HIFU聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌病的臨床對(duì)照研究

王 鑫，喬 海，張瑞濤，吳慶蓉，陳錦云

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016；2.重慶市涪陵中心醫(yī)院408000）

HIFU聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌病的臨床對(duì)照研究

王 鑫1，喬 海1，張瑞濤2，吳慶蓉2，陳錦云1

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016；2.重慶市涪陵中心醫(yī)院408000）

目的探討高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）治療子宮腺肌病的臨床療效及安全性。方法選擇2014年3～7月在重慶市涪陵中心醫(yī)院確診為子宮腺肌病患者40例，隨機(jī)分為HIFU組和HIFU聯(lián)合LNG-IUS組，各20例。治療前和治療后2、3、6個(gè)月進(jìn)行視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS），并檢測(cè)血漿P物質(zhì)水平；測(cè)量治療后3、6個(gè)月子宮體積。結(jié)果兩組患者治療后2、3、6個(gè)月VAS及血漿P物質(zhì)水平較治療前顯著降低，HIFU聯(lián)合LNG-IUS組降低程度優(yōu)于HIFU組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3、6個(gè)月，兩組患者子宮體積較治療前顯著縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組治療后子宮體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者在整個(gè)HIFU治療及放置LNG-IUS過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論HIFU聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌病較單純HIFU療效顯著，是一種安全、有效的方法。

子宮內(nèi)膜異位癥； 超聲，高強(qiáng)聚焦，經(jīng)腸； 左炔諾孕酮； P物質(zhì)

子宮腺肌病是臨床常見(jiàn)的疾病之一，以痛經(jīng)、經(jīng)期延長(zhǎng)、月經(jīng)量增多為主要表現(xiàn)，特別是漸進(jìn)性加重的痛經(jīng)是患者就診的主要臨床表現(xiàn)，目前缺乏有效、安全的保守治療方法。藥物治療因不良反應(yīng)大，不能長(zhǎng)期使用而受到限制。學(xué)者們不斷探索新的治療方式，包括病灶挖除術(shù)、介入栓塞、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）等治療方式[1]。HIFU治療是近年興起的一種治療腫瘤的無(wú)創(chuàng)外科技術(shù)，通過(guò)熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)及空化效應(yīng)致靶區(qū)組織變性壞死，對(duì)周圍正常組織不造成損傷，達(dá)到無(wú)創(chuàng)切除病灶的目的[2]，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于子宮腺肌病的治療[3]，但少數(shù)患者治療后近期痛經(jīng)癥狀緩解不明顯[4]。LNG-IUS是宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）與高效避孕藥（OCP）的結(jié)合，在避孕的同時(shí)，拮抗異位內(nèi)膜增生，使子宮內(nèi)膜變薄呈蛻膜樣改變。臨床研究表明，宮腔放置LNG-IUS可緩解子宮腺肌病所引起的臨床癥狀[5]，但對(duì)子宮體積的縮小效果欠佳[6]。本研究聯(lián)合HIFU和LNG-IUS治療，在有效縮小子宮體積的同時(shí)提高對(duì)近期痛經(jīng)癥狀的緩解率，以增強(qiáng)臨床治療效果，為子宮腺肌病提供更優(yōu)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3～7月在重慶市涪陵中心醫(yī)院確診為子宮腺肌病患者40例，均以痛經(jīng)為主要臨床癥狀，視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）≥4分，經(jīng)反復(fù)臨床藥物治療無(wú)效并自愿參加本研究。入選患者按照入選順序，奇數(shù)者入HIFU組（20例），接受HIFU治療；偶數(shù)者入HIFU聯(lián)合LNG-IUS組（20例），順序接受HIFU消融治療和LNG-IUS治療。HIFU組患者平均年齡（36.8±6.1）歲，平均病程（3.8±2.7）年，VAS（7.6±1.2）分；HIFU聯(lián)合LNGIUS組患者平均年齡（36.0±5.7）歲，平均病程（3.7±2.9）年，VAS（7.6±1.0）分。兩組患者年齡、病程及痛經(jīng)程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。所有患者均在術(shù)前行MRI檢查以排除其他婦科疾病，近期無(wú)激素使用史，無(wú)高血壓、糖尿病、心臟病等病史，肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能均正常。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 HIFU消融治療設(shè)備采用重慶海扶醫(yī)療科技有限公司研發(fā)生產(chǎn)的JC200型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)。LNG-IUS（曼月樂(lè)）由拜耳醫(yī)藥保健集團(tuán)廣州分公司提供。（1）HIFU組：非月經(jīng)期間，在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方式下進(jìn)行，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物為芬太尼和咪達(dá)唑侖，根據(jù)患者體質(zhì)量計(jì)算藥物用量。治療在機(jī)載超聲實(shí)時(shí)監(jiān)控下進(jìn)行。采用分層布點(diǎn)治療，輻照功率300～400 W，根據(jù)病灶內(nèi)部超聲灰度變化、血流灌注情況及患者耐受情況調(diào)整治療區(qū)域、輻照強(qiáng)度及輻照劑量。術(shù)中心電監(jiān)護(hù)記錄患者生命體征。（2）HIFU聯(lián)合LNG-IUS組：于HIFU治療術(shù)后第1次月經(jīng)第5～7天門診放置LNG-IUS。

1.2.2 臨床觀察指標(biāo) （1）疼痛評(píng)分：使用VAS在治療前及治療后2、3、6個(gè)月由患者在坐標(biāo)軸上標(biāo)定治療前后痛經(jīng)評(píng)分值作為疼痛評(píng)估的主觀依據(jù)。（2）P物質(zhì)水平：兩組患者分別于治療前及治療后2、3、6個(gè)月月經(jīng)期間采集靜脈血2 mL，采用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝后收集上層血漿，利用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測(cè)血漿P物質(zhì)水平。（3）子宮體積：兩組患者治療后3、6個(gè)月進(jìn)行經(jīng)腹B超測(cè)量子宮三維徑線，計(jì)算出子宮體積。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者療效比較

2.1.1 兩組患者治療前后VAS比較 兩組患者治療后2、3、6個(gè)月VAS較治療前顯著降低，且HIFU聯(lián)合LNGIUS組降低程度優(yōu)于HIFU組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.1.2 兩組患者治療前后血漿P物質(zhì)水平比較 兩組患者治療后2、3、6個(gè)月血漿P物質(zhì)水平較治療前顯著降低，且HIFU聯(lián)合LNG-IUS組降低程度優(yōu)于HIFU組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者VAS比較（±s，分）

表1 兩組患者VAS比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與HIFU組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05。

組別HIFU組HIFU聯(lián)合LNG-IUS組n 治療前 術(shù)后2個(gè)月 術(shù)后3個(gè)月 術(shù)后6個(gè)月20 20 7.6±1.2 7.7±1.0 3.6±1.1a2.5±0.8ab2.3±1.0a1.5±0.8ab2.1±0.8a1.1±0.7ab

表2 兩組患者治療前后血漿P物質(zhì)水平比較（±s，pg/mL）

表2 兩組患者治療前后血漿P物質(zhì)水平比較（±s，pg/mL）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與HIFU組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05。

組別HIFU組HIFU聯(lián)合LNG-IUS組n 治療前 術(shù)后2個(gè)月 術(shù)后3個(gè)月 術(shù)后6個(gè)月20 20 249.6±98.1 252.3±97.8 184.4±67.4a177.8±66.4ab95.8±15.7a85.9±16.2ab89.4±9.6a78.7±9.4ab

2.1.3 兩組患者治療前后子宮體積比較 治療后兩組患者子宮體積較治療前顯著縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但治療后兩組患者之間子宮體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后子宮體積比較（±s，cm3）

表3 兩組患者治療前后子宮體積比較（±s，cm3）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別HIFU組HIFU聯(lián)合LNG-IUS組n 治療前 術(shù)后3個(gè)月 術(shù)后 6個(gè)月20 20 145.8±14.5 248.9±17.3 175.6±15.7a174.3±16.1a158.7±12.6a159.9±11.8a

2.2 兩組患者治療安全性比較 所有患者在整個(gè)HIFU治療及放置LNG-IUS過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。40例患者均隨訪6個(gè)月，HIFU組出現(xiàn)3例（15%）陰道不規(guī)則出血，1例（5%）骶尾部脹痛；HIFU聯(lián)合LNG-IUS組出現(xiàn)4例（20%）陰道不規(guī)則出血，以上不良反應(yīng)均于術(shù)后1周內(nèi)緩解或消失。

3 討 論

3.1 子宮腺肌病的治療現(xiàn)狀 子宮腺肌病病程遷延，癥狀易反復(fù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖然臨床上傳統(tǒng)的治療方法很多，但療效欠佳。子宮部分切除雖能有效緩解患者的痛經(jīng)癥狀，但由于手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，患者難以接受[7]。也有學(xué)者認(rèn)為，子宮動(dòng)脈栓塞是治療子宮腺肌病的有效方法之一，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，手術(shù)難度較大，對(duì)術(shù)者的要求高，難以推廣[8]。藥物治療主要以米非司酮、達(dá)那唑、孕三烯酮或促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物等為主，近期效果明顯，但是停藥后易復(fù)發(fā)[9]。

HIFU是20世紀(jì)90年代興起的一種治療腫瘤的無(wú)創(chuàng)外科技術(shù)。將HIFU用于治療子宮腺肌病，通過(guò)消融腺肌病灶，使異位內(nèi)膜失去增生功能而達(dá)到治療目的[10]；同時(shí)HIFU還具有靶向性好、非侵入性、不需要麻醉、不良反應(yīng)小、可重復(fù)治療、住院時(shí)間短等特點(diǎn)[11]。

LNG-IUS是20世紀(jì)末由國(guó)外引進(jìn)的宮內(nèi)避孕系統(tǒng)，其主體為一小T形塑料支架，左炔諾孕酮（LNG）存儲(chǔ)于T形縱臂的激素套管內(nèi)，并由控釋膜包被，藥物總量為52 mg，每天向?qū)m內(nèi)定量釋放20μg。在宮腔放置LNG-IUS后，高濃度的LNG能夠抑制雌激素受體在內(nèi)膜的合成，從而使子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜組織對(duì)血液中的雌二醇敏感性降低，從而拮抗內(nèi)膜的增生，減少月經(jīng)量[12]。LNG-IUS還可以通過(guò)LNG的局部釋放，直接作用在子宮腺肌病病灶，導(dǎo)致異位病灶萎縮、活性減弱，使疼痛程度減輕[13]。研究表明，宮內(nèi)放置LNG-IUS后，可有效緩解子宮腺肌病的相關(guān)癥狀[14]。本研究應(yīng)用HIFU聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌病，與單獨(dú)應(yīng)用HIFU治療相比，既能減少創(chuàng)傷，同時(shí)也能在近期顯著緩解痛經(jīng)癥狀、縮小子宮體積。

3.2 子宮腺肌病療效分析 疼痛是人的主觀感受，受多重因素影響。在療效評(píng)判指標(biāo)上，本研究在采用主觀感受的VAS進(jìn)行半定量分析的同時(shí)還進(jìn)行了血漿P物質(zhì)水平測(cè)定，更客觀地反映了治療前后疼痛的變化。P物質(zhì)是人體內(nèi)重要的疼痛神經(jīng)遞質(zhì)，其作用是傳遞痛覺(jué)信息，血漿P物質(zhì)水平與疼痛程度成正比[15]。本研究結(jié)果顯示，HIFU聯(lián)合LNG-IUS組治療后2個(gè)月VAS和血漿P物質(zhì)水平較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），下降程度較單純HIFU組顯著，治療后3、6個(gè)月VAS及血漿P物質(zhì)水平基本穩(wěn)定。兩組患者在治療后疼痛均明顯減輕或消失，表明HIFU聯(lián)合LNG-IUS對(duì)子宮腺肌病療效確切，在近期緩解疼痛方面優(yōu)于HIFU組。

3.3 子宮體積方面 子宮體積球形增大是子宮腺肌病的典型影像學(xué)表象[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后3、6個(gè)月子宮體積呈持續(xù)縮小趨勢(shì)，和治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組治療后子宮體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明HIFU聯(lián)合LNGIUS組在縮小子宮體積方面效果與HIFU組相當(dāng)。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、日常生活水平的提高，人們對(duì)生活質(zhì)量的要求也越來(lái)越高。目前臨床上子宮腺肌病患者的數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)，而更多的女性患者要求保留器官的完整性，拒絕接受手術(shù)治療。雖然手術(shù)在緩解患者子宮腺肌病癥狀方面療效確切，但對(duì)患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量影響非常大。HIFU聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌病療效確切，無(wú)創(chuàng)傷，不良反應(yīng)小，是一種治療子宮腺肌病安全有效的手段，尤其適合有避孕要求的患者，在臨床上具有實(shí)用價(jià)值，值得推廣。

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Clinical control study of high intensity focused ultrasound combined with LHG-IUS for treating adenomyosis

Wang Xin1，Qiao Hai1，Zhang Ruitao2，Wu Qingrong2，Chen Jinyun1
（1.College of Biomedical Engineering，Chongqing Medical University/Key Laboratory of Ultrasound Engineering in Medicine Co-Founded by Chongqing and Ministryof Science and Technology/ Chongqing Key Laboratory of Biomedical Engineering，Congqing 400016，China；2.Chongqing Fuling Central Hospital，Chongqing 408000，China）

ObjectiveTo investigate the clinical curative effect and safety of high intensity focused ultrasound（HIFU）for treating adenomyosis combined with levonorgestrel-releasing intrauterine system（LNG-IUS）.Methods40 patients diagnosed as adenomyosis in Chongqing Fuling Central Hospital from March 2014 to July 2014 were selected and randomly divided into the HIFU group（n=20）and HIFU combined LNG-IUS group（n=20）.The visual analogue scale（VAS）was conducted before and after 2，3，6 months of treatment and plasma levels of substance P was detected.The uterus size after 3，6 months of treatment was measured.ResultsThe VAS score and plasma levels of substance P of both groups were remarkably reduced after 2，3，6 months of treatment.However，the VAS score and plasma levels of substance P of the HIFU combined LNG-IUS group were reduced more than those of the HIFU group，differences showing statistical significance（P＜0.05）.The uterus sizes of both groups shrank notably after 3，6 months of treatment，differences showing statistical significance（P＜0.05）.The uterus sizes after treatment had no statistical differences between the two groups（P＞0.05）.All the patients had no severe adverse reactions during entire HIFU treatment and LNG-IUS placing process.ConclusionHIFU combined with LNG-IUS has significant effect for treating adenomyosis and is a safe and effective method.

Endometriosis； Ultrasound，high-Intensity focused，transrectal； Levonorgestrel； Substance P

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.003

:A

:1009-5519（2015）12-1767-03

2015-02-23）

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）（2011CB707900）。

王鑫（1989-），男，湖北咸豐人，在讀碩士研究生，主要從事婦科超聲治療相關(guān)研究；E-mail：chqwangxin@126.com。

陳錦云（E-mail：465150660@qq.com）。