甲狀腺腫瘤與細胞因子IL-4、IL-10、IFN-γ、IL-17關(guān)系研究進展

甲狀腺腫瘤與細胞因子IL-4、IL-10、IFN-γ、IL-17關(guān)系研究進展

趙紀維1,楊麗娟2,孫雪峰1

(1.河北北方學院附屬第二醫(yī)院檢驗科,河北 宣化 075100;2.河北醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院免疫教研室,河北 石家莊 050000)

關(guān)鍵詞：IL-4；IL-10；IL-17；IFN-γ；甲狀腺腫瘤

中圖分類號：R 736.1

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2015.03.033

現(xiàn)有臨床研究表明細胞因子在機體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[1]，細胞因子是低分子量蛋白質(zhì)家族成員，在免疫細胞的分裂、遷徙、生長、分化及凋亡過程中相互作用，形成了一個特定的網(wǎng)絡。甲狀腺腫瘤是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的腫瘤，占頭頸部腫瘤的首位。按其組織發(fā)生學、細胞分化程度和生物學特性,甲狀腺腫瘤可分為良性腫瘤和惡性腫瘤，大多數(shù)為良性腫瘤。近幾年來，甲狀腺腫瘤發(fā)病呈上升趨勢，女性明顯多于男性，已經(jīng)成為發(fā)病率增長最快的腫瘤[2]。目前，甲狀腺腫瘤病因及發(fā)病機制尚不清楚，在眾多可能的機制中，機體免疫系統(tǒng)發(fā)生變化與甲狀腺腫瘤密切相關(guān)，其中細胞因子扮演著重要角色[3]。最近研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子不僅參與免疫細胞的分化增殖過程，還與體內(nèi)多種細胞生長、繁殖和代謝的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，有些細胞因子能夠促進宿主的抗腫瘤免疫，有些能夠促進腫瘤的生長、增殖[4]。有研究發(fā)現(xiàn)細胞因子IL-4、IFN-γ、IL-10、IL-17與甲狀腺腫瘤密切相關(guān)。

1IFN-γ和IL-4表達失衡與甲狀腺腫瘤

研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤患者體內(nèi)IFN-γ的分泌明顯比正常對照組低，而IL-4的表達則明顯高于對照組，這種IFN-γ和IL-4的表達失衡的狀態(tài)是由于Th1/Th2平衡漂移造成的[5]。在人體免疫系統(tǒng)中，Th1和Th2分屬兩個不同的CD4+T細胞亞群，分泌不同的細胞因子，起著不同的調(diào)節(jié)作用。Th1細胞以介導細胞免疫反應為主,Th2細胞以調(diào)節(jié)體液免疫反應為主。在機體正常情況下，Th1/Th2細胞的功能狀態(tài)平衡，機體異常時平衡發(fā)生變化，偏向Th1或Th2一方，這種免疫失衡的狀態(tài)稱為Th1/Th2平衡漂移。由于平衡漂移狀態(tài)的產(chǎn)生，細胞因子網(wǎng)絡也隨之發(fā)生復雜變化，可能與疾病的發(fā)生和進展有關(guān)。Th1/Th2平衡漂移與腫瘤的關(guān)系是近年來研究的熱點，有關(guān)腫瘤機體Th1/Th2平衡漂移的報道較多，其中就涉及甲狀腺腫瘤。

IFN-γ是Th1細胞分泌的細胞因子，在腫瘤免疫中起抗腫瘤作用；IL-4是Th2細胞分泌的細胞因子代表，在腫瘤免疫中起抑制腫瘤免疫應答的作用。因細胞免疫是抗腫瘤免疫主要形式，當Thl/Th2平衡失調(diào)，Thl向Th2漂移時腫瘤細胞能夠逃逸免疫系統(tǒng)的攻擊而繼續(xù)生長。腫瘤的進展與Th2細胞介導的體液免疫通常呈一定的負相關(guān)，普遍認為因Th1細胞受到Th2細胞的抑制，Th2細胞介導的體液免疫反應對機體的抗腫瘤免疫系統(tǒng)產(chǎn)生干擾作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌和甲狀腺良性腫瘤患者Thl細胞因子IFN-γ的表達明顯低于正常對照組，Th2細胞因子IL-4的表達正好相反，顯著高于正常對照組，出現(xiàn)Thl向Th2的漂移，提示在甲狀腺腫瘤的發(fā)生過程中，免疫逃逸可能起了關(guān)鍵作用[7]，因此，了解腫瘤患者體內(nèi)Thl及Th2細胞因子的表達狀態(tài)對指導臨床治療具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)Th1細胞因子如IFN-γ、Th2細胞因子拮抗劑(如抗IL-4單抗)可使腫瘤微環(huán)境由Th2細胞因子強勢狀態(tài)向Th1或Th0型逆轉(zhuǎn)，且逆轉(zhuǎn)后的腫瘤細胞對自然殺傷細胞抗性明顯減弱[8]。

長期以來人們認為在腫瘤監(jiān)視中NK細胞發(fā)揮著重要作用，NK細胞的殺傷活性無MHC限制性，不依賴于抗體，且在表達殺傷功能時不需要致敏，因此被稱為自然殺傷細胞[9]。NK細胞占正常外周血淋巴細胞的5%~30%，屬于淋巴細胞系，但又不同于T或B淋巴細胞，最具特征性的表面標志為CD56。除了殺傷特性外，NK細胞也能釋放多種細胞因子，特別是IFN-γ，通過分泌IFN-γ，有利于Thl的分化和抑制Th2的分化，從而影響獲得性免疫系統(tǒng)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺腫瘤患者中Thl/Th2的漂移和NK細胞表達CD56具有相關(guān)性，患者外周血中Thl向Th2漂移程度越明顯，NK細胞的殺傷能力下降就越大，從而分泌IFN-γ也就越少[11]。Thl和Th2細胞因子的相互拮抗作用與甲狀腺腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)，因此，如何對有Th2免疫反應優(yōu)勢的甲狀腺腫瘤患者通過加強Thl型反應進行治療顯得尤為重要。

2IL-10與甲狀腺腫瘤

有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌和甲狀腺良性腫瘤患者外周血細胞因子IL-10的表達明顯高于正常對照組[12]。IL-10是Treg細胞的特征性細胞因子，由誘生型Treg細胞分泌，在介導腫瘤免疫耐受過程中抑制特異性抗腫瘤效應細胞的發(fā)育和活化，間接發(fā)揮促瘤效應，一般認為與腫瘤預后呈負相關(guān)[13]。

IL-10最先被認為由Th2分泌抑制Thl分化和功能被稱為細胞因子合成抑制因子,現(xiàn)在認為IL-10是Treg細胞分泌的特征性細胞因子[14]。IL-10有兩種受體,其中IL-10R1主要低表達于造血細胞表面，在受到炎癥、腫瘤等刺激后表達大幅上調(diào),因此機體大部分細胞均可以和IL-10結(jié)合。IL-10主要生物學作用：抑制DC細胞的分化、成熟；抑制Thl細胞分泌IL-2；抑制初始CD4+T淋巴細胞合成和產(chǎn)生IL-5、TNF-α和IFN-γ；抑制自然殺傷細胞及細胞毒性T細胞、釋放IFN-γ；抑制巨噬細胞向Th1細胞提呈抗原；削減巨噬細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)-Ⅱ類分子、細胞間黏附分子-1和B7分子的表達等。正常狀態(tài)下外周血細胞因子IL-10呈弱勢表達，腫瘤發(fā)生時，機體促進了IL-10的分泌，導致免疫功能抑制，有利于腫瘤細胞的免疫逃逸[15]。

現(xiàn)在認為IL-10導致腫瘤免疫逃逸的主要機制可能為[16]：①下調(diào)腫瘤細胞表面HLA-1型分子，從而使腫瘤免疫原性下降，促進腫瘤免疫逃逸；②使DC等細胞表面HLA-2型分子減少，從而抑制抗原提呈細胞的抗原遞呈功能；③抑制NK細胞分泌IFN-γ等細胞因子，使NK細胞的抗腫瘤作用減弱；④誘導Treg細胞的生成，介導外周血腫瘤免疫耐受的發(fā)生。IL-10可以干擾人體自身免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷功能，可以作為腫瘤危險指標和預后影響因子。

3炎性細胞因子IL-17與甲狀腺腫瘤

腫瘤細胞的產(chǎn)生和清除和炎癥關(guān)系密切，作為促炎因子的IL-17在腫瘤免疫中起雙重作用[17]。首先，腫瘤血管生成及腫瘤細胞從原發(fā)灶的流出與IL-17相關(guān)；IL-17也能夠促進抗腫瘤細胞毒性T細胞的殺瘤作用，參與腫瘤細胞凋亡過程。

普遍認為腫瘤生成與慢性炎癥相關(guān)[18]，但是二者具體關(guān)聯(lián)機制還不清楚。長期炎癥刺激可以促進機體基因變異，從而產(chǎn)生腫瘤。腫瘤的快速生長促使腫瘤的中心出現(xiàn)相對缺氧狀態(tài)，刺激腫瘤內(nèi)血管大量生成，豐富的血液供應不僅給腫瘤提供營養(yǎng)，機體產(chǎn)生的抗腫瘤細胞也隨之運輸?shù)侥[瘤中。因此，炎癥既能促進腫瘤生長又能發(fā)揮一定抗腫瘤作用。

Th17細胞分泌特征性細胞因子IL-17，在腫瘤免疫及移植排斥反應中發(fā)揮非常重要的作用。IL-17在不同組織腫瘤發(fā)生過程中的作用不同，具有一定的組織特異性[19]。在甲狀腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，IL-17主要表現(xiàn)為促瘤作用。在甲狀腺腫瘤發(fā)生過程中IL-17通過誘導多種細胞分泌炎癥因子、趨化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),通過ACT1和TRAF6銜接蛋白激活NF-κB通路和MAPK通路發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[20]，在腫瘤微環(huán)境中是重要的促腫瘤細胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫瘤患者外周血及病變組織中Th17細胞及IL-17水平顯著升高[21]，表明IL-17作為Th17細胞的標志性細胞因子參與了甲狀腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3.1　IL-17可能通過促進腫瘤血管的生成發(fā)揮促瘤作用

給小鼠接種含編碼IL-17 cDNA的腫瘤細胞，發(fā)現(xiàn)其腫瘤體積明顯增加，腫瘤血管明顯增加，而新生血管的增加對于實體腫瘤生長、維持和轉(zhuǎn)移都是必須的。研究發(fā)現(xiàn)IL-17檢測陽性的腫瘤組織較IL-17陰性標本的微血管明顯增多，腫瘤血管密度增加，新生血管生成活化，表明IL-17可通過加速腫瘤血管的生成發(fā)揮促瘤作用[22]。IL-17是通過促進血管內(nèi)皮生長因子表達來實現(xiàn)促瘤作用的，成纖維細胞或腫瘤細胞在IL-17作用下產(chǎn)生一系列促血管生成因子，血管生成抑制因子相對減少，研究發(fā)現(xiàn)在甲狀腺腫瘤組織中IL-17水平與血管內(nèi)皮生長因子表達呈正相關(guān)，而血管內(nèi)皮生長因子也可以抑制樹突狀細胞和T細胞成熟，干擾正常腫瘤免疫[23]。

3.2　IL-17可以促甲狀腺腫瘤轉(zhuǎn)移

IL-17可以誘導基質(zhì)細胞和成纖維細胞產(chǎn)生一系列血管生成因子，從而促進腫瘤周邊新生血管形成,加速腫瘤周圍血液循環(huán)，促進腫瘤組織向外擴展，加速腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲。

3.3　IL-17可以抑制腫瘤細胞凋亡

體外實驗證明，IL-17可以抑制多種腫瘤細胞凋亡[24]。IL-17可以刺激腫瘤細胞及腫瘤微環(huán)境中的成纖維細胞、內(nèi)皮細胞及DC細胞等釋放IL-6,使腫瘤信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)途徑持續(xù)活化[25]，而持續(xù)的STAT3活化和腫瘤細胞的抗凋亡、轉(zhuǎn)移及免疫逃逸緊密相關(guān)。IL-17通過抑制腫瘤細胞凋亡間接發(fā)揮促腫瘤作用。

4小結(jié)

在甲狀腺腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，細胞因子IL-4、IL-10、IFN-γ、IL-17與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。細胞因子聯(lián)合應用，既可增強抗腫瘤效果又能降低副作用，具有廣闊的臨床應用前景。

參考文獻：

[1]何學群，韓克起.炎性環(huán)境主要組分與腫瘤[J].國際腫瘤學雜志，2014,41(3):169-171.

[2]Herskind C,Fleckenstein K，Lohr J,et al.Antitumoral action of interferons and interleukins in combination with radiotherapy.Part I：Immunologic basis[J].Strahlenther Oncol，2004，180(4)：187-193.

[3]鄧紅添.復發(fā)性甲狀腺癌與Th1/Th2相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)療前沿，2013,8(10)：59-60.

[4]高萌.IFN-λ抗腫瘤機制的研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2014,22(2):466-469.

[5]Mazumder A，Rosenberg S A.Successful immunotherapy of natural killer resistant established pulmonary melanoma metastases by the intravenous adoptive transfer of syngenic lymphocytes activated in vitro by interlenkin 2[J].J Exp Med,1984,159：495-507.

[6]Bais A G,Beckmann I,Lindemans J,et al.A shift to a peripheral Th2-type cytokine pattern during the carcinogenesis of cervical cancer becomes manifest in CIN Ⅲ lesions[J].Clin Pathol,2005,58(10)：1096-1100.

[7]Bermudez-Morales V H，Peralta—Zaragoza O，Alcocer Gonz-Jez J M，et al.IL-10 expression is regulated by HPV E2 protein in cervical cancer cells[J].Mol Med Report，2011，4(2)：369-375．

[8]石嘉儷.甲狀腺癌侵襲性相關(guān)的分子生物學研究進展[J].癌變·畸變·突變，2011，23(1)：321-324.

[9]Maniati E，Soper R，Hagemann T.Up for mischief IL-17 in the tumour microenvironment[J].Oncogene，2010，29(42)：5653-5662.

[10]Liu J，Duan Y，Cheng X，et al.IL-17 is associated with poor prognosis and promotes angiogenesis via stimulating VEGF production of cancer cells in colorectal carcinoma[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，407(2)：348-354.

[11]Moseley T A，Haudenschild D R，Rose L，et al.Interleukin-17 family and IL-17 receptors[J].Cytokine Growth Factor Rev，2003，14(2)：155-174.

[12]Weaver C T，Hatton R D，Mangan P R，et al.IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages[J].Annu Rev Immunol，2007，25：821-852.

[13]黃川.Th17細胞相關(guān)細胞因子與腫瘤[J].南昌大學學報:醫(yī)學版，2014,54(1)：85-91.

[14]陳非.IL-10,一種細胞因子合成的抑制因子[J].國際免疫學雜志，1991，2(14)：57.

[15]Shibata M，Nezu T，Kanou H，et al.Decreased production of interleukin and immune responses are marked in cachectic patients with colorectal gastric cancer[J].J Clin Gastroenterol，2002，34(4)：416-420.

[16]Sereshki N,Gharagozloo M,Ostadi V,et al.Variations in T-helper 17 and regulatory T sells during the menstrual cycle in peripheral blood of women with recurrent spontaneous abortion[J].Int J Fertil Steril,20148(1):59-66.

[17]Bergmann C，Strauss L，Wang Y，et al.Tregulatory type 1 cells in squamous cell carcinoma of the head and neck：Mechanisms of suppression and expansion in advanced disease[J].Clin Cancer Res，2008，14(12)：3706-3715.

[18]Pan F，Tian J，Pan Y Y，et al.Association of IL-10-1082 promoter polymorphism with susceptibility to gastric cancer：Evidence from 22 case-control studies[J].Mol Biol Rep，2012，39(6)：7143-7154.

[19]Zeng X，Li Y，Liu T，et al.DiverseH．pyloristrains IL-10 promoter polymorphisms with high morbidity of gastric cancer in Hexi area of Gansu Province，China[J].Mol Cell Biochem，2012，362(1-2)：241-248.

[20]Jebreel A，Mistry D，Loke D，et al.Investigation of interleukin 10，12 and 18 levels in patients with head and neck cancer[J].J Laryngol Otol，2007，121(3)：246-252.

[21]Itakura E，Huang R R，Wen D R，et al.IL-10 expression by primary tumor cells correlates with melanoma progression from radial to vertical growth phase and development of metastatic competence[J].Mod Pathol，2011，24(6)：801-809.

[22]Cramer J D，F(xiàn)u P，Harth K C，et al.Analysis of the rising incidence of thyroid cancer using the surveillance，epidemiology and end results national cancer data registry[J].Surgery，2010，148(6)：1147-1153.

[23]Wang Z，Yuan Y，Zhuang H，et al.Hepatic haemangiomas possible association with IL-17[J].J Clin Pathol，2012，65(2)：146-151.

[24]Shen F，Gaffen S L.Structure-function relationships in the IL-17 receptor：Implications for signal transduction and therapy[J].Cytokine，2008，41(2)：92-104.

[25]Ugolini C，Basolo F，Proietti A，et al.Lymphocyte and immature dendritic cell infiltrates in differentiated，poorly differentiated，and undifferentiated thyroid carcinoma[J].Thyroid，2007，17(5)：389-393.

[責任編輯：李薊龍]