中醫(yī)藥對(duì)慢性阻塞性肺疾病MMP-9、TIMP-1影響的研究進(jìn)展

楊 赟 梁愛武

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

慢性阻塞性肺疾病是一種臨床常見病、多發(fā)病，其特征是不完全可逆的氣流受限[1]。氣道重構(gòu)是COPD氣流受限的主要原因，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）與其抑制劑金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）在COPD氣道重塑中起重要作用[2]。筆者對(duì)中醫(yī)藥對(duì)慢性阻塞性肺疾病MMP-9/TIMP-1影響的研究進(jìn)展做一綜訴。

1 MMP-9/TIMP-1失衡與COPD氣道重塑

MMP-9,MMP-2能促使肺細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解和沉積，進(jìn)而引起氣道重塑和肺泡結(jié)構(gòu)破壞（肺氣腫），最終導(dǎo)致氣流受限[3]。MMP-9/TIMP-1比值在慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期顯著增高[4]，不僅如此，MMP-9、TIMP-1的含量及MMP-9/MMP-1比值隨著COPD患者病情嚴(yán)重程度的升高而升高，且與氣流阻塞成負(fù)相關(guān)[5]。國外通過對(duì)COPD患者的HRCT掃描進(jìn)一步證實(shí)，COPD患者氣道阻塞的嚴(yán)重程度與COPD患者的MMP-9/TIMP-1比值相關(guān)聯(lián)[6]。而MMP-9抑制劑可以明顯改善小氣道重塑及肺氣腫，這說明，MMP-9可以是治療氣道重塑的干預(yù)目標(biāo)[7]。

2 中醫(yī)藥治療研究

2.1 溫陽化飲

曹登瑞等[8]應(yīng)用杏根青龍湯（杏仁、山豆根、 麻黃、桂枝、細(xì)辛、干姜、半夏、白芍、五味子、甘草）治療COPD患者40例，結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組MMP-9水平、誘導(dǎo)痰細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比例均有所下降，治療組下降程度優(yōu)于對(duì)照組。據(jù)此認(rèn)為杏根青龍湯可有效降低 MMP-9水平、誘導(dǎo)痰細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞比例。辛功勛[9]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服中藥(炙麻黃、白果、制附子、肉桂、細(xì)辛、半夏、白芥子、蘇子、茯苓、生薏苡仁、陳皮、黨參、山茱萸、甘草) 治療45例AECOPD患者，中西醫(yī)結(jié)合治療組較對(duì)照組能更好地提高患者生活質(zhì)量評(píng)分，增加 6分鐘步行距離，降低年加重次數(shù)及血清MMP-9和IL-8水平?？芍形麽t(yī)結(jié)合治療AECOPD能更好地減輕氣道炎癥，延緩氣道重塑進(jìn)程，減少急性發(fā)作次數(shù)。

2.2 清熱化痰

劉恩順等[10]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，清肺消炎丸(麻黃，石膏，杏仁，地龍，牛蒡子，葶藶子，牛黃，羚羊角等)組大鼠肺組織MMP-9和TIMP-1濃度比模型組減低。據(jù)此得知清肺消炎丸可降低 COPD大鼠肺組織中 MMP-9及 TIMP-1，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，從而起到防治該病氣道重塑的作用。堵玉萍[11]觀察歸肺理氣方（魚腥草，黃芩、炙麻黃、杏仁、葶藶子、前胡、紫蘇、甘草）治療痰熱壅肺證COPD大鼠發(fā)現(xiàn)，模型組MMP-9與TIMP-1含量以及MMP-9/TIMP-1值較正常組明顯升高，中藥中、高劑量組與潑尼松組的 MMP-9及MMP-9/TIMP-1值較模型組顯著下降。說明歸肺理氣方可調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1失衡，從而改善氣道重塑。李建生等[12]通過實(shí)驗(yàn)大鼠發(fā)現(xiàn)，高、低劑量通塞顆粒組（葶藶子、地龍、赤芍、制大黃等）AECOPD大鼠肺組織的MMP-2、MMP-9水平明顯低于中藥對(duì)照組（葶貝膠囊）、西藥對(duì)照組（氨茶堿）及急重模型組。因MMP-2、MMP-9對(duì)COPD氣道重塑起重要作用，通塞顆粒抑制MMP-2、MMP-9的活性可能是其治療COPD的主要機(jī)制之一。

2.3 補(bǔ)肺益氣

呂磊等[13]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與模型對(duì)照組比較，六味補(bǔ)氣膠囊組（生曬參、炙 黃芪、益智仁、玉竹、陳皮、肉桂）IFN-γ、IL-6減少，MMP-9降低，TIMP1升高；與金水寶組、脾氨肽組比較，六味補(bǔ)氣組能更好地COPD大鼠肺功能、TIMP1含量。據(jù)此得知六味補(bǔ)氣膠囊通過上調(diào)TIMP1，下調(diào)MMP-9，降低炎性反應(yīng)，改善COPD肺氣虛證肺功能及癥狀體征。張葵等[14]通過觀察參芪補(bǔ)肺湯（黃芪、黨參、補(bǔ)骨脂、丹參、百部、桑白皮）治療肺氣虛證COPD大鼠發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)高組、補(bǔ)中組和激素組MMP-9均顯著減少，補(bǔ)高組、補(bǔ)中組TIMP-1顯著減少；補(bǔ)高組管壁及平滑肌層厚度顯著減少。證明了參芪補(bǔ)肺湯可抑制支氣管肺組織 MMP-9、TIMP-1水平，從而干預(yù)了氣道重構(gòu)。余維巍等[15]通過觀察中成藥黃芪多糖治療COPD大鼠肺發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖組與強(qiáng)的松組均出現(xiàn)了肺組織病理改變好轉(zhuǎn)，肺功能改善，MMP-9、TIMP-1減少，MMP-9/TIMP-1比值降低，且 0.2s用力呼吸量/用力肺活量（FEV0.2/FVC）與MMP-9/TIMP-1比值呈負(fù)相關(guān)。因而黃芪多糖可通過抑制MMP-9、TIMP-1的表達(dá)來改善氣道重塑和肺功能。

2.4 補(bǔ)益肺腎

張曉梅等[16]通過觀察安肺益腎方（冬蟲夏草、生黃蔑、紅景天、銀杏、瓜萎、灸麻黃）對(duì)COPD大鼠模型肺氣道重建的影響發(fā)現(xiàn)，安肺益腎方有顯著降低肺組織 MMP-2 、MMP-9及 TIMP-1的作用,尤以中劑量組明顯。說明安肺益腎方可以延緩慢性阻塞性肺疾病的氣道重塑。孫杰等[17]以益腎通肺湯（人參、蛤蚧、蘇木、葶藶子、紫菀等）應(yīng)用予COPD大鼠，結(jié)果顯示，與模型組相比，益腎通肺湯組MMP-9和TIMP-1的表達(dá)減少，由此得出益腎通肺湯能夠降低COPD大鼠肺組織中MMP-9和TIMP-1的表達(dá)的結(jié)論。肖波等[18]以中成藥慢支咳喘靈（人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、山藥、補(bǔ)骨脂、鹿角膠、核桃肉、蛤蚧、紫河車、阿膠等）治療COPD患者，并設(shè)西醫(yī)對(duì)照組，2個(gè)月后兩組患者痰液中MMP-9、IL-8和CRP水平均比治療前減少，且治療后慢支咳喘靈組痰液中 MMP-9、IL-8和CRP水平均少于對(duì)照組。說明慢支咳喘靈能抑制炎癥及MMP-9的表達(dá)，延緩了氣道重塑。

2.5 活血化瘀

王海旭等[19]將 AECOPD患者分為丹參組、常規(guī)組,另設(shè)健康對(duì)照組，結(jié)果丹參組、常規(guī)組血清 MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1比值急性期明顯高于穩(wěn)定期, 穩(wěn)定期亦高于健康組；緩解期MMP-9水平丹參組低于常規(guī)組，急性期兩組MMP-9差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。丹參可能對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶有抑制作用從而對(duì) COPD起到治療作用。王華等[20]以丹紅注射液治療AECOPD患者 40例，發(fā)現(xiàn)丹紅組療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組患者M(jìn)MP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1比值與CRP均比治療前降低，治療組CRP、MMP-9下降幅度大于對(duì)照組。說明丹紅注射液可抑制AECOPD患者炎癥,且能調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶。劉治坤等[21]通過大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芪蛭益肺顆粒能夠調(diào)節(jié)COPD大鼠肺組織MMP-9/TIMP-1比值從而干預(yù)COPD模型大鼠小氣道重塑。卞瑤等[22]應(yīng)用四物湯治療COPD大鼠發(fā)現(xiàn)，四物湯高、中、低劑量組血清MMP-9/TIMP-1比值較模型組均有下降。據(jù)此認(rèn)為，四物湯可調(diào)節(jié)COPD大鼠血清MMP-9/TIMP-1失衡狀態(tài)，延緩COPD氣道重塑的進(jìn)展。白曉旭等[23]通過觀察益氣消癥方（生黃芪、水蛭、地龍、鱉甲等）對(duì)COPD大鼠MMP-9及TIMP-1表達(dá)的影響發(fā)現(xiàn),益氣消癥組 TIMP-1表達(dá)較模型組顯著降低。因而益氣消癥方有調(diào)節(jié) MMP-9/TIMP-1平衡的作用,尤以降低TIMP-1表達(dá)作用明顯。

2.6 多中醫(yī)治法橫向?qū)Ρ?/h3>

李亞等[24]運(yùn)用補(bǔ)肺健脾、補(bǔ)肺益腎、益氣滋腎三法治療COPD大鼠發(fā)現(xiàn)，MMP-9、TIMP-1水平在3個(gè)中藥組均出現(xiàn)下降，尤以補(bǔ)肺健脾組和補(bǔ)肺益腎組降低明顯。32周時(shí)3組的上述指標(biāo)均比本組20周時(shí)明顯降低。說明調(diào)補(bǔ)肺脾腎三法可抑制COPD肺組織MMP-2、9和TIMP-1的表達(dá)，且具有良好的遠(yuǎn)后效應(yīng)。吳耀松等[25]將補(bǔ)肺益腎方拆成(1)益氣組(人參、黃芪)、(2)益肺腎組(淫羊霍、枸杞子、山茱萸、五味子)、(3)活血組( 赤芍、地龍)、(4) 化痰組(浙貝母、紫蘇子、陳皮、矮地茶)、(5)益氣+益肺腎組、(6)益氣+活血組、(7)益氣+化痰組、(8)益氣+益肺腎+活血組、(9)益氣+化痰+益肺腎組、(10)益氣+化痰+活血組及( 11)全方組，分別治療 COPD大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全方調(diào)節(jié) MMP-9、TIMP-1作用最強(qiáng)，化痰、活血、益肺腎方次之，活血方側(cè)重于對(duì)炎癥因子的調(diào)節(jié)，益肺腎方則于脂質(zhì)代謝和氧化調(diào)節(jié)的作用較強(qiáng)。

2.7 外治法

陳杰等[26]應(yīng)用中藥穴位貼敷（雙側(cè)肺俞、腎俞、脾俞）聯(lián)合西藥治療AECOPD患者48例后發(fā)現(xiàn)，治療組明顯改善患者咳嗽、咯痰、喘息及啰音,降低血清MMP-9、IL-8水平，療效優(yōu)于對(duì)照組?？梢娭兴幯ㄎ毁N敷聯(lián)合西藥治療AECOPD能快速緩解臨床癥狀,延緩氣道重塑的進(jìn)程。余彩云等[27]以清肺化痰湯(魚腥草、桑白皮、黃芩、浙貝母、栝樓殼、栝樓仁、杏仁、蘇子、半夏、茯苓、甘草）霧化吸入治療AECOPD患者87例，結(jié)果霧化組與對(duì)照組 CRP及 MMP-9均顯著降低,霧化組CRP、血液流變性指標(biāo)及臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組。證明中藥霧化吸入這一藥新途徑也能調(diào)節(jié)MMP-9、降低炎癥反應(yīng)。駱言等[28]通過觀察電針（太淵、足三里、豐隆、太溪）治療COPD大鼠發(fā)現(xiàn)，電針組、藥物組大鼠肺組織MMP-9及TIMP-1水平較模型組均降低，兩組指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明電針可降低MMP-9和TIMP-1的表達(dá)。

3 小結(jié)與展望

因MMP-9、TIMP-1在COPD氣道重塑中起重要作用，中醫(yī)藥對(duì)COPD患者M(jìn)MP-9與TIMP-1影響的研究頗有臨床實(shí)際意義。目前，廣大研究者對(duì)此項(xiàng)研究涵蓋了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究，從中醫(yī)治法上已包含了溫陽化飲、清熱化痰、補(bǔ)肺益氣、補(bǔ)益肺腎、活血化瘀等，所用劑型包括中藥煎劑、中成藥（注射液、顆粒、丸劑），且對(duì)外治法（穴位敷貼、電針、霧化吸入）也有一定涉及。在研究取得進(jìn)展的同時(shí)，也存在諸多問題，如目前慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期對(duì)中醫(yī)辨證分型比較分散，各成體系，缺乏統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)大鼠穴位統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)問題；對(duì)COPD大鼠的造模很少涉及中醫(yī)證型，即做某方的治療研究時(shí)不能做到辨證論治；中醫(yī)藥治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病 MMP-9與 TIMP-1影響的研究的中醫(yī)藥治法依然太少，基本均為口服湯劑，外治法的研究過少；研究仍然是單地區(qū)小樣本實(shí)驗(yàn)為主。以上都是今后要在研究中需要注意及著手解決的問題，以便更好的開發(fā)COPD的中醫(yī)新藥及新治法，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢

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