冠狀動(dòng)脈小血管長(zhǎng)病變應(yīng)用藥物涂層支架療效及研究進(jìn)展

崔川

（唐山工人醫(yī)院心內(nèi)二科 河北 唐山 063000）

冠狀動(dòng)脈小血管長(zhǎng)病變應(yīng)用藥物涂層支架療效及研究進(jìn)展

崔川

（唐山工人醫(yī)院心內(nèi)二科 河北 唐山 063000）

全球冠狀動(dòng)脈性心臟病發(fā)病率不斷升高，是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的主要疾病之一。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，冠心病的治療方法也日新月異，與傳統(tǒng)的藥物治療及冠脈搭橋手術(shù)治療相比，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）亦逐漸成為冠心病重要的治療方法之一。其中藥物涂層支架的出現(xiàn)開(kāi)辟了一個(gè)全新的冠脈介入治療時(shí)代，為廣大冠心病患者帶來(lái)了新的希望。在眾多冠脈病變中，小血管長(zhǎng)病變屬于治療難點(diǎn)，因其病變復(fù)雜導(dǎo)致PCI術(shù)中易出現(xiàn)撕裂、夾層從而出現(xiàn)血管閉塞，術(shù)后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)大，遠(yuǎn)期再狹窄率較高?，F(xiàn)針對(duì)冠狀動(dòng)脈小血管長(zhǎng)病變應(yīng)用藥物涂層支架療效及研究進(jìn)展做一綜述。

藥物涂層支架；小血管長(zhǎng)病變；進(jìn)展

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱(chēng)冠狀動(dòng)脈性心臟病或冠心病，是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的重要原因之一，冠心病的治療可分為藥物、介入及冠脈搭橋手術(shù)等，其中后兩種同屬血管再通（vascular recanalization）術(shù)的范疇，尤其是進(jìn)入20世紀(jì)80年代，以經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA，1977年）為代表的介入性心臟病學(xué)的崛起，開(kāi)辟了冠心病治療的新篇章。PTCA術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便、安全、有效，創(chuàng)傷小，適應(yīng)癥寬，但經(jīng)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，單純球囊擴(kuò)張術(shù)后的再狹窄率高（30%－50%），往往靶血管需再次血運(yùn)重建，其中再狹窄可能與血管彈性回縮、動(dòng)脈內(nèi)膜增生、細(xì)胞外基質(zhì)增生、損傷部位的血栓形成、平滑肌細(xì)胞增殖等有關(guān)［1－2］。Dotter和Judkins提出了冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)后在血管內(nèi)置入支架以支撐血管壁的設(shè)想，與PTCA術(shù)相比，冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)能降低術(shù)后即刻殘余狹窄，有效的阻止PTCA術(shù)后血管的彈性回縮和動(dòng)脈再塑型，從而有效的抑制了再狹窄的發(fā)生。1994年由美國(guó)強(qiáng)生Cordis公司推出的Palmaz－Schatz（PS）支架是世界上第一個(gè)成功的冠脈支架，冠狀動(dòng)脈內(nèi)裸金屬支架（bare－metal stent，BMS）置入技術(shù)的應(yīng)用是介入治療技術(shù)的重要進(jìn)展之一。但經(jīng)一定時(shí)間的使用后發(fā)現(xiàn)，金屬裸支架植入后由于血管壁損傷和支架對(duì)血管的接觸刺激等原因，仍存在一定比率的再狹窄。二十世紀(jì)末，關(guān)于攜帶抑制平滑肌增生藥物的支架研究取得了重大突破，強(qiáng)生公司率先推出了覆蓋雷帕霉素的藥物支架。在隨后的幾年時(shí)間，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果無(wú)一例外的顯示出藥物涂層支架（drug eluting atent，DES）的優(yōu)勢(shì)，DES是在置入支架的同時(shí)局部藥物釋放，不引起全身的藥物毒性反應(yīng)。PCI術(shù)后發(fā)生再狹窄率的高低除了與患者自身因素相關(guān)外，藥物支架的涂層性質(zhì)及藥物種類(lèi)也是影響PCI術(shù)后遠(yuǎn)期效果的因素［3］，但總體來(lái)說(shuō)，由于藥物涂層支架明顯降低支架內(nèi)再狹窄率及靶血管血運(yùn)重建率，從此開(kāi)辟了冠脈介入治療的又一個(gè)時(shí)代。隨著中國(guó)老齡化進(jìn)展及糖尿病病人的逐步增多，許多患者的冠脈病變?yōu)樾⊙荛L(zhǎng)病變，所謂的小血管長(zhǎng)病變就是靶血管病變兩端參考血管直徑≤2.75mm伴靶血管病變長(zhǎng)度≥30mm。經(jīng)過(guò)大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)冠脈小血管長(zhǎng)病變接受藥物洗脫支架治療能顯著減少靶血管再次血運(yùn)重建及嚴(yán)重心臟不良事件的發(fā)生率，改善臨床預(yù)后。

一、主要藥物涂層支架種類(lèi)及相關(guān)研究

1.雷帕霉素涂層支架

雷帕霉素為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，同時(shí)也有比較強(qiáng)的免疫抑制作用，因其脂溶性可穿過(guò)細(xì)胞膜，抑制相關(guān)蛋白激酶活性，使P27活性增強(qiáng)，控制平滑肌細(xì)胞遷移和增生，有效預(yù)防支架再狹窄。雷帕霉素洗脫支架的1期臨床試驗(yàn)（FIM）最早在巴西的圣保羅和荷蘭的鹿特丹兩個(gè)心臟研究中心進(jìn)行，目的是評(píng)價(jià)雷帕霉素洗脫支架臨床應(yīng)用的安全性和有效性。RAVEL實(shí)驗(yàn)是通過(guò)與普通冠狀動(dòng)脈支架對(duì)比，評(píng)價(jià)雷帕霉素支架的療效和安全性，此實(shí)驗(yàn)為前瞻性、多種性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)，入選了238例計(jì)劃行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的冠狀動(dòng)脈性心臟病患者，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查冠脈造影術(shù)提示雷帕霉素組再狹窄率為0%，靶病變血運(yùn)重建率為0%，而對(duì)照組再狹窄率為26%，血運(yùn)重建率為22%，晚期管腔直徑平均減少分別為（0.01±0.33）mm、（0.80±0.53）mm；直徑狹窄率分別為26%、37%。1年生存率分別為94%、72%；術(shù)后210天再狹窄率分別為0%、22%。SIRIUS研究則確立了雷帕霉素支架臨床應(yīng)用的安全性和有效性，此研究是一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，一共有來(lái)自歐洲及美國(guó)的1450例冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病病例。兩組患者在術(shù)后幾周內(nèi)檢查無(wú)明顯差異性，85%的患者在術(shù)后8個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)顯示雷帕霉素組再狹窄率為3.2%，對(duì)照組再狹窄率為35.4%；支架邊緣的再狹窄率分別為8.9%、36.3%。術(shù)后9個(gè)月結(jié)果顯示雷帕霉素組血運(yùn)重建3.9%，對(duì)照組16.6%。E－SIRIUS與C－SIRIUS試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了先前多項(xiàng)試驗(yàn)、研究的結(jié)論，ARTSII實(shí)驗(yàn)則研究了那些平均植入3.7個(gè)雷帕霉素支架的患者。結(jié)果顯示1年內(nèi)重復(fù)介入治療的比率為8.5%，生存率可達(dá)到89.5%。2.依維莫司洗脫支架依維莫司源自西羅莫司，屬于新一代免疫抑制劑。其可有效預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)，具有吸收迅速、殘留時(shí)間久等特點(diǎn)，可明顯降低新生內(nèi)膜的增生。目前臨床上常用的Xience V支架即為依維莫司洗脫支架。關(guān)于Xience V支架的研究主要包括SPIRIT系列研究、COMPARE研究、LESSON I研究、SORT OUT IV研究等。上述研究均提示Xience V支架有效性、安全性非常突出，可顯著降低再狹窄率，提高手術(shù)成功率。SPIRIT III試驗(yàn)中，與TAXUS支架相比，晚期管腔丟失率顯著下降，有效性更優(yōu)于TAXUS。同時(shí)XINECE V 1年的主要心臟不良事件亦顯著下降。SPIRIT IV試驗(yàn)中［4］，XIENCE V支架與TAXUS藥物洗脫支架相比，支架血栓（ST）上的風(fēng)險(xiǎn)、靶血管失敗率（TLF）的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低；同時(shí)在小血管病變、長(zhǎng)病變和多病變等復(fù)雜病變中.靶血管失敗率發(fā)生率比TAXUS分別降低了33%、36%和25%。C0MPARE研究［5］顯示，植入XIENCE V的患者術(shù)后2年發(fā)生支架血栓（ST）的風(fēng)險(xiǎn)比植入TAXUS Liberte的患者降低了77%，并且相關(guān)數(shù)據(jù)顯示兩種支架在療效上的差異逐漸增大；在研究的主要終點(diǎn)主要不良心臟事件（MACE）方面，隨訪2年時(shí).XIENCE V組的風(fēng)險(xiǎn)比TAxuS組降低了34%。LESSON I研究是一項(xiàng)反映XIENCE V藥物洗脫冠脈支架安全性的重要研究，XIENCE V確定的支架血栓發(fā)生率顯著低于CYPHER。

二、小血管長(zhǎng)病變

1.定義

小血管病變是指通過(guò)定量冠狀動(dòng)脈造影術(shù)（QCA）確定的參照血管直徑＜3mm（或≤2.75mm）的病變。當(dāng)冠狀動(dòng)脈病變長(zhǎng)度大于30mm時(shí)，我們定于此為長(zhǎng)冠脈病變。綜上所述小血管長(zhǎng)病變定義總結(jié)為靶血管病變兩端參考血管直徑≤2.75mm伴靶血管病變長(zhǎng)度≥30mm。

2.特點(diǎn)

小血管長(zhǎng)病變多見(jiàn)于糖尿病病人及老年病人，且多位于血管中遠(yuǎn)段，多數(shù)病變斑塊較硬，并常伴有血管成角、扭曲，血管順應(yīng)性差，因病變復(fù)雜導(dǎo)致術(shù)中易出現(xiàn)撕裂、夾層從而出現(xiàn)血管閉塞，術(shù)后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)大，遠(yuǎn)期再狹窄率增高。且因管腔細(xì)、彌漫，多數(shù)無(wú)法行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。小血管、長(zhǎng)病變均為支架內(nèi)再狹窄的高危因素。在研究中發(fā)現(xiàn)，小血管比大血管有更高的再狹窄率，預(yù)后不佳。在Ruygrok等的研究中，采取自身對(duì)照，選取至少有2處病變的患者為研究對(duì)象，且一處位于小血管中（直徑≤2.75mm），另一處位于大血管中（直徑＞3.0mm），結(jié)果小血管組的術(shù)后6個(gè)月再狹窄率為24%，大血管組為15%。在Kastrati等的研究中，長(zhǎng)病變?cè)侏M窄率顯著高于短病變。Schoming等顯示病變長(zhǎng)度與晚期管腔喪失有獨(dú)立的相關(guān)性。因病變彌漫，有時(shí)在PCI過(guò)程中會(huì)選擇長(zhǎng)支架，Kornowski等進(jìn)行的相關(guān)研究表明，長(zhǎng)支架與短支架相比，在住院期間的并發(fā)癥、無(wú)Q波性心肌梗死等發(fā)生率方面顯著增高。臨床上由于病變長(zhǎng)度的增加，各種血管存在成角、扭曲情況，且往往此類(lèi)病變鈣化嚴(yán)重，有時(shí)不能單用一個(gè)支架完成介入治療，多支架植入術(shù)成為越來(lái)越多的醫(yī)師采用的方法，多數(shù)研究證實(shí)多支架植入能增加術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄率，可能是因?yàn)槎嘀Ъ芸稍黾舆吘壭?yīng)（指在冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后一段時(shí)間里，所干預(yù)的靶病變部位兩端重新出現(xiàn)狹窄或其他病變），且支架間重疊增多，相應(yīng)可增加局部血管內(nèi)膜厚度。

3.治療

研究人員將160例穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分到球囊組，96例穩(wěn)定或不穩(wěn)定型心絞痛患者分到支架組，目的是比較在小冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用肝素涂層支架與球囊血管成形術(shù)的安全性和有效性，在6個(gè)月隨訪中，支架組的再狹窄率為30%，明顯低于球囊組的49%；支架組的TVR亦較球囊組低。近年來(lái)Koning等選擇病變血管直徑＜3mm的381例冠狀動(dòng)脈性心臟病病人作為研究對(duì)象，隨機(jī)分成支架組和球囊組；支架組在術(shù)后即刻管腔直徑獲得方面高于球囊組，而6個(gè)月再狹窄率、6個(gè)月靶病變?cè)傺芑委焻s明顯低于球囊組。在Savage等進(jìn)行的小血管病變的研究中，支架組的術(shù)后即刻管徑均值、術(shù)后6個(gè)月的管徑均值以及1年無(wú)MACE存活率均明顯優(yōu)于單純球囊組，而再狹窄率則低于單純球囊組。在長(zhǎng)病變的治療選擇方面，用單純球囊擴(kuò)張不能取得滿(mǎn)意的結(jié)果，但是隨著長(zhǎng)支架技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，術(shù)后療效及安全性有了進(jìn)一步的提高。在Serruys等的研究中，入組病變長(zhǎng)度2O～50mm、管徑2.5×4.0mm的437例進(jìn)行隨機(jī)化試驗(yàn)，支架組在術(shù)后9個(gè)月時(shí)血管再狹窄率明顯低于單純球囊擴(kuò)張術(shù)組，而對(duì)于MACE，兩組間比較無(wú)明顯差異。在Ormiston等的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)用長(zhǎng)支架治療冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)病變可進(jìn)一步降低術(shù)后再狹窄率。眾所周知，血管內(nèi)膜增生是支架內(nèi)再狹窄的主要因素。涂層支架依靠其支架上所具有的藥物功效既能抑制血管內(nèi)膜的增生，又能取得較為滿(mǎn)意的術(shù)后即刻管腔直徑。AHA2003年會(huì)上有報(bào)告指出，雷帕霉素洗脫支架對(duì)于直徑介于12.75mm－2.75mm之間的病變血管具有相同的抑制支架內(nèi)新生內(nèi)膜增生的作用。在"C－SIRI－US"研究中，選取病變血管長(zhǎng)度15mm～32mm、直徑2.5mm～3.0mm的患者為研究對(duì)象，分為雷帕霉素組和金屬支架組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后8個(gè)月時(shí)，雷帕霉素組在支架內(nèi)再狹窄率、病變內(nèi)再狹窄率方面明顯低于金屬支架組；術(shù)后270d的MACE雷帕霉素組亦低于金屬支架組。在Schofer等進(jìn)行E－SIRI－US研究中，選取直徑在2.5mm～3.0mm、長(zhǎng)度在15mm～32mm之間的病變血管，隨機(jī)分成雷帕霉素洗脫支架組和普通金屬支架組，雷帕霉素組在術(shù)后8個(gè)月的再狹窄率及術(shù)后9個(gè)月的MACE方面亦低于普通金屬支架組。另外SES.SMART的臨床試驗(yàn)結(jié)果亦顯示，雷帕霉素洗脫支架組在術(shù)后8個(gè)月的再狹窄率、不良心血管事件發(fā)生率方面均明顯低于普通金屬支架組（9.8%比53.1%）（9.3%比31.3%）。由此可見(jiàn)，藥物支架對(duì)于小血管長(zhǎng)病變的療效明顯優(yōu)于單純球囊或金屬支架，它對(duì)于小血管長(zhǎng)病變有著較為廣闊的應(yīng)用前景。

點(diǎn)支架是近些年來(lái)提出的一種新的手術(shù)方式，即在管腔狹窄、夾層的位置放入短支架，而在正常內(nèi)膜處則不放支架。由于在非小血管病變中應(yīng)用長(zhǎng)支架或多枚支架術(shù)后再狹窄率不高，所以點(diǎn)支架主要應(yīng)用于再狹窄率高的小血管病變中。Colombo等在血管內(nèi)超聲指引下，對(duì)于病變長(zhǎng)度＞15mm、血管直徑＜3.5mm的患者進(jìn)行點(diǎn)支架術(shù)，并與傳統(tǒng)支架術(shù)進(jìn)行對(duì)照；結(jié)果顯示點(diǎn)支架組的再狹窄率、主要MACE、TIR均好于對(duì)照組。近年來(lái)有人用合理化支架去治療小血管病變?nèi)〉昧瞬诲e(cuò)的效果，所謂合理化支架是指根據(jù)病變的解剖、病理特征和球囊擴(kuò)張結(jié)果決定是否對(duì)小血管病變放置支架。Park等選擇直徑＜3mm的病變血管為研究對(duì)象，并將符合上述條件入選的患者隨機(jī)分成PTCA＋合理化支架組、支架組；在術(shù)后即刻管徑、晚期管徑丟失及再狹窄率方面取得了近似的結(jié)果。而在Lemos等的研究中，同樣分為PTCA＋合理化支架組、支架組，兩組亦取得了相似的結(jié)果。

三、冠狀動(dòng)脈小血管長(zhǎng)病變介入治療前景

冠狀動(dòng)脈性心臟病介入治療經(jīng)歷了冠脈單純球囊擴(kuò)張術(shù)、金屬支架植入術(shù)及藥物涂層支架植入術(shù)3個(gè)階段，由于藥物涂層支架的廣泛應(yīng)用，目前支架植入術(shù)后再狹窄率明顯降低。但支架植入術(shù)后血栓形成仍然困擾著我們，怎么解決上述問(wèn)題將是研究重點(diǎn)，首先，通過(guò)調(diào)整支架的形狀，增加支架彈性，降低剛性，減少對(duì)血管壁損傷；其次，血管再內(nèi)皮化是降低PCI術(shù)后支架內(nèi)血栓形成及再狹窄率的關(guān)鍵［6－8］。藥物方面目前致力于研發(fā)出一種既能抑制血管新生內(nèi)膜的增生，又能有效促進(jìn)血管內(nèi)皮化的藥物。再次，在支架的材料上也在進(jìn)一步研究改進(jìn)。其中無(wú)聚合物載體支架及完全可降解支架最近發(fā)展很快，尤其是完全可降解支架，目前研究較多的可降解支架材料可分為聚合物和金屬兩類(lèi)［9］，聚合物主要有聚羥基乙酸（PGA）、左旋聚乳酸（PLLA）、聚羥基乙酸/聚乳酸共聚物（PLGA）等；金屬主要有鐵、鐵合金、鎂及鎂合金等。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究人員已就聚合物和鎂基材料做了較多研究［10－11］。因其被吸收后可恢復(fù)血管正常收縮性、重建血管動(dòng)力、同一部位多次介入治療等特點(diǎn)，被很多專(zhuān)家看好。但同時(shí)完全可降解支架也存在很多技術(shù)問(wèn)題，比如其張力持續(xù)時(shí)間、機(jī)械強(qiáng)度、體積、釋放后內(nèi)皮化速度及炎癥對(duì)損傷的反應(yīng)等等，如能解決好上述問(wèn)題，完全可降解支架將來(lái)有可能取代目前傳統(tǒng)的藥物涂層支架而廣泛應(yīng)用于臨床。還有就是一些特殊支架種類(lèi)，包括放射性血管支架、磁化支架、基因洗脫支架、CD34抗體支架等等，都在積極研究當(dāng)中。

目前我國(guó)處于冠心病高發(fā)階段，介入治療為很多冠心病患者帶來(lái)了福音，但其高昂的費(fèi)用成為制約支架植入術(shù)更加廣泛應(yīng)用及發(fā)展的主要因素，隨著越來(lái)越多的國(guó)產(chǎn)支架的問(wèn)世，支架價(jià)格有望大幅度降低。同時(shí)作為醫(yī)務(wù)工作者，應(yīng)該努力學(xué)習(xí)專(zhuān)業(yè)理論知識(shí)，提高相關(guān)手術(shù)技術(shù)水平，嚴(yán)格遵守介入操作規(guī)范，進(jìn)一步降低因人為因素導(dǎo)致的不良事件的發(fā)生。相信通過(guò)多方面的努力，能使更多的冠心病患者得到有效、及時(shí)的治療，從而進(jìn)一步降低冠心病患者不良事件的發(fā)生率，提高冠心病患者的生活質(zhì)量。

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