2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與血同型半胱氨酸水平的關(guān)系

韋曉強(qiáng)，張 征，沈若宇，張 煒，徐爾理

2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與血同型半胱氨酸水平的關(guān)系

韋曉強(qiáng)，張 征，沈若宇，張 煒，徐爾理

目的 評(píng)價(jià)2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(MT)與血同型半胱氨酸(Hcy)的關(guān)系。方法 檢測(cè)127例初發(fā)2型糖尿病患者相關(guān)指標(biāo)(體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血脂及血糖)，同時(shí)檢測(cè)患者血Hcy與頸動(dòng)脈 MT，將所得結(jié)果與103例對(duì)照組進(jìn)行比較。所有2型糖尿病患者經(jīng)治療后隨訪測(cè)值再與治療前比較。 結(jié)果 (1)2型糖尿病組患者治療前三酰甘油及血Hcy高于對(duì)照組。2型糖尿病組中Hcy升高者為32.3%(41/127)，高于對(duì)照組的9.7%(10/103)。2型糖尿病組中，高Hcy者頸動(dòng)脈MT[(0.98±0.20)mm]亦高于正常Hcy者[(0.88±0.16)mm]。(2)2型糖尿病患者經(jīng)降糖、降壓及調(diào)脂治療后，頸動(dòng)脈MT未見明顯下降，高Hcy者頸動(dòng)脈MT[(1.13±0.18)mm]仍高于正常Hcy者[(0.91±0.16)mm]，多元逐步回歸分析提示，2型糖尿病組血Hcy為影響頸動(dòng)脈MT的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)論 高同型半胱氨酸血癥可能是2型糖尿病合并早期動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一。

同型半胱氨酸；2型糖尿?。谎懿∽?/p>

同型半胱氨酸(Hcy)是人體內(nèi)蛋氨酸脫甲基生成的一種含巰基氨基酸，對(duì)心、腦血管具有損傷性，血同型半胱氨酸升高可通過減少一氧化氮合成、自身氧化以及促氧化作用的因素?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，還具有促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、引起血管內(nèi)皮功能障礙、改變血液的凝固狀態(tài)以及血小板功能等途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[1-2]。糖尿病患者是動(dòng)脈粥樣硬化的高危人群，大血管并發(fā)癥是糖尿病主要致死、致殘的原因，但其發(fā)生機(jī)制尚未明確。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(MT)是反映早期全身動(dòng)脈硬化的指標(biāo)，其增厚與糖尿病大血管并發(fā)癥關(guān)系密切。本研究對(duì)近5年來我院診治的初發(fā)2型糖尿病患者的臨床及生化資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并與對(duì)其進(jìn)行降糖、降壓、調(diào)脂等綜合治療后隨訪資料進(jìn)行比較，以探討高Hcy血癥與糖尿病早期大血管病變的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 患者資料 收集2005-2010年在解放軍第四一一醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的初發(fā)2型糖尿病患者127例，另收集同期在我院行健康體檢的人群103例作為對(duì)照。糖尿病組與對(duì)照組間年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(50.6±9.0)歲比(51.48±6.6)歲]，性別構(gòu)成與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)亦匹配，男女性別構(gòu)成比(男∶女)分別為0.79∶1(56∶71)及0.78∶1(45∶58)，2組BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(25.0±2.0比24.5±2.1)。本組2型糖尿病的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年標(biāo)準(zhǔn)：空腹靜脈血糖(FPG)≥7.0 mmol/L及(或)口服糖耐量后2 h靜脈血糖(2HPG)≥11.1 mmol/L及(或)隨機(jī)靜脈血糖≥11.1 mmol/L。在確診時(shí)已存在心、腦及外周血管疾病，嚴(yán)重肝、腎功能損害及患有其他可能影響Hcy疾病或正在服用影響血Hcy水平的藥物者被剔除。

表1 2型糖尿病組與對(duì)照組入組時(shí)臨床及生化資料比較(x±s)

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血紅蛋白，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸。與對(duì)照組比較aP<0.05

1.2 檢查項(xiàng)目 包括BMI、血壓，血Hcy、清晨空腹靜脈血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)。MT數(shù)值采用彩超儀測(cè)量頸總動(dòng)脈長(zhǎng)軸第一條線狀較高回聲(管腔內(nèi)膜界面)前緣到第二條線狀較高回聲(中層外膜界面)前緣的垂直距離，在距頸動(dòng)脈球部膨大起始1 cm及其后1 cm處測(cè)量3次，取平均值[3]。

1.3 治療及隨訪 所有入組2型糖尿病患者降糖、降壓、調(diào)脂等綜合治療17～30個(gè)月，平均(22.2±3.0)個(gè)月，每3～6個(gè)月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括患者的BMI、血壓、血Hcy、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C及頸動(dòng)脈MT。取末次隨訪結(jié)果資料與治療前測(cè)值比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)上述患者的病史資料進(jìn)行分類及數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用前后對(duì)照t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以比例百分率表示，比較用非參數(shù)檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)及多元逐步回歸分析。分析軟件采用SPSS 13.0。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組資料 2型糖尿病患者治療前收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)PG、HbA1C則高于對(duì)照組，TG、血Hcy亦高于對(duì)照組。見表1。2型糖尿病組中Hcy升高者為32.3%(41/127)，高于對(duì)照組的9.7%(10/103)。

根據(jù)治療前Hcy測(cè)值結(jié)果，將所有入組的2型糖尿病患者分為高Hcy組(血Hcy>15.4 μmol/L)與正常Hcy組，2組男女構(gòu)成比分別為0.71∶1(17/24)及0.83∶1(39/47)。2組BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25.2±1.9比25.3±2.0](P>0.05)，高Hcy組血Hcy及頸動(dòng)脈MT高于正常Hcy組，2組收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)分析結(jié)果Pearson檢驗(yàn)提示2型糖尿病組頸動(dòng)脈MT與Hcy、TC、TG、LDL-C及BMI呈正相關(guān)(r分為0.526、0.377、0.357、0.451、0.337，P均<0.01)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.406，P<0.01)；多元逐步回歸分析提示2型糖尿病組血TC、Hcy為影響頸動(dòng)脈MT的獨(dú)立相關(guān)因素(r2分別為0.357、0.271，P均<0.01)。見表2、3。

2.2 隨訪資料 對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行降糖、降壓及調(diào)脂綜合治療17～30個(gè)月后進(jìn)行隨訪，高Hcy組治療后BMI為(25.2±1.9)kg/m2，與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，F(xiàn)PG、HbA1C、TC及LDL-C較治療前下降，頸動(dòng)脈MT則升高。正常Hcy組治療后BMI為(25.3±2.0)kg/m2，與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，F(xiàn)PG、HbA1C、TC、TG、LDL-C較治療前下降。治療后高Hcy組血Hcy及頸動(dòng)脈MT高于正常Hcy組，其余測(cè)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2型糖尿病組隨訪資料相關(guān)分析結(jié)果Pearson檢驗(yàn)提示頸動(dòng)脈MT與Hcy、TC、TG、LDL-C及BMI呈正相關(guān)(r分為0.648、0.310、0.273、0.252、0.180，P均<0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.230，P<0.01)。多元逐步回歸分析提示2型糖尿病組血TC、Hcy為影響頸動(dòng)脈MT的獨(dú)立相關(guān)因素(r2分別為0.453、0.416，P均<0.01)。

表2 2型糖尿病患者高Hcy組與正常Hcy組治療前臨床及生化資料比較(x±s)

組別例數(shù)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)FPG(mmol/L)HbA1C(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)Hcy(μmol/L)MT(mm)高Hcy組41135.3±14.182.7±12.48.4±1.57.8±1.15.2±1.42.2±1.23.8±1.01.2±0.422.5±4.7a0.98±0.20a正常Hcy組86132.7±20.981.6±15.38.0±1.27.7±0.95.4±1.42.3±0.93.5±0.81.3±0.47.5±1.90.88±0.16

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血紅蛋白，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸，MT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。與正常Hcy組比較aP<0.05

表3 2型糖尿病患者高Hcy組與正常Hcy組治療后臨床及生化資料比較(x±s)

注：FPG：空腹血糖，HbA1C：糖化血紅蛋白，TC：總膽固醇，TG：三酰甘油，LDL-C：低密度脂蛋白，HDL-C：高密度脂蛋白，Hcy：同型半胱氨酸，MT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。與正常Hcy組比較aP<0.05

3 討論

自從McCully于1969年首次發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥能引起動(dòng)脈粥樣硬化性疾病[4]以來，相關(guān)研究不斷深入，大量研究表明高同型半胱氨酸血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，在心、腦血管疾病及外周血管硬化等疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，Meta分析表明血漿Hcy水平與缺血型心臟病風(fēng)險(xiǎn)存在明顯正相關(guān)性[5]；在腦梗死患者中，也發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平明顯高于普通人群[6]。高Hcy血癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚未完全闡明，可能與以下因素有關(guān)：Hcy可降低內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)及一氧化氮合成酶的免疫活性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷；Hcy氧化為同型胱氨酸、二硫化物和亞硫酰內(nèi)酯的過程中產(chǎn)生的超氧化自由基、羥自由基和過氧化物亦有損傷內(nèi)皮細(xì)胞的作用[7]。Hcy氧化過程中產(chǎn)生的自由基可升高氧化修飾型LDL水平，促使泡沫細(xì)胞形成，導(dǎo)致血管內(nèi)壁增厚乃至管腔狹窄[8]。Hcy可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞中新的mRNA的形成，使動(dòng)脈血管壁平滑肌細(xì)胞增殖及內(nèi)皮細(xì)胞的脫落，加速動(dòng)脈硬化的過程。Hcy可通過降低體內(nèi)谷胱甘肽過氧化酶及超氧化物歧化酶的活性，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而使一氧化氮的生物利用度下降，起到促凝血作用；Hcy可加強(qiáng)凝血因子V、VII的活性，抑制蛋白C的活性，影響組織纖溶酶原激活物結(jié)合到內(nèi)皮，從而促進(jìn)血栓形成。

高Hcy血癥與糖尿病血管疾病呈顯著相關(guān)，可能是糖尿病患者血管疾病發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。近年來有研究表明，糖尿病患者的Hcy較健康人群明顯增高，是糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)因子[9]。Hcy不僅作用于血管，甚至與糖尿病患者胰島素抵抗及血糖升高本身相關(guān)。2型糖尿病患者存在高胰島素血癥及高血糖，可影響亞甲基四氫葉酸、胱硫醚β合成酶等的活性，從而使Hcy升高；胰島素還可使組織攝取蛋氨酸增加從而升高Hcy。另一方面，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在小鼠飲水中補(bǔ)充Hcy 4周，小鼠的血糖明顯升高及胰島素敏感性下降，Hcy處理的脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素刺激下的葡萄糖攝取能力降低。高Hcy血癥導(dǎo)致胰島素抵抗、血糖升高的機(jī)制可能與抵抗素有關(guān)，Hcy可上調(diào)脂肪細(xì)胞中抵抗素的表達(dá)，后者是脂肪組織特異性分泌的脂肪細(xì)胞因子，具有強(qiáng)烈的致胰島素抵抗作用，與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。本組2型糖尿病患者中高Hcy血癥患者的比例及測(cè)值均高于對(duì)照組。

頸動(dòng)脈MT是診斷全身大血管病變的一項(xiàng)早期指標(biāo)，本組發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中高Hcy血癥與頸動(dòng)脈MT增厚密切相關(guān)，2型糖尿病患者中高Hcy組頸動(dòng)脈MT亦高于正常Hcy組，且經(jīng)過強(qiáng)化降糖、降壓及調(diào)脂后，2組Hcy比較仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示Hcy參與糖尿病早期動(dòng)脈硬化的形成，此作用可能獨(dú)立于高血糖、高血壓及血脂異常之外。

綜上所述，高同型半胱氨酸血癥可能是2型糖尿病合并早期動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一，對(duì)患者健康及生活質(zhì)量造成一定影響。因此對(duì)于2型糖尿病患者除了降糖、降壓、調(diào)脂等治療外，尚需針對(duì)降低Hcy水平進(jìn)行相應(yīng)治療，以減少2型糖尿病患者血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。由于維生素B6、維生素B12是Hcy代謝過程的關(guān)鍵輔酶，葉酸是體內(nèi)主要甲基的間接供體，每日補(bǔ)充小劑量葉酸、維生素B6、維生素B12能夠降低血漿Hcy濃度，對(duì)于2型糖尿病患者合并高Hcy治療具有積極意義，但也有研究認(rèn)為降低血漿Hcy并不能減少頸動(dòng)脈MT厚度，降低卒中患者的病死率或發(fā)病率[10]，其臨床意義有待進(jìn)一步研究證實(shí)和大樣本臨床調(diào)查。

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(本文編輯：彭潤(rùn)松)

Relationship between carotid intima-media thickness and plasma homocysteine in type 2 diabetic patients

WeiXiaoqiang,ZhangZheng,ShenRuoyu,ZhangWei,XuErli

(DepartmentofEndocrinology,No. 411Hospital,CPLA，Shanghai200081,China)

Objective To evaluate the relationship between carotid intima-media thickness (MT) and plasma homocysteine (Hcy) in type 2 diabetic patients.Methods Related indexes, such as body mass, blood pressure, blood lipid and blood sugar were evaluated in 127 patients with type 2 diabetes. At the same time, plasma homocysteine and carotid intima-media thickness were also measured. The obtained results were compared with those of the 103 controlled cases. After treatment, all the data detected during medical follow-ups were compared with those before treatment.Results (1) Before treatment, the triglyceride and Hcy levels of the type 2 diabetic patients were significantly higher than those of the control group. The elevated Hcy level in the patients with type 2 diabetes was 32.3%(41/127), which was obviously higher than 9.7%(10/103)of the control group. In the type 2 diabetic patients with high Hcy, MT was also higher than that of the patients with normal Hcy. (2)Following treatment, no significant reduction in carotid MT was seen in type 2 diabetic patients, and carotid MT in the patients with high Hcy was still higher than that of the patients with normal Hcy. Stepwise multiple regression analysis indicated that plasma Hcy concentration was a related independent factor influencing carotid MT of the type 2 diabetic patients.Conclusion Our study indicated that hyperhomosysteinemia might be one of the risk factors associated with early atherosclerosis in type 2 diabetic patients.

Homocysteine; Type 2 diabetes mellitus; Vascular pathologic change

200081 上海，解放軍第四一一醫(yī)院

R587.1

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2015.05.019

2015-02-16)