ERCC1與消化道腫瘤關(guān)系研究進展

ERCC1與消化道腫瘤關(guān)系研究進展

左靜1，孔雁1，戚素文2，董倩1，劉風玲1

(1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院,河北 石家莊 050000;2.河北中醫(yī)學院杏林分校，河北 石家莊 050000)

摘要：鉑劑是消化道腫瘤化療的主要藥物之一，但缺乏明確的療效預(yù)測因子，在應(yīng)用中存在一定的盲目性。為篩選敏感人群，提高治療有效率，有關(guān)鉑類藥物療效預(yù)測因子的研究較多。其中核苷酸切除修復(fù)交叉互補基因1(excision repair cross complementation group 1,ERCC1)作為核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)的關(guān)鍵基因成為研究的熱點，已有的研究發(fā)現(xiàn)其與含鉑化療方案的療效密切相關(guān)，對預(yù)后也有預(yù)測意義，該文對ERCC1在治療消化道腫瘤的最新研究進展作了綜述。

關(guān)鍵詞：ERCC1；鉑劑；食管癌；胃癌；結(jié)直腸癌

中圖分類號：R 735

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2015.03.035

作者簡介：要雪品(1984-),女，河北邢臺人，在讀研究生，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤放射治療研究。

腫瘤的發(fā)生是個體對環(huán)境危險因素的易感性與環(huán)境致癌因素互相作用的結(jié)果,DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)監(jiān)測和修復(fù)致癌物質(zhì)所導致的DNA損傷能力是腫瘤易感性的決定因素之一，在維持基因組完整性方面起著舉足輕重的作用。研究表明，核苷酸切除修復(fù)交叉互補基因1(excision repair cross complementation group 1,ERCC1)作為核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)的主要基因不僅是生存預(yù)后指標，也可能預(yù)測含鉑化療方案的療效，并與腫瘤的耐藥密切相關(guān)。消化道腫瘤的治療無論是術(shù)后輔助還是晚期解救治療均離不開化療，而鉑類藥物是化療的基石，如何更好地選擇鉑類藥物敏感指標，對患者的預(yù)后有重要意義。多項臨床研究表明ERCC1與鉑類藥物耐藥有關(guān)，ERCC1低表達者鉑類藥物化療療效更好，患者生存時間更長，呈負相關(guān)[1]。

1ERCC1概述

ERCC1定位于人類染色體19q 13.2~13.3,全長15 kb，由10個外顯子組成，編碼一種含297個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，是參與NER的主要基因，也是人類第一個通過克隆得到的DNA損傷修復(fù)基因。已知ERCC1與DNA修復(fù)酶缺乏互補基因F形成的復(fù)合物是核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)的關(guān)鍵限速分子[2]。鉑類藥物主要作用于腫瘤細胞DNA分子的鳥嘌呤，通過與DNA結(jié)合形成鉑類-DNA復(fù)合物，干擾細胞DNA的正常合成從而產(chǎn)生細胞毒作用。通過各種核苷酸切除修復(fù)途徑，可以阻斷鉑類和DNA結(jié)合，影響鉑劑的療效。Steffensen等[3]研究表明，通過ERCC1反義表達載體封閉ERCC1基因，可使ERCC1基因表達降低，從而降低癌細胞對順鉑的耐藥性，增加敏感性。

2ERCC1與消化道腫瘤鉑類化療療效及預(yù)后關(guān)系

鉑類藥物是消化道腫瘤化療的主要藥物之一，關(guān)于ERCC1表達與消化道腫瘤鉑類療效及預(yù)后之間的關(guān)系已有一些報道，在不同部位腫瘤略有不同。

2.1　食管癌

呂雅蕾等[4]回顧性分析108例食管癌患者，采用免疫組織化學法檢測ERCC1在食管癌石蠟包埋組織中及正常食管黏膜組織中的表達水平，發(fā)現(xiàn)ERCC1在正常食管黏膜組織中陽性表達率高于食管癌組織,其陽性表達與食管癌病理類型無關(guān)，而ERCC1陽性患者5年生存率顯著高于ERCC1陰性患者。Lee等[5]同樣采用免疫組化法檢測了72例晚期食管鱗癌患者腫瘤組織的ERCC1表達水平,發(fā)現(xiàn)ERCC1陽性表達與PFS和OS縮短有關(guān)。Kim等[6]對152例食管癌患者的手術(shù)切除標本進行免疫組化分析,也發(fā)現(xiàn)ERCC1表達陰性患者術(shù)后化療的中位總生存期(overall survival，OS)明顯長于單純手術(shù)的患者(P=0.057),而ERCC1表達陽性患者術(shù)后化療的OS較單純手術(shù)者縮短(P=0.094)。COX回歸分析同樣顯示ERCC1的陽性表達是食管癌獨立的預(yù)后預(yù)測指標[7]。同時，Kim還發(fā)現(xiàn)ERCC1表達水平是鉑劑敏感性的獨立預(yù)測指標,ERCC1低表達的患者敏感性高，而高表達者敏感性差。Huang等[8]比較37名ERCC1表達水平不同的患者行紫杉醇聯(lián)合鉑劑方案后的療效，發(fā)現(xiàn)ERCC1表達陰性患者的有效率高于ERCC1表達陽性者(P=0.013)。Okumura也得出同樣的結(jié)論，即ERCC1表達陰性患者更容易在含順鉑方案化療中獲益[9]。然而上述研究的例數(shù)均較少，尚待開展前瞻性、大樣本的臨床研究明確二者之間的相關(guān)性。

2.2　胃癌

馬東等[10]回顧性分析239例胃癌患者，采用免疫組織化學法檢查胃癌組織中ERCC1的表達水平，證實ERCC1的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.05)，而與腫瘤大小、部位、浸潤深度、腫瘤分化等無關(guān)。而宋延強等[11]研究卻發(fā)現(xiàn)ERCC1表達水平與患者組織學類型、性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期均無相關(guān)性。李紫燕等[12]得出了不同結(jié)論，通過實時熒光定量PCR法檢測44例胃癌組織中ERCC1表達，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中ERCC1表達水平與腫瘤部位、組織學類型、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分期均無關(guān)，但是與性別有關(guān)，女性更易低表達，提示女性更易從輔助化療中獲益。趙國華等[13]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)ERCC1陰性的胃癌患者采用5-Fu和奧沙利鉑化療的療效更好。Matsubara等[14]采用實時熒光定量PCR法檢測76例行改良FOLFOX方案輔助化療的胃癌患者腫瘤組織中ERCC1表達水平，發(fā)現(xiàn)ERCC1基因低表達患者中位OS明顯延長，建議ERCC1 mRNA高表達患者應(yīng)慎重選擇術(shù)后輔助化療方案。同樣的研究也發(fā)現(xiàn)，ERCC1的表達與胃癌對鉑類的耐藥相關(guān)[15]，低表達者生存率比高表達者高，但是兩者差異無統(tǒng)計學意義(P=0.077)[12]，提示ERCC1有可能預(yù)測鉑類藥物敏感性，能否作為胃癌獨立的預(yù)后指標尚具爭議。目前正在開展多項有關(guān)ERCC1表達及多態(tài)性分析與胃癌應(yīng)用鉑劑的療效及預(yù)后關(guān)系的研究，期待得出陽性結(jié)論。

2.3　結(jié)直腸癌

徐光輝等[16]采用免疫組織化學方法分析68例術(shù)后給予含奧沙利鉑方案輔助化療的結(jié)直腸癌組織中ERCC1的表達情況，發(fā)現(xiàn)ERCC1與患者腫瘤局部浸潤、年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期均無關(guān)，但與組織病理學分級有關(guān)。顧術(shù)東等[17]同樣采用免疫組化方法檢測97例晚期結(jié)腸癌組織中ERCCl的表達狀況，結(jié)論卻并不相同，他發(fā)現(xiàn)ERCC1的表達水平與年齡、性別、腫瘤部位無關(guān)，亦與腫瘤分化程度無關(guān)(P>0.05)。Yuanming等[18]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者中ERCC1表達降低。張正華等[19]采用PCR-RFLP分析方法，對應(yīng)用含奧沙利鉑方案治療的42例進展期結(jié)直腸癌患者的ERCCl的多態(tài)性進行分析，發(fā)現(xiàn)ERCC1的單核苷酸多態(tài)性分布與年齡、性別、淋巴轉(zhuǎn)移、腫瘤的部位、化療史、分化程度、器官轉(zhuǎn)移個數(shù)無關(guān)，但可能與結(jié)直腸癌鉑類藥物化療的不良反應(yīng)有關(guān)。Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)，ERCC1表達陰性的Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受含鉑方案輔助化療較陽性表達患者可獲得更長的無進展生存期(progression free survival，PFS)及OS。國內(nèi)的研究也證實ERCCl表達陰性患者奧沙利鉑方案化療有效率高于表達陽性患者(P<0.05)，陰性患者化療后中位生存期高于表達陽性患者(P=0.014)[16-17]。ERCC1與結(jié)直腸癌臨床病理特征的相關(guān)性研究尚存在分歧，這可能與樣本量較小和使用的研究方法不同有關(guān)，仍需大樣本的臨床研究進一步證實。

3小結(jié)

ERCC1的表達與不同部位消化道腫瘤臨床病理特征的相關(guān)性不盡相同，在同一種腫瘤中也存在一定程度的分歧。在消化道腫瘤中ERCC1對鉑類藥物敏感性均具有一定的預(yù)測作用，在預(yù)后中的意義仍需要進行更大樣本的多中心研究。在肺癌的研究中已經(jīng)得出ERCC1可以預(yù)測預(yù)后的陽性結(jié)論，相信通過借鑒肺癌中的經(jīng)驗，積極開展多中心、隨機、對照的臨床研究，從基因表達、多態(tài)性分析等方面逐步深入探討，將進一步闡明ERCC1與鉑劑療效及預(yù)后的關(guān)系，為實現(xiàn)惡性腫瘤的個體化化療指明方向，降低化療藥物的毒副作用，提高患者的生活質(zhì)量，進一步提高患者生存率。

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[責任編輯：李薊龍]

通信作者：劉明(1965-)，男，河北石家莊人，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師，主要從事腫瘤放射治療的研究。