聚乙二醇干擾素α-2a聯合阿德福韋治療e抗原陽性高病毒載量慢性乙型肝炎給藥時機的選擇

安紅杰，何文艷，徐金鳳，趙崇山，高美麗

·論著·

聚乙二醇干擾素α-2a聯合阿德福韋治療e抗原陽性高病毒載量慢性乙型肝炎給藥時機的選擇

安紅杰，何文艷，徐金鳳，趙崇山，高美麗

目的 探索聚乙二醇干擾素α-2a(peg-IFNα-2a)和阿德福韋(ADV)聯合抗病毒治療高病毒載量的e抗原陽性慢性乙型肝炎的最佳時機。方法 將90例乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)≥7 log10 U/ml的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者分為3組：A組30例，為peg-IFNα-2a與ADV初始聯合治療組；B組30例，初期ADV單用，當HBV-DNA(4～5)log10 U/ml時給予聯合peg-IFNα-2a；C組30例，初期ADV單用，當HBV-DNA(3～4)log10 U/ml時給予聯合peg-IFNα-2a。3組聯合治療時間不少于48周。對比分析在聯合治療24周、48周時3組表面抗原(HBsAg)血清轉換率、e抗原(HBeAg)血清轉換率、HBV-DNA陰轉率、丙氨酸轉氨酶(ALT)復常率的差異，并觀察不良反應發(fā)生情況。結果 治療24周時，3組HBsAg血清轉換率、ALT復常率和HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義(P>0.05)；HBeAg血清轉換率C組顯著高于A、B組(P<0.05)，A組略高于B組，差異無統計學意義(P>0.05)。治療48周時，HBsAg血清轉換率C組高于A組和B組，雖未達到統計學差異(P>0.05)，但增高趨勢明顯；HBeAg血清轉換率C組亦顯著高于A、B組(P<0.05)，A、B兩組差異無統計學意義(P>0.05)；3組ALT復常率和HBV-DNA陰轉率差異無統計學意義(P>0.05)。B組有2例，A、C組各有1例因白細胞、中性粒細胞和血小板下降經給予粒細胞集落刺激因子后血象改善仍不理想而停藥；A、B組各有1例出現明顯皮疹停藥。3組未發(fā)生其他嚴重不良反應。結論 對于高病毒載量的e抗原陽性慢性乙型肝炎患者，首先給予ADV單藥抗病毒治療，待病毒載量下降至4 log10 U/ml以下時再聯合Peg-干擾素α-2a治療，可明顯提高HBeAg血清轉換率，HBsAg血清轉換率也有一定提高。

聚乙二醇干擾素α-2a；阿德福韋；乙型肝炎e抗原；乙型肝炎表面抗原；治療時機

當前α干擾素和核苷(酸)類似物是治療慢性乙型肝炎兩類主要抗病毒藥物。α干擾素在促進e抗原血清轉換方面優(yōu)于核苷(酸)類似物，但抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)復制能力相對較差，而核苷(酸)類似物具有很強的抑制HBV-DNA復制能力，但在促進e抗原血清轉換方面不如α干擾素，故兩者單獨應用均難達到理想療效，采取聯合治療方案成為當前研究的熱點[1-2]。因干擾素聯合替比夫定可導致周圍神經病變的發(fā)生而不宜采用[3]，近2～3年對聚乙二醇干擾素(peg-IFNα-2a)和阿德福韋(ADV)聯合治療慢性乙型肝炎的研究較多，有的為初始聯合，有的作為單藥(α干擾素或ADV)治療欠佳的挽救治療，均取得了一定療效。本研究旨在探索α干擾素和ADV聯合的最佳時機，以期更好地提高HBV-DNA陰轉率、e抗原(HBeAg)血清轉換率，乃至表面抗原(HBsAg)陰轉及血清轉換率，到達理想治療終點。

1 對象與方法

1.1 對象 選取中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院感染科2011—2013年門診及住院HBeAg陽性慢性乙型肝炎高病毒載量者(HBV-DNA≥7 log10 U/ml)90例，診斷標準參照2010中國《慢性乙型肝炎防治指南》[4]。

1.2 入選與排除標準 入選患者年齡為18～50歲的男性或女性，入選標準：①HBsAg和HBeAg陽性>6個月;②HBV-DNA≥7 log10 U/ml;③丙氨酸轉氨酶(ALT)2～10正常值上限(upper limit of normal, ULN);④血清總膽紅素<2 ULN；⑤6個月內未接受過抗病毒治療及免疫調節(jié)治療。排除標準：①合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒，EB病毒，巨細胞病毒，HIV等感染；②合并有藥物性肝炎、失代償期肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病等；③伴有惡性腫瘤、嚴重血液系統疾病、未控制的高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病等；④既往有精神病史，肌酐>1.5 ULN，中性粒細胞數<1.0×109/L等；⑤妊娠及哺乳期婦女。共90例入選，將其隨機分為A、B、C 3組，每組30例，3組性別、年齡等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者治療前簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.3 治療方法 A組：治療開始后即口服ADV[商品名：賀維力，規(guī)格:10 mg/片，葛蘭素史克(天津)有限公司，批號：1401569]10 mg、1/d，并皮下注射peg-IFNα-2a(商品名：派羅欣，規(guī)格:180 μg/支，上海羅氏制藥有限公司，批號：SH0189) 180 μg、1/周。B組：治療開始后口服ADV 10 mg、1/d，每周檢測HBV-DNA 1次，于(4～5)log10 U/ml時給予聯合peg-IFNα-2a 180 μg皮下注射、1/周。C組：治療開始后口服ADV 10 mg、1/d，每周檢測HBV-DNA 1次，于(3～4)log10 U/ml時給予聯合peg-IFNα-2a 180 μg皮下注射、1/周。3組聯合治療時間不少于48周。

1.4 觀察指標 檢測3組治療24、48周時ALT復常率、HBV-DNA陰轉率、HBeAg及HBsAg血清轉換率。治療中同時監(jiān)測血常規(guī)、血糖、腎功能、甲狀腺功能、血磷。檢測項目中，肝功能采用貝克曼AU-5800全自動生化分析儀及配套試劑盒(酶法)；用PCR法檢測HBV-DNA載量(羅氏light cycle 1.2全自動實時熒光定量PCR擴增儀及配套試劑)；用化學發(fā)光法定量檢測HBV血清標志物(羅氏cobas e411免疫發(fā)光儀及配套試劑)；用化學發(fā)光法檢測甲狀腺功能(貝克曼DXI-800化學發(fā)光儀及配套試劑盒)。

1.5 統計學方法 應用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 HBsAg血清轉換率 治療24周時：A組與B組無HBsAg陰轉患者，C組2例HBsAg陰轉，但未出現HBsAg血清轉換。治療48周時：A組3例出現HBsAg陰轉，發(fā)生HBsAg血清轉換2例；B組2例出現HBsAg陰轉，發(fā)生HBsAg血清轉換2例，A、B兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)；C組7例出現HBsAg陰轉，發(fā)生HBsAg血清轉換6例，與A、B兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)，但增高趨勢明顯。見表1。

2.2 HBeAg血清轉換率 治療24周時：A組6例發(fā)生HBeAg血清轉換，B組5例發(fā)生HBeAg血清轉換，A組略高于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)；C組13例發(fā)生HBeAg血清轉換，與A組、B組比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療48周時：A組10例發(fā)生HBeAg血清轉換，B組8例發(fā)生HBeAg血清轉換，A組略高于B組，但差異無統計學意義(P>0.05)；C組18例發(fā)生HBeAg血清轉換，與A組、B組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 ALT復常率 3組治療24、48周時ALT復常率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.4 HBV-DNA陰轉率 3組治療24、48周時HBV-DNA陰轉率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療24、48周時療效比較[例(%)]

注：*為完成療程的患者例數；HBsAg為乙型肝炎表面抗原，HBeAg為乙型肝炎e抗原，ALT為丙氨酸轉氨酶，HBV-DNA為乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸；3組均為治療開始口服阿德福韋10 mg、1/d，A、B、C組分別為治療開始、HBV-DNA(4～5)log10 U/ml時、HBV-DNA(3～4)log10 U/ml時給予聯合聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg皮下注射、1/周；與A組比較，aP<0.05;與B組比較，cP<0.05

2.5 不良反應 大多數患者應用Peg-IFNα-2a早期有發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、乏力等流感樣癥狀，一般應用1～2周癥狀好轉或消失；大多數患者有白細胞、中性粒細胞和血小板下降，一般不需要特殊處理，少數患者加用粒細胞集落刺激因子輔助治療，B組2例，A、C組各1例經給予粒細胞集落刺激因子后血象改善仍不理想而停藥；A、B組中各1例出現明顯皮疹而停藥。治療過程中3組血糖、腎功能、甲狀腺功能、血磷等指標未發(fā)現明顯異常。

3 討論

HBV-DNA持續(xù)復制是導致慢性乙型肝炎病情進展的關鍵因素[1]。為減少不良事件的發(fā)生，抗病毒治療是根本措施[2]。目前臨床應用的抗病毒藥物有兩大類，分別為α干擾素和核苷(酸)類似物。這兩種藥物在臨床應用中均有一定的局限性而難以達到理想治療終點及有限療程。如核苷類似物停藥后HBV-DNA容易反彈，而長期應用可能會面臨耐藥問題[3]。而干擾素即使是長效干擾素在治療過程中也存在HBV-DNA陰轉率較低的不足[4]。α干擾素和核苷(酸)類似物的作用機制不同，前者作用靶位在RNA，可抑制HBV-DNA復制，同時可抑制病毒蛋白的表達，具有抗病毒及免疫調節(jié)作用[5]，而后者可以持續(xù)抑制HBV-DNA復制，使體內cccDNA耗竭，從而達到抗病毒的目的[3]。理論上二者存在協同作用，故聯合抗病毒治療成為當前研究的熱點[6-10]。相較于其他核苷(酸)類抗病毒藥物，ADV雖抗病毒能力較弱，起效緩慢，卻是目前證實的唯一一種在體內能夠減低肝內cccDNA的核苷(酸)類似物[11]。近年來peg-IFNα-2a和ADV韋聯合治療慢性乙型肝炎的研究較多[12-18]，有的為初始聯合，有的作為單藥(α干擾素或ADV)治療欠佳的挽救治療，均取得了一定療效。但peg-IFNα-2a與ADV聯合的時機、療程、不良反應等需逐步進行探索。

研究表明，治療前血清HBV-DNA載量水平、肝組織炎癥程度及ALT水平等是影響α干擾素療效的重要因素[19]。治療前HBV-DNA載量<7 log10 U/ml的患者α干擾素療效好，而>7 log10 U/ml的患者α干擾素療效差[20]。故本研究設計如下：研究對象為HBeAg陽性的高病毒載量慢性乙型肝炎患者，初期均予ADV口服，待HBV-DNA降至不同水平時與peg-IFNα-2a聯合。分別在聯合治療24、48周時對比分析3組HBsAg血清轉換率、HBeAg血清轉換率、HBV-DNA陰轉率、ALT復常率的變化。結果顯示，在高病毒載量的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，初期給予ADV單藥抗病毒治療，待患者HBV-DNA明顯下降后(C組)再聯合peg-IFNα-2a治療，在治療48周時能明顯提高HBeAg血清轉換率，HBsAg血清轉換率也有一定提高，而HBsAg、HBeAg血清轉換提示患者出現血清學應答，預示患者有停藥可能從而實現慢性乙型肝炎的有限治療，使部分患者接近治愈，療效優(yōu)于目前研究較多的初始聯合治療方案[16，18]，為高病毒載量的e抗原陽性慢性乙型肝炎患者提供了一種新的治療方案。

綜上所述，對于高病毒載量的e抗原陽性慢性乙型肝炎患者，首先給予ADV單藥抗病毒治療，待病毒載量下降至4 log10 U/ml時再聯合Peg-IFNα-2a治療，可明顯提高HBeAg血清轉換率，HBsAg血清轉換率也有一定提高。本研究雖然取得了一定進展，但仍處于探索階段，尚需要多中心、大樣本的臨床研究來監(jiān)測。此外，對于能否停藥及停藥時機等問題還需進一步探索。

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Appropriate Time Selection for Pegylated Interferon α-2a Combined with Adefovir in Treatment of Chronic Hepatitis B Patients with High Viral Load of Positive e Antigens

AN Hong-jie, HE Wen-yan, XU Jin-feng, ZHAO Chong-shan, GAO Mei-li

(Department of Infection, Central Hospital of China National Petroleum Corporation， Langfang， Hebei 065000， China)

Objective To investigate the appropriate time selection of Pegylated interferon α-2a (peg-IFNα-2a) combined with Adefovir (ADV) in treatment of chronic hepatitis B patients with high viral load of positive e antigens. Methods A total of 90 chronic hepatitis B patients with positive e antigens (HBeAg) (HBV-DNA≥7 log10 U/ml) were divided into group A (n=30), group B (n=30) and group C (n=30). Group A underwent peg-IFNα-2a combined with ADV at the beginning; group B underwent ADV at the beginning， and then ADV combined with peg-IFNα-2a was given when HBV-DNA was inhibited to 4-5 log10 U/ml; group C underwent ADV at the beginning， and then ADV combined with peg-IFNα-2a was given when HBV-DNA was inhibited to 3-4 log10 U/ml. The courses of combined therapies in the three groups were not less than 48 weeks. The differences in seroconversion rates of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and hepatitis B e antigen (HBeAg)， HBV-DNA negative conversion rate and alanine transarninase (ALT) normalization rate were comparatively analyzed, and the incidence rates of adverse reactions were also observed among the three groups in the 24thand 48thweek of combined therapy. Results In the 24thweek of combined therapy, the differences in HBsAg seroconversion rate, ALT normalization rate and HBV-DNA negative conversion rate in the three groups were not statistically significant (P>0.05); HBeAg seroconversion rate in group C was significantly higher than those in group A and B (P<0.05), while the rate in group A was higher than that in group B, but the difference was not statistically significant (P>0.05). In the 48thweek of combined therapy, HBsAg seroconversion rate in group C was higher than those in group A and B, but the differences were not statistically significant (P>0.05), while the increasing tendency was obvious; HBeAg seroconversion rate in group C was significantly higher than those in group A and B (P<0.05), but the difference in group A and B was not statistically significant (P>0.05); The difference in ALT normalization rate and HBV-DNA negative conversion rate were not statistically significant among the three groups (P>0.05). During the treatment, 2 patients in group B, 1 patient in group A and B had to stop the therapy because of decreased white blood cells, neutrophilic granulocyte and platelet without improvement after treatment with granulocyte colony-stimulating factor; 1 patient in group A and B had to stop the therapy because of skin rash. No severe adverse reaction was found among the three groups. Conclusion Chronic hepatitis B patients with a high viral load of positive e antigens should be given ADV antiviral therapy at the beginning, and ADV combined with peg-IFNα-2a should be given when HBV-DNA has been inhibited to lower than 4 log10 U/ml, and then the HBeAg seroconversion rate will be improved obviously, and HBsAg seroconversion rate will also improved to a certain degree by this way.

Pegylated interferon α-2a; Adefovir； Hepatitis B e antigens； Hepatitis B surface antigens； Therapic opportunity

廊坊市科學技術研究與發(fā)展計劃項目(2011013093)

065000 河北 廊坊，中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院感染科

何文艷，電話：13722669585

R978.7；R512.62

A

2095-140X(2015)08-0079-04

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.08.020

2015-05-13 修回時間：2015-06-08)