丙蟲啶合成工藝的改進

王學成等

丙蟲啶 （dicyclanil）又名地昔尼爾，化學名稱為4，6-二氨基-2-環(huán)丙胺基-5-腈基嘧啶（4，6-Diamino-2-（cyclopropylamino）-5-pyrimidinecarbonitrile），是一種蛻皮激素類似物——嘧啶類化合物，具有很強的附著力，能有效地防治昆蟲及蟀蠟類中的多種代表性害蟲，尤其對危害作物的食草昆蟲及危害動物的體外寄生蟲有效。作為昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，這是一個結構新穎、殺蟲譜廣、持效期長且對作物安全的殺蟲劑，作為新一代獸藥，具有強大的市場需求，并將在今后動物外寄生蟲病的防治中發(fā)揮重要作用，由于該藥不易耐受，殘留值低，也具有很高的生態(tài)社會效應。

目前報道的丙蟲啶合成路線主要有以下三條：

以（N-氰亞氨基）碳酸二甲酯為起始原料，通過縮合、氨化、環(huán)合、取代得到最終產(chǎn)物。該路線步驟長，總收率只有32%，并且需加壓反應，安全隱患大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；

以2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈為起始原料，通過環(huán)合、取代、氨化得到最終產(chǎn)物。盡管路線短，但原料2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈不易得，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

目前工業(yè)化生產(chǎn)采用路線3，以N-氰亞胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯為起始原料，通過縮合、環(huán)合、取代、氧化、氨化得到最終產(chǎn)物， 但是該路線工藝步驟長，總收率40%，且環(huán)合時產(chǎn)生惡臭的甲硫醇氣體，污染較大。

本文開發(fā)了一種新的制備丙蟲啶的方法，以雙氰胺鈉為起始原料，通過縮合、環(huán)合、取代三步反應得到最終產(chǎn)物。合成路線圖如Scheme1所示。新工藝有以下幾個優(yōu)點：1）合成路線短，工藝綠色環(huán)保，不產(chǎn)生甲硫醇；2）新工藝總收率達到65%以上，產(chǎn)品純度99%以上；3）反應條件溫和，不需要加壓氨化，對設備要求低，操作簡便，適合國內(nèi)工業(yè)化生產(chǎn)。

1.實驗部分

1.1實驗儀器

液相：Agilent 1200 series；WQF-510型紅外分析儀（安合盟（天津）科技有限公司）；Avance III 500MHz核磁共振儀（瑞士Bruker公司）；LC-QTOF-MS（瑞士Bruker公司）。

1.2實驗過程

1.2.1 1-氨基-1-氰胺基-2，2-二氰基乙烯鈉鹽的制備：

向250ml四口瓶中投入雙氰胺鈉20.3g（0.23mol）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）80ml。攪拌加熱至150℃，在30分鐘內(nèi)滴加13.5g（0.2mol）丙二腈，在145-155℃保溫反應2小時。保溫反應結束后，降溫至10℃，加入100ml仲丁醇，攪拌2小時，析出淺黃色固體，抽濾，鼓風干燥得干品26.5g，收率85.4%。HPLC測純度98.2%。IR（KBr，cm-1）：3449， 3362（υ-NH），2163（υ-CN），1630（υ-C=C），1508（δ-NH）； 1H NMR（DMSO-d6，500MHz）：δ6.40（s，2H）； 13C-NMR（DMSO-d6，TMS）：δ170.54，170.49，120.94， 119.06，40.62

-39.53；[M-Na]：132.0。

1.2.2 2-氯-4，6-二氨基-5-氰基嘧啶的制備：

向500ml四口瓶中投入鹽酸異丙醇160ml（5.0mol/L），冷卻降溫至0℃，攪拌下分批加入1-氨基-1-氰胺基-2，2-二氰基乙烯鈉鹽16.9g（0.1mol），控制溫度0-5℃，加料完畢緩慢升溫至20-25℃，保溫反應4小時。抽濾，得淡黃色固體，用50ml 水洗滌濾餅3 次，再用50ml 飽和碳酸氫鈉洗滌濾餅一次。抽干后，于烘箱中（90℃）烘干，得干品14.2g。HPLC純度97%，收率83.5%。IR（KBr，cm-1）：3485， 3322（υ-NH），2219（υ-CN），1633（υ-C=C），1562（υ-C=N）， 1315（υ-C-N），628（υ-C-Cl）；1H NMR（DMSO-d6，500 MHz）： δ3.76（s， 4H）；13C-NMR（DMSO-d6，TMS）： δ165.66，162.01，115.35，39.08-40.17；[M+1]：170.1。

1.2.3 丙蟲啶的制備：

在500ml四口瓶中加入2-氯-4，6-二氨基-5-氰基嘧啶17.0g（0.1mol）、乙醇100ml、碳酸鈉15.9g （0.15mol）和環(huán)丙胺7.8g（0.14mol），攪拌，升溫至回流，保持回流反應6小時，HPLC檢測反應完全，冷卻至0～5℃，抽濾，濾餅水洗（30ml×3）。抽干后，于烘箱中（90℃）烘干，得白色固體17.2g。HPLC純度99.1%，收率90.5%。m.P.：249.8-250.5℃（文獻值249～251℃）。1H NMR（DMSO-d6， 500MHz）δ：0.423-0.460，0.553-0.601（m，4H，-CH2-CH2-），δ：2.686-2.751 （m，1H，CH），δ：6.436（s，2H，-NH2），δ：6.526（s，2H，-NH2），δ：6.835，6.845（d，1H，-NH-）。13C-NMR（500MHz，DMSO），δ：6.81 1（-CH2-CH2-），δ：24.20（CH），δ：60.27（-CN），δ：118.23（C），δ：163.57（-C-N=C-N=C-）。IR（KBr），υ，cm-1：3275～3480（-NH2）；2975～3275（CH2，CH）；2750～2850（CH2，CH）；2200（-CN）；1400～1 700（嘧啶環(huán)特征峰） ； [M+1]： 191.14。

2.結論

本文優(yōu)化了丙蟲啶合成工藝，選擇雙氰胺鈉作為起始原料，將目前工業(yè)化生產(chǎn)的五步化學反應縮短至三步，簡化了生產(chǎn)工序，總收率提高至64.5%。新工藝避免了副產(chǎn)物甲硫醇的產(chǎn)生，也避免了氨化時的加壓反應，反應比較溫和，安全性高，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。endprint