離子交換樹脂在天然藥物化學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展*

王 蒙，匡海學(xué)

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，

黑龍江省中藥及天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱150040）

離子交換樹脂（Ion exchange resin，IER）是一類帶有功能基團(tuán)并且可反復(fù)使用進(jìn)行離子交換且具有不溶性和惰性的高分子材料。按照樹脂中所含不同基團(tuán)可分為陽(yáng)離子樹脂（酸性基團(tuán)）和陰離子樹脂（堿性基團(tuán)），進(jìn)一步根據(jù)酸性和堿性基團(tuán)的強(qiáng)弱不同可細(xì)分為強(qiáng)酸型、弱酸型、強(qiáng)堿型、弱堿型，其具有處理容量大，適用范圍廣，工作壽命長(zhǎng)，運(yùn)行費(fèi)用低等諸多優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于化工生產(chǎn)、食品工業(yè)、原子能工業(yè)、石油化學(xué)工業(yè)、濕法冶金等多個(gè)領(lǐng)域[1-2]。隨著離子交換技術(shù)的不斷發(fā)展和離子交換樹脂商品化日趨完善，其在醫(yī)藥工業(yè)的應(yīng)用亦越發(fā)重要，已有藥用級(jí)離子交換樹脂被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，并收錄于美國(guó)藥典23 版。本文主要圍繞其在天然藥物化學(xué)（包括具有我國(guó)醫(yī)藥特色的中藥化學(xué)）方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述，主要從天然藥物化學(xué)提取分離，天然藥物化學(xué)分析，天然藥物制劑等角度出發(fā)，闡述離子交換樹脂與天然藥物化學(xué)之間的交叉、發(fā)展與應(yīng)用。

1 離子交換樹脂在天然藥物化學(xué)提取分離方面的應(yīng)用

離子交換技術(shù)是通過(guò)利用溶液中不同帶電粒子與離子交換劑之間存在差異性結(jié)合力從而進(jìn)行物質(zhì)分離的方法，離子交換樹脂作為吸附劑可以將溶液中所含成分依靠庫(kù)侖力進(jìn)行吸附，通過(guò)適當(dāng)?shù)南疵搫⑽轿镔|(zhì)從樹脂上洗脫下來(lái)，達(dá)到脫色、濃縮、提純、分離、精制的目的。隨著學(xué)科之間的相互滲透，其在天然藥物化學(xué)成分提取分離方面亦發(fā)揮著越加重要的作用，其所適用范圍包括絕大多數(shù)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型。

生物堿（Alkaloid）是一類堿性含氮有機(jī)化合物，臨床常表現(xiàn)出顯著的藥理活性是天然藥物中重要的有效成分，其在中性或酸性條件下以正離子形態(tài)存在，可用陽(yáng)離子交換樹脂達(dá)到理想的分離富集效果。羅朵生等分別以樹脂類型，NH3·H2O 濃度，乙醇濃度為指標(biāo)，考察001×1、001×7、D001 3 種陽(yáng)離子樹脂在純化荷葉生物堿時(shí)的效果，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明001×1 強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂對(duì)其交換能力最強(qiáng)，保留率達(dá)85.68%[3]。黃酮（Flavonoid）泛指具有兩個(gè)酚羥基苯環(huán)通過(guò)中央三碳原子相互連結(jié)而成的一系列化合物，其基本母核為2- 苯基色原酮。黃酮類化合物結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)酚羥基，在堿性環(huán)境中多以負(fù)離子形式存在，可被離子交換樹脂所吸附。田冠峰等應(yīng)用D301 型陰離子交換樹脂對(duì)大豆異黃酮的分離純化進(jìn)行研究，考察了乙醇含量、pH 值、溫度、初始濃度等條件。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明異黃酮回收率為89.3%，其中大豆異黃酮含量高達(dá)56.0%，含量比原料大幅提高[4]。糖類（Carbohydrate）是多羥基醛或多羥基酮縮聚物及其衍生物的總稱，當(dāng)結(jié)構(gòu)中含有順式鄰二羥基時(shí)可與硼酸形成復(fù)鹽陰離子，通過(guò)運(yùn)用硼酸性陰離子交換樹脂或流動(dòng)相采用硼酸溶液可使糖類物質(zhì)在陰離子交換樹脂上進(jìn)行分離純化。易陽(yáng)等通過(guò)研究8 種離子交換樹脂對(duì)龍眼多糖的分離效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，D301-F 型離子交換樹脂脫色率可達(dá)90.21%，多糖保留率為85.75%，蛋白去除率為73.12%，篩選出一種適合對(duì)龍眼多糖純化的樹脂[5]。有機(jī)酸（Organic acid）是一類具有酸性的有機(jī)化合物，天然有機(jī)酸具有多種用途。黃小燕等考察了陰離子交換樹脂純化安息香中總香脂酸的工藝條件，實(shí)驗(yàn)表明717 型陰離子交換樹脂純化總香脂酸后純度達(dá)73.49%，較純化前26.47%，提高了2.78 倍[6]。

2 離子交換樹脂在天然藥物化學(xué)分析方面的應(yīng)用

離子交換樹脂的合成由加聚型到聚苯乙烯型實(shí)現(xiàn)了技術(shù)的飛躍，合成的離子交換樹脂具有高機(jī)械強(qiáng)度和高穩(wěn)定性的特點(diǎn)。其工藝可生產(chǎn)出粒度細(xì)小，孔徑均一，耐高溫高壓，酸堿環(huán)境穩(wěn)定的離子交換樹脂，通過(guò)氯甲基化反應(yīng)，Mannich 反應(yīng)，磺化反應(yīng)等引入不同功能基團(tuán)實(shí)現(xiàn)離子交換樹脂在化學(xué)分析方面的應(yīng)用。

離子交換樹脂因其作用原理獨(dú)特，常與傳統(tǒng)分析手段結(jié)合解決以往難以進(jìn)行的分析研究，可用于高分子，胺類有機(jī)堿，痕量離子等類型成分分析。趙宏等對(duì)一種從中藥車前子中分離得到的多糖進(jìn)行單糖組成分析，綜合運(yùn)用陰陽(yáng)弱離子串聯(lián)樹脂DEAE Cellulose DE-52 和Sephacryl S-400，紫外-可見吸收光譜，紅外光譜，高效體積排阻色譜(HPSEC)等手段，確定了一種由甘露糖、核糖、半乳糖醛酸、半乳糖、木糖、阿拉伯糖、巖藻糖7 種單糖組成，且物質(zhì)的量比為147.2∶3.2∶22.5∶4.8∶1.1∶95.7∶28.8 的高純度含少量蛋白的酸性多糖[7]。楊麗等以馬鈴薯淀粉為原料采用全酶法配合噴射液化工藝制備磷酸寡糖并對(duì)其進(jìn)行定性定量測(cè)定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明201×4 型強(qiáng)堿性苯乙烯系陰離子交換樹脂具有突出效果，在洗脫液為0.4 moL·L-1NaCl，洗脫速度為1.4 mL·min-1時(shí)可得到麥芽二糖至七糖，配合高效陰離子交換色譜- 脈沖安培檢測(cè)分析得到磷酸寡糖的結(jié)構(gòu)與聚合度[8]。方琳喬對(duì)兩面針中乙氧基白屈菜紅堿和氯化兩面針堿進(jìn)行研究，采用D001AM、122 兩種離子吸附樹脂結(jié)合Hypersil BDS 色譜柱進(jìn)行分析，流動(dòng)相為乙腈- 水- 三乙胺- 磷酸（25∶75∶1∶1），流速為1mL·min-1檢測(cè)波長(zhǎng)為272 nm 時(shí)，獲得理想的精密度，準(zhǔn)確度和線性范圍。乙氧基白屈菜紅堿在2～32 mg·L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r=0.9999），平均加樣回收率為96.80%，RSD 為1.43%；氯化兩面針堿在2～32mg·L-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r=0.9999），平均加樣回收率為97.91%，RSD 為1.20%[9]。痕量離子的分析工作中樣品含量低至10-6、10-9 甚至10-12 級(jí)，一般常用方法的靈敏度難以滿足痕量分析的要求，離子交換樹脂可將待測(cè)離子預(yù)富集并同時(shí)除去其他干擾元素，使痕量或超痕量離子的分析成為可能[10]。王亮等采用732 型陽(yáng)離子樹脂和717 型陰離子樹脂聯(lián)用，配合電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP-AES）對(duì)云南中草藥鬼針草中微量砷的形態(tài)進(jìn)行分析，為從分子水平準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)中草藥中微量元素與中草藥的藥理生理活性關(guān)系提供了新思路[11]。

3 離子交換樹脂在天然藥物制劑方面的應(yīng)用

近年來(lái)，通過(guò)離子交換技術(shù)理論的不斷完善和離子交換樹脂合成技術(shù)的迅速發(fā)展，涌現(xiàn)出一批專門適合醫(yī)用的特殊離子交換樹脂，作為新型材料其在醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域，特別是藥物制劑和中藥制劑方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，其作為藥物載體具有控釋緩釋，遮掩氣味，定位給藥，局部給藥，提高生物利用度等作用。

緩控釋給藥方面，離子交換樹脂具有延緩調(diào)控藥物釋放和阻滯藥物崩漏的作用，其結(jié)構(gòu)中的特殊基團(tuán)可以與帶電荷藥物結(jié)合形成聚合物，利用離子交換的可逆性從而使其在胃腸道中進(jìn)行反向交換，配合微囊化技術(shù)和復(fù)合物包衣達(dá)到控制藥物釋放和延緩藥物釋放的作用。孫長(zhǎng)山以鹽酸地爾硫革為模型藥物，應(yīng)用pH 敏感型離子交換樹脂為載體，采用靜態(tài)法制備鹽酸地爾硫革藥物樹脂脈沖膠囊，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明脈沖膠囊以離子交換形式釋藥，并且存在明顯脈沖特性，同時(shí)室溫留樣試驗(yàn)和加速試驗(yàn)結(jié)果表明脈沖膠囊的穩(wěn)定性良好具有良好成藥性[12]。遮掩藥物不良?xì)馕斗矫?，離子交換樹脂通過(guò)藥物交換和靜電吸附使藥物進(jìn)入分子骨架內(nèi)部，減少口腔嗅覺對(duì)藥物的感知，有效掩蓋藥物氣味增加服用者的順應(yīng)性。李偉男等制備了夏天無(wú)總生物堿樹脂復(fù)合物，以原阿片堿和延胡索乙素為指標(biāo)性成分進(jìn)行觀察，釋藥速度隨溫度升高而加快，隨溶出介質(zhì)離子強(qiáng)度的增大而增大，隨反離子離子半徑增大而減慢，同時(shí)藥物苦味明顯降低，適宜服用[13]。靶向給藥方面，主要將藥物同具有相適配交聯(lián)度和孔徑的離子吸附樹脂相互作用，形成藥物樹脂微球，達(dá)到定向輸送的目的，從而提高選擇性，加強(qiáng)藥物療效，減輕毒副作用。特定部位給藥方面，利用不同性質(zhì)用途的包衣材料包裹藥物樹脂微球，通過(guò)黏蛋白與細(xì)胞表面形成靜電力起到生物粘附作用。應(yīng)用此工藝制備的片劑、膠囊劑、氣霧劑、滴劑已被用于胃部、鼻部、眼部的治療中，但其僅限于西藥的開發(fā)，如胃漂浮緩釋系統(tǒng)的研制，尼古丁鼻黏膜給藥系統(tǒng)的研究，倍他洛爾鹽酸鹽治療青光眼眼部控釋給藥的實(shí)現(xiàn)等[14，15]，天然藥物化學(xué)這方面的研究正逐漸興起。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，隨著離子交換樹脂的不斷發(fā)展，其與天然藥物化學(xué)的學(xué)科交叉已日漸深入，在天然藥物化學(xué)成分提取分離，天然藥物化學(xué)成分分析，天然藥物制劑方面均表現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。利用離子交換技術(shù)可以很好的解決部分以往僅僅依靠天然藥物化學(xué)無(wú)法攻克的難題，為科學(xué)研究提供了新思路。離子交換樹脂在天然藥物化學(xué)領(lǐng)域的適用范圍，已經(jīng)貫穿藥物開發(fā)，成分分析，質(zhì)量控制，藥劑成型等多個(gè)重要環(huán)節(jié)，其所帶來(lái)的研究成果極大的推動(dòng)了天然藥物化學(xué)的發(fā)展。但其還需要一個(gè)不斷發(fā)展和逐步完善的過(guò)程，如對(duì)新型具有選擇性吸附作用的離子交換樹脂的開發(fā)，對(duì)藥用級(jí)藥物樹脂微球成型工藝的操作規(guī)范制定與質(zhì)量控制，對(duì)人體與離子交換樹脂的代謝研究等。相信伴隨化學(xué)工業(yè)與材料學(xué)的蓬勃發(fā)展，必然使離子交換樹脂這一新型材料在天然藥物化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日臻深入。

［1] 彭亞勤,鐘宏,王帥,等.聚苯乙烯型離子交換樹脂的研究進(jìn)展［J].廣州化學(xué),2008,33（3）:67-71.

［2] 劉喜綱,劉翠哲,王棟,等.離子交換樹脂在醫(yī)藥方面的應(yīng)用［J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2004,21（3）:243-244.

［3] 羅朵生,楊曉琦,周修騰,等.離子交換樹脂純化荷葉生物堿的研究［J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,30（1）:68-77.

［4] 田冠峰,徐明雅,楊亦文,等.D301 陰離子交換樹脂對(duì)大豆異黃酮分離特性的影響［J].食品與發(fā)酵工業(yè),2006,32（6）:133-136.

［5] 易陽(yáng),張名位,廖森泰,等.龍眼多糖樹脂脫色工藝優(yōu)化［J].農(nóng)業(yè)機(jī)械學(xué)報(bào),2010,41（8）:146-150.

［6] 黃小燕,夏厚林,寧梓君,等.陰離子交換樹脂純化安息香總香脂酸的工藝優(yōu)選［J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2015,21（4）:5-7.

［7] 趙宏,柴桂芳,王秋紅,等.一種車前子多糖的分離純化及單糖組成分析［J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2014,20（19）:97-99.

［8] 楊麗,楊文軍,劉霞,等.由馬鈴薯淀粉制得磷酸寡糖的定性定量測(cè)定［J].食品科學(xué),2011,14（7）:198-201.

［9] 方琳喬.兩面針中兩種生物堿的含量測(cè)定方法及離子樹脂提取分離工藝研究［D].廣西,廣西藥科大學(xué),2011.

［10] Yilmaz Erdem A, Boncukcuoglu Recep, Yilmaz Tolga M, et al.Adsorption of boron from boron-containing waste waters by ion exchange in a continuous reactor［J].Journal of Hazardous Materials,2005,（B117）:221-226.

［11] 王亮,陳莉莉,朱光輝,等.云南中草藥鬼針草中微量砷的形態(tài)分析［J].微量元素與健康研究,2000,17（1）:44-45.

［12] 孫長(zhǎng)山.功能性離子交換樹脂在脈沖膠囊、肺靶向注射微球給藥系統(tǒng)中的研究與應(yīng)用［D].沈陽(yáng),沈陽(yáng)藥科大學(xué),2006.

［13] 李偉男,牛壘,孫啟時(shí),等.夏天無(wú)總生物堿陽(yáng)離子樹脂復(fù)合物的體外釋放特性［J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,8（1）:17-26.

［14] John TF,Lyne W,John HC,et a1.Prolonged gastric retention using floating dosage forms［J],Pharm Technol，2000,24（3）:82-90.

［15] Umamaheshwari RB,Subheet J,Jain NK,et al.A newapproach in gastmretentive drug delivery system using cholestyramine［J].Drug Dezliv,2003,1（3）:151-160．