電圖異常， 計算患者的心電圖異常率；超聲心動圖檢查患者左心室射血分數(shù)（LVEF）。1.5.2 心肌酶譜檢測 所有患者于化療前、化療3 個周期及6 個周期空腹采集靜脈血， 置于干燥的試管中，離心后， 使用全自動生化分析儀進行心肌酶譜檢測，包括肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和乳酸脫氫酶（LDH）。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗， 計數(shù)資料采用百分率表示， 組間比較采用χ2檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心電圖異常率比較

兩組患者化療后心電圖異常率均較化療前顯著上升，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。EPI 組化療3、6 個周期心電圖異常率均明顯高于GSH+EPI 組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組心電圖異常率比較[n（%）]

2.2 兩組LVEF 及cTnT 水平比較

兩組患者化療后超聲心動圖所測LVEF 均較化療前明顯降低，cTnT 均較化療前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。與EPI 組比較，GSH+EPI組化療3、6 個周期LVEF 較高，cTnT 水平較低， 差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。 見表3。

2.3 兩組心肌酶譜水平比較

兩組患者化療后心肌酶譜水平均較化療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。 與EPI 組比較，GSH+EPI 組化療3、6 個周期心肌酶譜水平均較高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。 見表4。

3 討論

隨著人們生活方式的轉(zhuǎn)變和環(huán)境因素的影響，心血管疾病和惡性腫瘤已經(jīng)成為影響人類健康的兩大殺手，蒽環(huán)類藥物是一類對腫瘤具有確切療效的抗癌藥物，其代表藥物為EPI，在治療多種惡性腫瘤方面占有突出的地位。但因為EPI 在體內(nèi)的累積性心臟毒性使EPI 在臨床應用上受到了限制，并且危害著廣大患者的生存質(zhì)量。 EPI 誘發(fā)心臟毒性的機制至今尚不明確。目前的研究所提出的假說包括自由基損傷學說[11]、鐵代謝失衡學說[12]、鈣超載學說[13]、前列腺素假說[14]等。這些因素相互影響，最終導致心臟毒性的發(fā)生。本實驗結(jié)果表明：GSH 能夠改善化療患者的心電圖異常率、LVEF 及cTnT 水平， 減緩其心肌酶譜水平的下降，抑制化療患者心臟損壞的發(fā)生和發(fā)展。

表3 兩組LVEF 及cTnT 水平比較（）

表3 兩組LVEF 及cTnT 水平比較（）

注：與本組化療前比較，*P ＜0.05；LVEF：左心室射血分數(shù)；cTnT：心肌肌鈣蛋白；EPI：表阿霉素；GSH：還原型谷胱甘肽

組別 例數(shù)LVEF（%）化療前 化療3 個周期 化療6 個周期cTnT（ng/mL）化療前 化療3 個周期 化療6 個周期EPI 組GSH+EPI 組t 值P 值30 30 64.76±12.64 65.17±8.36 1.457＞0.05 59.65±11.58*61.87±21.75*3.948＜0.05 55.09±7.38*59.45±9.56*3.963＜0.05 0.26±0.07 0.24±0.11 1.591＞0.05 1.16±0.94*0.87±0.27*4.159＜0.05 2.21±0.69*1.43±0.54*4.739＜0.05

表4 兩組心肌酶譜水平比較（U/L，）

表4 兩組心肌酶譜水平比較（U/L，）

注： 與本組化療前比較，#P ＜0.05； 與EPI 組比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；LDH：乳酸脫氫酶；EPI：表阿霉素；GSH：還原型谷胱甘肽

組別 CK CK-MB LDH EPI 組（n = 30）化療前化療3 個周期化療6 個周期GSH+EPI 組（n = 30）化療前化療3 個周期化療6 個周期103.63±31.42 80.45±24.64#63.16±19.43#14.54±2.47 10.18±2.64#7.48±2.53#462.53±143.64 346.36±94.37#285.47±48.37#103.58±37.27 83.37±28.46#*69.36±23.53#**13.37±4.01 11.73±2.27#*9.46±2.64#**467.48±198.57 358.62±83.48#*301.65±101.56#**

蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌最常用的化療藥物之一。自20 世紀中葉，人們開始關(guān)注蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，特別是劑量的累積性心臟毒性[15]。 其機制是蒽環(huán)類藥物可以通過與相關(guān)的DNA 之間的相互作用和由自由基介導的相關(guān)DNA 損傷， 進而抑制拓撲酶殺傷腫瘤細胞[16]。 但這一過程也能夠通過氧化和破壞內(nèi)源性的鐵代謝，產(chǎn)生心肌損害作用，促使心肌細胞產(chǎn)生凋亡，嚴重的會出現(xiàn)心力衰竭甚至死亡[17]。 尤其女性患者對這一過程更為敏感，嚴重影響了患者的化療效果，嚴重者還會出現(xiàn)擴張型心肌病甚至心力衰竭[18]，直接威脅患者生命。心臟毒性早期會出現(xiàn)心悸、胸悶、氣短等癥狀，心電圖表現(xiàn)為心律及ST-T 段的異常等[19]，結(jié)合超聲心動圖和肌鈣蛋白水平的檢測也能夠?qū)颊叩男呐K損害程度進行評估。在超聲心動圖的各項參數(shù)中，LVEF 能最好地代表心肌的功能[20]。肌鈣蛋白中cTnT 也具有較好的代表性。 本實驗結(jié)果表明，EPI 組和GSH+EPI 組患者經(jīng)化療后超聲心動圖所測LVEF均有所降低，cTnT 水平升高，與化療前比較差異有統(tǒng)計學意義。 EPI 組LVEF 降低幅度及cTnT 水平升高幅度明顯大于GSH+EPI 組患者，表明經(jīng)GSH 的干預后能夠明顯改善上述指標，表明對于心肌具有較好的保護作用， 同時心電圖的檢測結(jié)果也顯示，EPI 組心電圖異常率升高幅度明顯高于GSH+EPI 組， 提示了GSH 對于心臟毒性具有明顯的抑制作用。

綜上所述，GSH 能夠改善化療患者的心電圖異常率、LVEF 及cTnT 水平，減緩其心肌酶譜水平的下降，對臨床有指導意義，值得推廣。

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