獸藥與病原

劉正全　四川省內(nèi)江市隆昌縣金鵝畜牧獸醫(yī)站　642150

獸藥與病原

劉正全四川省內(nèi)江市隆昌縣金鵝畜牧獸醫(yī)站642150

病原微生物是指可以侵犯動物機(jī)體，引起感染甚至傳染病的微生物，或稱病原體。病原體中以細(xì)菌和病毒的危害性最大。

1　細(xì)菌

廣義的細(xì)菌即為原核生物，是指一大類細(xì)胞核無核膜包裹，只存在稱作擬核區(qū)(nuclear region)(或擬核)的裸露DNA的原始單細(xì)胞生物，細(xì)菌主要由細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和核糖體等部分構(gòu)成，有的細(xì)菌還有莢膜、鞭毛和菌毛等特殊結(jié)構(gòu)。絕大多數(shù)細(xì)菌的直徑大小為0.2~5μm。并可根據(jù)形狀分為三類，即球菌、桿菌和螺旋菌（包括弧菌、螺菌、螺桿菌）。按細(xì)菌的生活方式來分類，分為自養(yǎng)菌和異養(yǎng)菌兩大類，其中異養(yǎng)菌包括腐生菌和寄生菌。按細(xì)菌對氧氣的需求來分類，可分為需氧（完全需氧和微需氧）和厭氧（不完全厭氧、有氧耐受和完全厭氧）細(xì)菌。按細(xì)菌生存溫度分類，可分為喜冷、常溫和喜高溫三類。細(xì)菌廣泛分布于土壤和水中，或者與其他生物共生。細(xì)菌的種類很多，科學(xué)家研究過并命名的種類只占其中的小部分。細(xì)菌域下所有門中，只有約一半能在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的種類，然而大多數(shù)類型的細(xì)菌不是致病的，而是非常有用的。例如，土壤的肥沃在很大程度上取決于存活于土壤中細(xì)菌的活性。

2　病毒

(1)病毒的概述。是顆粒很小、以納米為測量單位、結(jié)構(gòu)簡單、寄生性嚴(yán)格、以復(fù)制進(jìn)行繁殖的一類非細(xì)胞型微生物。病毒是比細(xì)菌還小、沒有細(xì)胞結(jié)構(gòu)、只能在細(xì)胞中增殖的微生物。其主要特點(diǎn)是既無產(chǎn)能酶系，也無蛋白質(zhì)和核酸合成酶系，只能利用宿主活細(xì)胞內(nèi)現(xiàn)成代謝系統(tǒng)合成自身的核酸和蛋白質(zhì)成分；對一般抗生素不敏感，但對干擾素敏感；有些病毒的核酸還能整合到宿主的基因組中，并誘發(fā)潛伏性感染。由蛋白質(zhì)和一種核酸（DNA或者RNA）組成。多數(shù)病毒直徑100nm(20~200nm），較大的病毒直徑為300～450nm，較小的病毒直徑僅為18～22nm，多數(shù)要用電子顯微鏡才能觀察到。病毒同所有生物一樣，具有遺傳、變異和進(jìn)化的能力，是介于生物與非生物的一種原始的生命體。病毒主要由內(nèi)部的遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)外殼組成。由于病毒是一類非細(xì)胞生物體，故單個病毒個體不能稱作“單細(xì)胞”，這樣就產(chǎn)生了病毒?；虿《倔w(virion)。病毒粒有時也稱病毒顆粒或病毒粒子(virus particle），專指成熟的、結(jié)構(gòu)完整的和有感染性的單個病毒。核酸位于它的中心，稱為核心（core）或基因組（genome),蛋白質(zhì)包圍在核心周圍，形成了衣殼(capsid)。衣殼是病毒粒的主要支架結(jié)構(gòu)和抗原成分，有保護(hù)核酸等作用。有些較復(fù)雜的病毒，（一般為動物病毒，如流感病毒），其核心殼外還被一層含蛋白質(zhì)或糖蛋白（glycoprotein）的類脂雙層膜覆蓋著，這層膜稱為包膜（envelope）。包膜中的類脂來自宿主細(xì)胞膜。有的包膜上還長有刺突（spike）等附屬物。包膜的有無及其性質(zhì)與該病毒的宿主專一性和侵入等功能有關(guān)。

（2）將病毒或其遺傳物質(zhì)從它的前身大分子中獨(dú)立出來進(jìn)行自主復(fù)制和進(jìn)化的時候，定義為病毒的起源。當(dāng)病毒獲得了決定自身繁殖和命運(yùn)的遺傳信息量時，就獲得了新的分類地位成為獨(dú)立的遺傳元件。

病毒的起源有三類學(xué)說：

退化性起源學(xué)說。退化性起源學(xué)說認(rèn)為病毒是細(xì)胞內(nèi)寄生物的退化形式。這種細(xì)胞內(nèi)寄生的產(chǎn)生原因可能是由于微生物對某種不能穿過細(xì)胞膜的代謝發(fā)生了嚴(yán)重依賴。在細(xì)胞內(nèi)這類寄生物可以在不影響其生存的情況下逐漸丟失部分生物學(xué)功能。它們所必需保留的功能是具有可進(jìn)行自主復(fù)制的DNA復(fù)制原點(diǎn)（順式元件）、可以對復(fù)制進(jìn)行調(diào)控的反式調(diào)控蛋白，以及能與宿主生物合成及復(fù)制系統(tǒng)相互作用的順式和反式功能。最終的選擇結(jié)構(gòu)就可產(chǎn)生一種專性細(xì)胞內(nèi)寄生的DNA分子或質(zhì)粒。

退化性起源學(xué)說把病毒的起源解釋為兩個階段：首先寄生物在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生獨(dú)立復(fù)制的DNA質(zhì)粒，然后編碼寄生物亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)單位的基因發(fā)生突變，形成病毒的衣殼蛋白。隨著進(jìn)化的發(fā)生，新獲得可在細(xì)胞間轉(zhuǎn)移的特性被進(jìn)一步選擇下來。

病毒起源于宿主細(xì)胞中的RNA和（或）DNA成分的學(xué)說。這種學(xué)說認(rèn)為，病毒是正常的細(xì)胞組分在進(jìn)化過程中獲得了自主復(fù)制的能力獨(dú)立進(jìn)化而來的。該學(xué)說能解釋所有病毒的起源：DNA病毒起源于質(zhì)粒或轉(zhuǎn)移因子；反轉(zhuǎn)錄病毒起源于反轉(zhuǎn)座子；RNA病毒起源于自主復(fù)制的mRNA。

病毒起源于具有自主復(fù)制功能的原始大分子的學(xué)說，即病毒起源于自主復(fù)制的RNA分子。核糖核酸多聚體具有自主復(fù)制的信息和能力。由于發(fā)現(xiàn)RNA分子具有催化化學(xué)反應(yīng)的能力使得RNA為生命和病毒的起源的學(xué)說變得更具吸引力。小而簡單的RNA分子具有至少下列三種化學(xué)功能：核糖核酸酶的活性；能自我拼接去掉內(nèi)部的核酸序列（核酸）；有實(shí)驗(yàn)表明，以RNA作為引物可以合成依賴于模板的多聚胞嘧啶核酸。

這些觀察都有利于RNA是現(xiàn)今生物的進(jìn)化起源學(xué)說。首先是RNA的形成和復(fù)制，然后演變出RNA-蛋白介導(dǎo)的一系列反應(yīng)，第三步產(chǎn)生了DNA。DNA由于比RNA穩(wěn)定而最終成為遺傳信息。RNA的反應(yīng)性有利于它作為催化物而不利于它成為遺傳物質(zhì)。有些分子被包裝在細(xì)胞和組織中，形成宿主細(xì)胞，另一些分子則自我復(fù)制或寄生在宿主細(xì)胞中，進(jìn)化成為病毒。這一理論認(rèn)為病毒與宿主是共進(jìn)化的。現(xiàn)今的類病毒和衛(wèi)星RNA，仍保留有部分的RNA催化性能，因而被一些學(xué)者認(rèn)為是生命形式出現(xiàn)以前的RNA世界的化石。研究病毒的進(jìn)化有多種方法，可以通過序列同源性、基因組排列順序、基因組的基因組成等方面構(gòu)建病毒的進(jìn)化樹。單基因的進(jìn)化樹并不一定代表病毒的進(jìn)化樹，多個基因串聯(lián)所獲得的進(jìn)化樹比單基因的進(jìn)化樹具有更好的穩(wěn)定性?；蚪M的排列順序與單基因的進(jìn)化分析從兩個不同的側(cè)面反映了病毒的進(jìn)化。研究基因組成的演化對揭示基因的起源及病毒與宿主之間的關(guān)系具有重要意義。

DNA病毒和RNA病毒的進(jìn)化。突變和重組都是DNA病毒進(jìn)化的決定因素。DNA病毒容易在宿主體內(nèi)形成持續(xù)性或慢性感染，它們可以在宿主體內(nèi)存在多年而后爆發(fā)，其間可能幾乎不發(fā)生變異，因此，這類病毒的變異速率可能表現(xiàn)得比裂解型病毒慢一些。一般來講，DNA病毒不會像RNA病毒那樣引起人類世界范圍的流行性疾病。RNA病毒引起的疾病流行和變異成為研究RNA病毒進(jìn)化，特別是進(jìn)化時間的良好素材。

3　抗菌藥物的作用機(jī)理

抗菌藥物的作用主要是通過干擾病原微生物的生理生化代謝過程產(chǎn)生抗菌作用。抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：青霉素與頭孢菌素類均能抑制胞壁粘肽合成酶（包括轉(zhuǎn)肽酶、羧胎酶、內(nèi)肽酶），從而阻礙細(xì)胞壁肽聚糖的合成，使細(xì)胞壁缺損，菌體破裂死亡。抑制細(xì)胞膜功能：通過抑制細(xì)胞膜功能發(fā)揮抗菌作用的抗生素，主要包括兩性霉素B、多粘菌素和制霉菌素等。這類抗生素使細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，大分子和離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外泄漏，細(xì)胞受到損傷而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。抑制或干擾細(xì)菌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成：抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素主要有氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素類等。這類抗生素各自結(jié)合到細(xì)菌核糖體70S的30S亞基或50S亞基上，阻斷肽鏈形成復(fù)合物的始動、錯讀或干擾新的氨基酸結(jié)合到新的肽鏈上等，作用于蛋白質(zhì)生物合成環(huán)節(jié)的某一部位，產(chǎn)生抑菌甚至殺菌的作用。抑制核酸合成的抗菌藥物主要有喹諾酮類、磺胺類及其增效劑等。喹諾酮類抗菌藥物是有效的核酸合成抑制劑，其抑制DNA螺旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ），阻礙DNA生物合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡；磺胺類藥物為對氨基苯甲酸（PABA）的類似物，可與其競爭二氫葉酸合成酶，阻礙葉酸的合成；磺胺增效劑三甲氧芐氨嘧啶抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶，阻止四氫葉酸的合成，兩者合用，依次抑制二氫葉酸合成酶和還原酶，起到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)。

針對病毒的生理特性，有了抗病毒藥物?？共《舅幬锸侵改軌蛑苯右种苹驓绮《尽⒏蓴_病毒吸附、阻止病毒穿入細(xì)胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒釋放或增強(qiáng)宿主抗病毒能力的藥物。常見的抗病毒藥物有抗病毒口服液、聚肌胞苷酸、干擾素等。

4　獸藥的現(xiàn)狀

獸藥是預(yù)防、治療和診斷動物疾病的重要物質(zhì)，直接關(guān)系到動物疫病防控工作成效和動物源性食品安全重視。國外先進(jìn)國家的獸藥行業(yè)發(fā)展已經(jīng)取得了可喜的成績。國內(nèi)獸藥行業(yè)規(guī)模不斷擴(kuò)大、管理和法規(guī)體系逐步得到完善，管理體制逐步趨向健全，生產(chǎn)經(jīng)營行為逐步得到規(guī)范，獸藥行業(yè)得到健康有序的發(fā)展。

（1）獸藥的殘留。動物組織中的藥物殘留受多種因素影響，如藥物本身特性、物種、動物健康狀況和給藥方式等，它們都會影響藥物吸收量和藥物在體內(nèi)的停留時間。如果畜牧生產(chǎn)者規(guī)范用藥，則肉、蛋、奶、蜂蜜中的藥物殘留量通常很低，一般對人體無害。但如用藥不規(guī)范(不按規(guī)定用藥或不遵守休藥期規(guī)定)，則使動物產(chǎn)品中獸藥殘留量升高，乃至超過允許攝入量，從而給動物和消費(fèi)者帶來安全隱患。

現(xiàn)實(shí)中主要有以下幾種違規(guī)情況。①非法使用禁用藥物，產(chǎn)生嚴(yán)重安全隱患。②非專業(yè)人員亂開處方，不憑處方購藥。③不按規(guī)定使用獸藥，違反標(biāo)簽規(guī)定，超劑量、超范圍用藥，導(dǎo)致獸藥殘留。尤其是在抗菌促生長劑和驅(qū)蟲劑的長期超量使用后又不嚴(yán)格執(zhí)行休藥期，藥物成分大量殘留在動物屠體中。④獸藥標(biāo)簽和說明書標(biāo)示不規(guī)范。獸藥生產(chǎn)廠家任意夸大藥物適應(yīng)癥，不標(biāo)明獸藥成分、禁忌和毒副作用，容易產(chǎn)生重復(fù)用藥和配伍禁忌。⑤獸藥行業(yè)的惡性競爭，假劣獸藥流入市場，加劇獸藥殘留。

總而言之，獸藥生產(chǎn)、銷售、使用、殘留檢測等各環(huán)節(jié)都有可能導(dǎo)致獸藥殘留，而要廣泛使用獸藥又要保證食品安全水平，就必須加強(qiáng)獸藥管理，切實(shí)有效地控制獸藥殘留。搞好獸藥管理應(yīng)從立法、行政、執(zhí)法層面進(jìn)行立體管理，對藥品安全性、有效性、質(zhì)量管理各個方面進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)。世界上主要發(fā)達(dá)國家對此已有比較成熟的管理經(jīng)驗(yàn)，通過學(xué)習(xí)和借鑒他們的成功理念，結(jié)合中國國情制定適宜的管理制度和程序，將有助于提高中國獸藥管理能力，快速提升國內(nèi)食品質(zhì)量和安全水平。

（2）濫用藥物導(dǎo)致大量的細(xì)菌、病毒進(jìn)化形成對動物健康危害更大的新病株。抗生素的發(fā)現(xiàn)，解決了不少因細(xì)菌病毒所感染的多種傳染病，為動物的健康事業(yè)做出了一定的貢獻(xiàn)。但是任何事物都具有兩面性，臨床獸醫(yī)有時過于夸大、甚至迷信藥物的治療作用，農(nóng)村獸醫(yī)很多都是父傳子，老師傳弟子，沒有經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，專業(yè)院校畢業(yè)的更少，用藥的時候只考慮短期的效果，造成了當(dāng)今獸醫(yī)界普遍存在的濫用抗生素的現(xiàn)狀。動物偶有小疾，便大量使用抗生素，不但給患病動物帶來嚴(yán)重的毒副作用，還促使不少細(xì)菌病毒加速進(jìn)化、成為毒性更大、耐藥性更強(qiáng)的新病株，藥物的研究周期遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于病毒和細(xì)菌的進(jìn)化。

（3）西藥對肌體的影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%的西藥對染色體有誘變作用，這一點(diǎn)對于長期用藥的病患動物危害更大，有的產(chǎn)生藥物依賴性(不服藥癥狀加劇)，有的產(chǎn)生藥物抵抗性(劑量加大)。西藥不僅導(dǎo)致各種藥源性疾病，而且可誘發(fā)或加重與老化有關(guān)的各種疾病，加速動物體老化。西藥對動物體疾病治療不但有其局限性，而且給動物體帶來了不可低估的毒副作用。

據(jù)世界衛(wèi)生組織近年來的統(tǒng)計(jì)報(bào)道，在臨床發(fā)病率中，大約有30%屬于藥源性疾病(由于藥物副作用引起的)，大約21%屬于感染性疾病，大約16%屬于醫(yī)源性疾病(由于誤診和醫(yī)療事故引起的)，藥物不良反應(yīng)對人類健康的威脅遠(yuǎn)比偽劣藥品的危害嚴(yán)重的多。

5　獸藥研發(fā)的方向

（1）化學(xué)藥品。近年來，由于食品安全問題，跨國公司的研發(fā)投入重點(diǎn)在寵物。中國目前的優(yōu)勢是豬、禽用藥物，今后寵物、水產(chǎn)等藥品將呈現(xiàn)迅速增長的態(tài)勢。其他的新興國家仍以仿制藥品為主，因?yàn)槿蜾N售排名前30位的產(chǎn)品，其專利保護(hù)基本到期。

（2）生物制品。目前，國際上發(fā)達(dá)國家制藥企業(yè)已經(jīng)開發(fā)出基因工程疫苗（基因缺失、DNA疫苗）、多肽疫苗、快速診斷試劑盒和免疫增強(qiáng)因子等產(chǎn)品，黏膜給藥系統(tǒng)研究也處在同人醫(yī)相等的位置上。目前，由于動物嚴(yán)重疫病流行和人畜共患病等原因，瘋牛病、口蹄疫、狂犬病、藍(lán)耳病、偽狂犬病、豬流感、禽流感、支原體病、雞球蟲病和馬立克病等成為獸用生物制品的重點(diǎn)研究領(lǐng)域。

（3）全球新獸藥研發(fā)的基地。著名的跨國公司一直是最重要的獸藥研發(fā)基地。比如輝瑞公司、梅里亞公司、拜耳公司、博林格公司等都建立了藥物研究發(fā)展中心。新生的生物技術(shù)公司也非常注意這個方面的建設(shè)，紛紛建立國家級實(shí)驗(yàn)室。當(dāng)前國際上獸藥研究速度也呈現(xiàn)減緩的趨勢。原因是研究新藥的難度越來越大，新藥的標(biāo)準(zhǔn)越來越高，審評的條件越來越嚴(yán)格，整個研究費(fèi)用高、周期長?？股睾涂咕貞?yīng)用前景不明朗，研究新藥的風(fēng)險不斷加大。所以抗寄生蟲藥物為各個公司研發(fā)的重點(diǎn)。

（4）滋擾素作用特點(diǎn)。作為肌體最重要的細(xì)胞因素之一，有生命的物質(zhì)學(xué)功能表現(xiàn)為廣譜的抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)功能，滋擾素屬誘生蛋白，正常細(xì)胞一般不自覺孕育發(fā)生，在誘生劑（包孕病毒、球菌和某些化學(xué)合成物）的引發(fā)下產(chǎn)生；滋擾素系統(tǒng)是目前所知的作用最快的病毒守勢體系，可在幾分鐘內(nèi)使肌體處于抗病毒狀態(tài)，且在1～3周內(nèi)對病毒的重復(fù)感染有抵抗作用。但只對病毒起按捺作用而非殺滅，有種屬特別優(yōu)異性，不同的病毒、細(xì)胞對滋擾素敏銳性不同，不能替換，所以還有很大的極限性。

藥物的研究是處于病原發(fā)生的被動狀態(tài)，人類生活環(huán)境的變化使動物的生活環(huán)境隨之而變，人類的自私導(dǎo)致生活環(huán)境的復(fù)雜化，病原在不斷進(jìn)化和變異，人畜共患病不斷增加，混合感染更加突出，疑難雜癥變本加厲，已經(jīng)防不勝防，沒有任何藥物可以醫(yī)治百病，沒有任何東西可以預(yù)防百病，如果太多的疾病需要預(yù)防，不要說動物，就是人類自身也很難，藥物不是抵御疾病的唯一方法，珍愛環(huán)境，保護(hù)、善待我們賴以生存的動物，才是我們?nèi)祟愖顐ゴ蟆⒆罱K極的目標(biāo)。