白介素拮抗劑治療強(qiáng)直性脊柱炎的研究進(jìn)展

黃少輝 丁曉煜

白介素拮抗劑治療強(qiáng)直性脊柱炎的研究進(jìn)展

黃少輝 丁曉煜

強(qiáng)直性脊柱炎是一種慢性炎癥性疾病，常累及骶髂關(guān)節(jié)，引起脊柱強(qiáng)直和纖維化，也可侵犯全身多個(gè)系統(tǒng)。針對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的傳統(tǒng)治療主要采用非甾體抗炎藥及改變病情抗風(fēng)濕藥，但起效較慢，效果不佳。目前，臨床上常采用腫瘤壞死因子生物拮抗劑治療，但部分病人對(duì)其反應(yīng)不佳，白介素在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，白介素拮抗治療強(qiáng)直性脊柱炎的研究已大量展開(kāi)，在未來(lái)具有良好前景。

強(qiáng)直性脊柱炎；白介素17；白介素23；白介素1

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)屬于脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthritis，SpA），是一種慢性進(jìn)行性疾病，與遺傳標(biāo)記物人類(lèi)白細(xì)胞抗原HLA-B27的表達(dá)密切相關(guān)，脊柱為其主要病變部位，常累及骶髂關(guān)節(jié)，引起脊柱強(qiáng)直和纖維化，也可侵犯全身多個(gè)系統(tǒng)，造成眼、肺、肌肉、骨骼等關(guān)節(jié)外病變。針對(duì)

AS的傳統(tǒng)治療主要采用非甾體抗炎藥及來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺等改變病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drug,DMARD)來(lái)減輕患者的炎性疼痛，但起效較慢，很難阻滯或延緩疾病的發(fā)展。

目前，AS發(fā)病機(jī)制尚不確定，但以HLA-B27為發(fā)病核心[1]，以細(xì)胞因子為關(guān)鍵途徑[2]的免疫假說(shuō)理論通過(guò)大量的研究已經(jīng)得到了普遍認(rèn)可,免疫假說(shuō)顯示細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)異常為AS病理機(jī)制的重要特征，細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞以及其他類(lèi)型細(xì)胞主動(dòng)分泌的一類(lèi)小分子量可溶性蛋白，在炎癥反應(yīng)中，能影響和協(xié)調(diào)包括自然免疫和特異性免疫反應(yīng)中的細(xì)胞間的免疫應(yīng)答。近年來(lái)，細(xì)胞因子在AS的炎癥過(guò)程中所發(fā)揮的作用成為風(fēng)濕病研究重點(diǎn)，針對(duì)各種細(xì)胞因子的拮抗治療也應(yīng)運(yùn)而生，腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑是目前較常應(yīng)用于AS臨床治療的生物制劑，在

AS等自身免疫性疾病治療中具有起效快、療效卓越、能延緩骨質(zhì)侵蝕及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[3-4]，但在臨床治療中，TNF拮抗劑并不是針對(duì)所有的患者均效果明顯，這就急迫地需要不依賴(lài)于

TNF靶點(diǎn)的新型細(xì)胞因子拮抗劑。而白介素(IL)作為免疫細(xì)胞間相互作用的重要因子，在AS疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，針對(duì)白介素的拮抗治療成為繼TNF拮抗劑之后的又一熱門(mén)研究熱點(diǎn)。

1 白介素17（IL-17）

IL-17主要由活化的Th17淋巴細(xì)胞分泌，Thl7/IL-17炎癥軸在AS中發(fā)揮重要致炎作用，IL-l7可直接或間接的抑制軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞中基質(zhì)的產(chǎn)生，通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白（MMP）及一氧化氮合成酶（NOS）的生成和功能而參與軟骨破壞；IL-17還可增加核因子κB受體活化因子配體(RANKL)在成骨細(xì)胞中的表達(dá)水平，促使破骨細(xì)胞生成，參與骨的侵蝕；IL-17可與上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞相互作用，促使其釋放IL-1、TNF、IL-6等炎癥因子，并產(chǎn)生協(xié)同作用，放大炎癥[5]。AS作為一種慢性、進(jìn)行性炎性疾病，患者血清中IL-17水平較正常偏高[6],導(dǎo)致了IL-1、IL-6、IL-8、TN F等炎癥因子異常，使AS炎癥反復(fù)發(fā)作，加劇炎性骨破壞，使骨破壞與新骨形成的進(jìn)程加快，促進(jìn)了AS病情進(jìn)展 。

2 IL-17拮抗劑

Secukinumab為新型完全人源化的抗IL-l7單克隆抗體。在多項(xiàng)研究中已經(jīng)證實(shí)，其在治療銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎中具有顯著療效[7-8]。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，30例活動(dòng)性AS患者分別兩次接受Secukinumab 10mg/kg靜脈注射及安慰劑治療，結(jié)果顯示：6周后實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組相比，24例受試者中有23例患者炎癥得到有效的控制，ASAS20應(yīng)答率顯著高于安慰劑組，治療期間發(fā)生皮下膿腫1例[9]。Secukinumab是一種新型非TNF抑制生物靶向療法，能夠很快的有效降低AS病人臨床及生物學(xué)炎癥指標(biāo)，而且副作用少，因此極有可能成為下一種廣泛應(yīng)用于AS治療的生物制劑，但還需大量的研究才能進(jìn)一步肯定其作用。

3 白介素23（IL-23）

IL-23主要由巨噬細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞分泌，可與Thl7表面的IL-23受體復(fù)合物結(jié)合，并將信號(hào)傳遞到Thl7細(xì)胞內(nèi)，提高Thl7的存活水平和擴(kuò)增能力，明顯增加IL-17的表達(dá)水平[10-11]。阻斷IL-23的小鼠體內(nèi)Thl7數(shù)量明顯減少，IL-17水平也被明顯抑制[12-13]。因此，IL-23的水平異常，可極大改變Thl7的存活狀態(tài)和功能特性。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明AS患者體內(nèi)IL-23水平較正常對(duì)照者明顯升高，并且與疾病活動(dòng)度(由BASDAI評(píng)分得出)平行[6,14]。IL-23能夠明顯升高培養(yǎng)的AS患者和健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）上清IL-17水平,AS患者升高更顯著[6]。綜上所述，IL-23能夠誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生,而且AS患者的PBMCs對(duì)IL-23刺激的反應(yīng)更明顯，AS患者中表達(dá)升高的IL-23可能通過(guò)誘導(dǎo)IL-17的產(chǎn)生而使后者在AS的發(fā)病中發(fā)揮作用。

4 IL-23拮抗劑

Ustekinumab(UST)是完全人源化的抗IL-12/IL-23 p40亞基的單克隆抗體,在多項(xiàng)研究中證實(shí)對(duì)銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎有顯著效果[15-16]。美國(guó)食品與藥品管理局和歐洲藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)用于銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療。在一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性、無(wú)對(duì)照的理論驗(yàn)證臨床試驗(yàn)中，20例活動(dòng)性AS患者分別在第1、4、16周接受UST 90mg皮下注射，結(jié)果顯示：24周后患者ASAS40應(yīng)答率達(dá)到65%，50%的患者達(dá)到ASDAS臨床重要緩解，20%達(dá)到部分緩解，其中35%患者ASDAS評(píng)分小于1.3。在UST治療期間MR檢查提示關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)明顯減輕，且患者攝入NSAID用量顯著降低[17]。另外有實(shí)驗(yàn)證明UST對(duì)克羅恩病也具有良好效果[18]。綜上所述，UST在免疫性疾病特別是AS治療應(yīng)用中具有極大的潛力。

5 白介素1（IL-1）

IL-1主要由巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞等分泌，是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵因子，可誘導(dǎo)COX-2基因轉(zhuǎn)錄，但對(duì)

COX-1基因幾乎無(wú)影響。COX-2基因的反應(yīng)產(chǎn)物前列腺素與AS骨破壞密切相關(guān)，參與介導(dǎo)細(xì)胞凋亡骨吸收、抑制平滑肌細(xì)胞增殖以及減少黏蛋白的合成，IL-1還可促進(jìn)骨髓細(xì)胞形成破骨細(xì)胞，并介異IL-6誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成[19]。實(shí)驗(yàn)證明AS患者血清IL-1水平較正常對(duì)照組顯著升高,并與AS患者的

MASES呈正相關(guān)，說(shuō)明IL-1與AS的發(fā)生發(fā)展可能有關(guān)[20]。

6 IL-1受體拮抗劑

Anakinra是重組非糖基化人IL-1受體拮抗劑，能競(jìng)爭(zhēng)性的與IL-1型受體相結(jié)合，從而阻滯其在多個(gè)組織和器官中的生物活性。Tan等應(yīng)用Anakinra治療9例急性期AS，給予每日皮下注射100mg，3個(gè)月后BASDAI、強(qiáng)直性脊柱炎生活質(zhì)量問(wèn)卷（ASQoL）及實(shí)驗(yàn)室炎癥反應(yīng)指標(biāo)C反應(yīng)蛋白和紅 細(xì)胞沉降率均表現(xiàn)出顯著改善，ASAS20應(yīng)答率達(dá)到67%，最初MR掃描確定的3 8個(gè)附著點(diǎn)炎和骨炎區(qū)域，治療后有23個(gè)（61%）區(qū)域改善，但同時(shí)也觀察到一些新的區(qū)域出現(xiàn)新的附著點(diǎn) 炎和骨炎，這表明Anakinra對(duì)活動(dòng)性AS治療有效，但可能無(wú)法完全抑制

AS的病程進(jìn)展[21]。

綜上所述，多種白介素拮抗劑均可抑制AS炎癥反應(yīng)，緩解患者癥狀、減輕關(guān)節(jié)損害，改善患者生活質(zhì)量，但其廣泛應(yīng)用還需經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)。在未來(lái)，通過(guò)對(duì)AS發(fā)病機(jī)制更深入地研究、探討，生產(chǎn)更加多樣化、更有效、更經(jīng)濟(jì)的生物制劑，對(duì)飽受

AS疾病折磨的患者是非常重要的。

[1] 游浩,程翠年,張卉,等.強(qiáng)直性脊柱炎病因及其發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2012,20(9):77-79.

[2] 王丹,紀(jì)偉.強(qiáng)直性脊柱炎細(xì)胞因子研究進(jìn)展[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2014,29(190):421-423.

[3] Braun J,Sieper J.Remission and possible discontinuation of biological therapy in axial spondyloarthritis[J].Clin Exp Rheumatol,2013,31(4 Suppl 78):S33-36.

[4] Baraliakos X,Haibel H,Fritz C,et al.Long-term outcome of patients with active ankylosing spondylitis with etanercept-sustained efficacy and safety after seven years[J].Arthritis Res Ther，2013,15(3):285.

[5] 陳鵬,劉宏瀟.Thl7/IL-17炎癥軸介導(dǎo)強(qiáng)直性脊柱炎炎癥的機(jī)制研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015,24(7):796-798.

[6] 王新衛(wèi),林智明,廖澤濤,等.IL-23與IL-17在強(qiáng)直性脊柱炎患者中表達(dá)的初步研究［J］.中國(guó)免疫學(xué)雜志，2009,3(25):266-270.

[7] Gottlieb A,Menter A,Mendelsohn A,et al.Ustekinumab,a human interleukin 12/23 monoclonal antibody,for psoriatic arthritis:randomised,doubleblind,placebo-controlled,crossover trial［J］.Lancet，2009, 373(9664):633-640.

[8] McInnes IB,Kavanaugh A,Gottlieb AB,et al.Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis:1 year results of the phase 3,multicentre,double-blind,placebo-controlled［J］.Lancet，2013,382(9894):780-789.

[9] Poddubnyy D,Hermann KG,Callhoff J,et al.Ustekinumab for the treatment of patients with active ankylosing spondylitis:results of a 28-week prospective,open-label,proof-of-concept study(TOPAS)［J］.Ann Rheum Dis，2014,73(5):817-823.

[10] Kagami S．IL-23 and Thl7 cells in infections and psoriasis[J].Jpn JC lin Immunol,2011,34(1):13-19.

[11] Aqqarwal S,Ghilardi N,Xie MH,et al．Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cells activation state characterized by the production of interleukin-17[J].Biol Chem,2003,278(3):1910-1914.

[12] Furuzawa-Carballeda J,Vargas-Rojas MI,Cabral AR.Autoimmune inflammation from the Thl7 perspective[J].Autoim mun Rev,2007,6(3):169-175.

[13] Kim BJ，Lee S,Berg RE,et al.Interleukin-23(IL-23)deficiency disrupts Thl7 and Thl-related defenses against Streptococcus pneumoniae infection[J].Cytokine,2013,64(1):375-381.

[14] Zeng L,Lindstrom MJ,Smith JA.Ankylosing spondylitis macrophage production of higher levels of interleukin-23 in response to lipopolysaccharide without induction of a significant unfolded protein response[J].Arthritis Rheum，2011,63(12):3807-3817.

[15] Ritchlin C,Rahman P,Kavanaugh A,et al.Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody,ustekinumab,in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy:6-month and 1-year results of the phase 3,multicentre,double-blind,placebo-controlled,randomized PSUMMIT 2 trial[J].Ann Rheum Dis，2014，73(6):990-999.

[16] Kavanaugh A,Ritchlin C,Rahman P,et al.Ustekinumab,an antiIL-12/23 p40 monoclonal antibody,inhibits radiographic progression in patients with active psoriatic arthritis:results of an integrated analysis of radiographic data from radiographic data from the phase 3,multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled PSUMMIT-1 and PSUMMIT-2 trials[J].Ann Rheum Dis,2014,73(6):1000-1006.

[17] Poddubnyy D,Hermann KG,Callhoff J,et al.Ustekinumab for the treatment of patients with active ankylosing spondylitis:results of a 28-week,prospective,open-label,proof-of-concept study(TOPAS)[J].Ann Rheum Dis,2014,73(5):817-823.

[18] Sandborn WJ,Gasink C,Gao LL,et al.Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn’s disease[J].N Engl J Med,2012,367(16):1519-1528.

[19] 郭紫石.IL-1基因多態(tài)性與強(qiáng)直性脊柱炎的研究現(xiàn)狀[J].新醫(yī)學(xué)，2011,4(25)：338-340.

[20] 趙嘉英,趙陰環(huán).強(qiáng)直性脊柱炎患者血漿IL-1水平變化[J].山東醫(yī)藥,2011,51(2):85.

[21] Tan AL，Matzo-Ortega H，O’Connor P，et al．Efficacy of anakinra in active ankylosing spondylitis:a clinical and magnetic resonance imaging study[J].Ann Rheum Dis,2004,63(9):1041-1045．

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.34.005

甘肅 747000 甘肅省甘南州武警甘肅總隊(duì)醫(yī)院甘南分院 （黃少輝 丁曉煜）

黃少輝 E-mail:huangshaohui0523@sina.com