VEGF－C在婦科腫瘤的研究進(jìn)展

王惠芬　毛熙光(翠屏區(qū)婦幼保健院　四川　宜賓　644000;瀘州醫(yī)學(xué)院四川瀘州646000)

VEGF－C在婦科腫瘤的研究進(jìn)展

王惠芬1毛熙光2
(1翠屏區(qū)婦幼保健院四川宜賓644000;2瀘州醫(yī)學(xué)院四川瀘州646000)

腫瘤的轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素，其中血管及淋巴管形成與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。因此，如何尋找有效的方法調(diào)控惡性腫瘤血管及淋巴管的生成是治療腫瘤的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子－C( VEGF－C)是一種特異性淋巴管生長(zhǎng)因子，目前的國(guó)內(nèi)外的研究表明VEGF－C在惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有重要作用。本文將對(duì)VEGF－C在婦科腫瘤方面的研究情況作一綜述。

一、VEGF－C的結(jié)構(gòu)與分布

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( VEGF)是一種具有高度生物活性的糖蛋白，具有很強(qiáng)的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞( Vascular endothelial cells)增殖以及增強(qiáng)毛細(xì)血管通透性的能力。VEGF是公認(rèn)的主要的誘導(dǎo)血管生成的物質(zhì)，它能強(qiáng)烈地促使血管內(nèi)皮有絲分裂和新生血管形成，是腫瘤血管生成的有效刺激因子，與腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)展具有密切的關(guān)系。VEGF－C是VEGF家族的成員之一，其家族成員還有包括VEGF－A、B、D、F和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子( Placental growth factor，PlGF)［1－2］。其中，VEGF－C是目前研究最多的因子之一。Joukou等［3］1996年從人類(lèi)的前列腺癌細(xì)胞株中分離出了VEGF－C。目前諸多研究表明VEGF－C在多種人類(lèi)腫瘤組織中高表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)它與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移有顯著的相關(guān)性。VEGF－C基因染色體位于4q34，包含7個(gè)外顯子，其分子量約為46．9kD［4－5］。VEGF －C在細(xì)胞內(nèi)以蛋白前體形式合成，經(jīng)酶解后形成成熟的VEFG－C。VEGF－C前體蛋白經(jīng)酶解后形成兩條多肽，一條為31kD的N末端多肽，另一條是29kD的C末端多肽。21kD的VEGF－C是31kD的N末端多肽進(jìn)一步水解的產(chǎn)物。這種酶解反應(yīng)發(fā)生在細(xì)胞外或細(xì)胞表面。VEGF－C 有VEGFR－3和VEGFR－2兩種受體。21kD的VEGF－C能顯著提高VEGF－C與VEGFR－2、VEGFR－3的特異性結(jié)合［6－8］。在人體的某些正常組織中(如:心臟、小腸、卵巢、甲狀腺和胎盤(pán)等)也發(fā)現(xiàn)VEGF－C的表達(dá)［9］。

二、VEGF－C的功能

VEGF－C是一種分泌型糖蛋白，它在調(diào)節(jié)淋巴管生成( Lymphangiogensis)和血管通透性以及許多病理生理過(guò)程中起著一定的作用，前者由VEGFR－3介導(dǎo)、后者由VEGFR－2介導(dǎo)。VEGFR－3受體主要表達(dá)于正常的淋巴管內(nèi)皮、新生的血管內(nèi)皮及人類(lèi)的各種腫瘤組織中［10］，而VEGFR－2主要表達(dá)在血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上。VEGFR－3是一種單鏈跨膜蛋白，包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶區(qū)三個(gè)區(qū)。VEGFR－3胞外區(qū)水解后形成能與VEGF－C特異性結(jié)合的VEGFR－3?？缒^(qū)主要大量的疏水性氨基酸組成，其主要作用是是轉(zhuǎn)導(dǎo)受體與配體結(jié)合的信號(hào)。胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶區(qū)有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，激活后可發(fā)生一系列生物化學(xué)反應(yīng)［11－12］。VEGF－C與其特異性受體VEGFR－3結(jié)合，使后者發(fā)生磷酸化激活，進(jìn)而激活多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，導(dǎo)致淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生增殖、分化、遷移等一系列重要反應(yīng)。目前研究證實(shí)，Akt激酶及p44/ p42 MAPK激酶在VEGF－C與其受體VEGFR－3結(jié)合所誘導(dǎo)的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移的過(guò)程中發(fā)揮重要作用［13］。Akt激酶是介導(dǎo)細(xì)胞存活、促進(jìn)細(xì)胞增殖的重要信號(hào)激酶。Akt與底物作用具有抗細(xì)胞凋亡、加速細(xì)胞周期及增強(qiáng)DNA修復(fù)等功能［14］。MAPK信號(hào)途徑是細(xì)胞增殖的主要信號(hào)通路，也是生長(zhǎng)因子依賴(lài)的細(xì)胞存活的另一種機(jī)制。VEGF－C 與VEGFR－3結(jié)合可導(dǎo)致p44/p42MAPK磷酸化激活，從而導(dǎo)致生長(zhǎng)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯、修飾及細(xì)胞凋亡因子的失活。VEGF－C與另一受體VEGFR－2結(jié)合，通過(guò)PI3K途徑，激活抗調(diào)亡蛋白，同時(shí)上調(diào)凋亡蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡受到抑制，從而加速腫瘤細(xì)胞的增殖［15］。另外VEGF－C與VEGFR－2結(jié)合可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的間隙，同時(shí)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，從而使血管的通透性增加［16］。

三、VEGF－C與腫瘤

VEGF－C是一種重要的促進(jìn)腫瘤淋巴管生成的因子，大量的研究發(fā)現(xiàn)在人類(lèi)多種惡性腫瘤組織中均可檢測(cè)到VEGF－C的高表達(dá)，比如:頭頸鱗癌、鼻咽癌、甲狀腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管鱗癌等，并且認(rèn)為VEGF－C與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Jeltsch等［17］的實(shí)驗(yàn)表明，不僅發(fā)現(xiàn)VEGF－C在轉(zhuǎn)基因小鼠中過(guò)表達(dá)，而且還發(fā)現(xiàn)VEGF－C能刺激淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和淋巴管增生。Hideyuki等［18］對(duì)106例已行食管癌根治術(shù)的食管鱗癌患者的研究表明，腫瘤分期在ⅡB－ⅣA的患者其VEGF－C表達(dá)水平明顯高于分期在0－ⅡA的患者，VEGF－C高表達(dá)患者其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于低表達(dá)者，且生存期較低表達(dá)者明顯縮短。Onogawa等［19］關(guān)于VEGF－C與結(jié)腸癌的研究，表明VEGF－C高表達(dá)可以促進(jìn)結(jié)腸癌的生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并且術(shù)后總生存期顯著縮短。陳睿等［20］對(duì)鼻咽癌患者的研究顯示: VEGF－C在鼻咽癌患者中的陽(yáng)性表達(dá)率與鼻咽癌淋巴管的生成、轉(zhuǎn)移以及放療的療效均有明顯相關(guān)性，有可能作為判斷鼻咽癌患者放療療效及預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。然而VEGF－C在肺癌患者的表達(dá)水平尚存在爭(zhēng)議。Ogawa等［21］等對(duì)206例非小細(xì)胞性肺癌患者組織中的VEGF－C水平的研究發(fā)現(xiàn)，有60．7%的患者存在VEGF－C高表達(dá)，并且VEGF－C高表達(dá)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于低表達(dá)者，其5年生存率卻明顯低于低表達(dá)者，因此認(rèn)為VEGF－C可能是判斷非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的一個(gè)重要因素。而Maekawa S等［22］關(guān)于VEGF－C表達(dá)與肺腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相互關(guān)系的研究顯示: VEGF－C的陽(yáng)性表達(dá)率與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和5年生存率不存在相關(guān)性。目前國(guó)內(nèi)外大量的研究發(fā)現(xiàn)VEGF－C與多種惡性腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但是其能否作為評(píng)價(jià)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的生物標(biāo)志物還需要進(jìn)一步的研究。

四、VEGF－C與婦科腫瘤

4．1 VEGF－C與宮頸癌

目前的研究［23］發(fā)現(xiàn)VEGF－C在正常宮頸組織中不表達(dá)，而在宮頸癌組織中高表達(dá)，兩者有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。臨床分期越高，陽(yáng)性率越高，腫瘤分化程度越低，陽(yáng)性率越高，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者陽(yáng)性率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者;而在宮頸癌不同組織類(lèi)型中的表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李梅［24］、TrappenPO［25］等利用免疫組化法研究顯示，在正常宮頸組織中VEGF－C呈陰性表達(dá)，在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ三組之間的陽(yáng)性表達(dá)率有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是CINⅢ和宮頸鱗癌之間卻無(wú)顯著差異。

目前的許多應(yīng)用免疫組化方法的研究都認(rèn)為VEGF－C的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在顯著的相關(guān)性［23，26，27］。Hashimoto［28］等利用MRI檢測(cè)發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中VEGF－C的高表達(dá)及有深部間質(zhì)浸潤(rùn)者，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯升高。但是Ohta Y等［29］的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VEGF－C的表達(dá)與毛細(xì)淋巴管密度密切相關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。Mit suhashi A等［30］通過(guò)檢測(cè)宮頸癌患者手術(shù)前兩周和手術(shù)后兩周的血液中VEGF－C水平，發(fā)現(xiàn)手術(shù)前患者血液中VEGF－C水平與宮頸癌的FIGO臨床分期及腫瘤大小有關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并無(wú)明顯相關(guān)性。以上研究結(jié)果出現(xiàn)的差異，可能與樣本含量有關(guān)，可能與研究對(duì)象本身的差異有關(guān)，可能與研究方法等有關(guān)，因此還需要大樣本、多中心深入研究。

4．2VEGF－C與卵巢癌

目前相關(guān)研究表明VEGF－C在上皮性卵巢癌組織中呈高表達(dá)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。楊雪萍等［31］對(duì)116例卵巢上皮癌患者的研究表明，VEGF－C在良性、交界性及惡性卵巢腫瘤中陽(yáng)性表達(dá)率逐漸升高;患者年齡、病理類(lèi)型與VEGF－C的陽(yáng)性表達(dá)率無(wú)明顯的相關(guān)性，患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤組織的分化程度等與VEGF－C的陽(yáng)性表達(dá)率有明顯相關(guān)性。Yokoyama等［32］和Ni shida等［33］的研究也發(fā)現(xiàn)VEGFC高表達(dá)與卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。王玉珍等［34］的研究表明: VEGF－C、VEGF－D在良性卵巢腫瘤和卵巢交界惡性腫瘤組織中的表達(dá)明顯低于惡性上皮性卵巢腫瘤中的表達(dá); VEGF－C和VEGF－D的表達(dá)水平與腫瘤周?chē)牧馨凸苊芏扔置黠@的相關(guān)性，可能是因?yàn)槁殉舶┘?xì)胞通過(guò)自分泌或者旁分泌產(chǎn)生大量的VEGF－C和VEGF－D，二者與其受體VEGFR－3結(jié)合，促進(jìn)腫瘤組織周?chē)牧馨凸艿纳?。張輝等［35］研究VEGF－C在晚期卵巢癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)并進(jìn)行比較，結(jié)果顯示VEGF－C在晚期卵巢癌組織中表達(dá)增高，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間無(wú)明顯差異。Huang KJ［36］等的研究顯示VEGF－C可能是卵巢癌判定預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)之一，下調(diào)VEGF－C能使卵巢癌細(xì)胞的粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移能力均下降，同時(shí)下調(diào)VEGF－C能使耐藥的卵巢癌細(xì)胞化療敏感性增加，抑制其增殖。

4．3VEGF－C與子宮內(nèi)膜癌

HuangYW［37］等通過(guò)在大白兔體內(nèi)建立子宮內(nèi)膜癌的模型的研究發(fā)現(xiàn):子宮內(nèi)膜癌組織中VEGF－C的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常對(duì)照組，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。王芳等［38］的研究表明VEGF －C蛋白陽(yáng)性染色位于腫瘤細(xì)胞的胞漿內(nèi)，正常的子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜增殖癥中VEGF－C表達(dá)較弱，然而在子宮內(nèi)膜癌中其陽(yáng)性表達(dá)率達(dá)58．33%;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中VEGF－C的表達(dá)( 71．43%)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組( 56．60%) ;臨床期別Ⅲ、IV期患者組VEGF－C的表達(dá)( 80%)明顯高于Ⅰ、Ⅱ期患者組( 54%) ; VEGF－C的表達(dá)水平與組織學(xué)分化程度無(wú)關(guān)。Hirai等［39］關(guān)于228例子宮內(nèi)膜癌的VEGF－C表達(dá)水平的研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與VEGF－C的表達(dá)具有明顯的正相關(guān)關(guān)系。Dobrzycka B1［40］等對(duì)98例子宮內(nèi)膜癌患者血清VEGF和VEGFC水平的檢測(cè)顯示血清VEGF和VEGF－C在Ⅰ型和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中的濃度均高于健康對(duì)照組，VEGF－C與Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌FIGO分期密切相關(guān)，VEGF－C是Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌存活率的危險(xiǎn)因素，因此Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌術(shù)前VEGF－C高水平者應(yīng)作盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃。以上研究表明，VEGF－C在子宮內(nèi)膜癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯升高，其陽(yáng)性表達(dá)率可能與子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程中VEGF－C扮演著重要的角色，推測(cè)其可能是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。

五、VEGF－C與抗腫瘤治療展望

VEGF－C在多種腫瘤組織中高表達(dá)，但是具體的表達(dá)調(diào)控機(jī)制尚不明確。進(jìn)一步研究VEGF－C的分子調(diào)節(jié)機(jī)制，可能為腫瘤的發(fā)生發(fā)展的深入研究提供一定的指導(dǎo)意義，為腫瘤的早期綜合治療提供理論依據(jù)，有可能對(duì)改善患者的預(yù)后有重要意義。

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【中圖分類(lèi)號(hào)】R－1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

【文章編號(hào)】1009－6019( 2015) 12－0288－02