腫瘤多藥耐藥性機(jī)制研究進(jìn)展

關(guān)輝

腫瘤多藥耐藥性機(jī)制研究進(jìn)展

關(guān)輝

多藥耐藥性是導(dǎo)致腫瘤在化療治療過程中失敗的主要因素之一。本文從以下兩個(gè)方向闡述產(chǎn)生多藥耐藥性的原因：（1）細(xì)胞因素如ATP結(jié)合盒式蛋白、凋亡調(diào)控基因、DNA修復(fù)機(jī)制及異常的信號通路。（2）細(xì)胞所處環(huán)境生理因素如腫瘤組織間隙液壓及缺氧和細(xì)胞外低PH。

多藥耐藥多藥耐藥性；ATP結(jié)合盒式蛋白；凋亡

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率一直成上升的趨勢，嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命。目前，化療仍是針對惡性腫瘤的有效治療方法之一?；颊咴诨熯^程中產(chǎn)生的多藥耐藥是導(dǎo)致化療失敗的主要原因之一。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計(jì)，90%以上的患者均死于不同程度的耐藥。多藥耐藥性（MDR）是指對一種藥物具有耐藥性的同時(shí)對其他結(jié)構(gòu)不同，作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性。近年來，抗腫瘤MDR的研究日益受到重視。本文綜述MDR產(chǎn)生機(jī)制研究的新進(jìn)展，旨在為制定惡性腫瘤防治策略提供參考。

1 細(xì)胞因素

1.1 ATP結(jié)合盒式蛋白(ATP-bindingcassette transporter，ABC)介導(dǎo)的多藥耐藥性 ABC是較為古老和龐大的一類蛋白家族，是一類ATP驅(qū)動泵，由2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域及2個(gè)細(xì)胞質(zhì)ATP結(jié)合域組成。ATP結(jié)合盒式蛋白成員之間有著很多的共性，比如相似的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能和相似的結(jié)構(gòu)。ATP結(jié)合盒式蛋白可以幫助細(xì)胞排出進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的藥物，從而降低化療藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，從而達(dá)到多藥耐藥性的作用。

1.1.1 P-糖蛋白（P-glycoprotein P-gp） P-gp是一種位于細(xì)胞膜上的ATP依賴性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，受ATP分子能量驅(qū)動，P-gp可將結(jié)構(gòu)和功能不同的化合物泵出細(xì)胞外，如抗癌藥物(長春新堿、阿霉素)、細(xì)胞毒藥物(秋水仙堿、嘌呤霉素)、鈣通道阻滯劑(維拉帕米)、免疫抑制劑(環(huán)孢素A、FK 506)等化合物。因此會導(dǎo)致患者體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)藥物濃度的下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低于殺死細(xì)胞的閾值，造成細(xì)胞多藥耐藥性的產(chǎn)生[1]。此外，P-gp還可以抑制患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的凋亡。相關(guān)的研究顯示，P-gp可通過對caspase-3以及caspase-8的裂解激活的抑制，對caspase以來的細(xì)胞的凋亡進(jìn)行抑制[2]。

1.1.2 多藥耐藥性相關(guān)蛋白（multi-drug resistance associated protein，MRP） MRP和P-gp同為ATP依賴性膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，但MRP的“藥泵”作用與P-gp不存在協(xié)同的關(guān)系，MRP特異性的轉(zhuǎn)運(yùn)底物是胞內(nèi)和還原型谷胱甘肽(GSH)共軛結(jié)合所形成的化療藥物。研究表明，在谷胱甘肽(GSH)存在時(shí),可以在膜囊泡中檢測到MRP 1對長春新堿、鬼臼乙叉苷、足葉乙苷、甲氨蝶呤、阿霉素、鹽酸米托蒽醌等藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)并使細(xì)胞表現(xiàn)出多藥耐藥性[3]。同時(shí)，MRP 1轉(zhuǎn)運(yùn)的底物還有喜樹堿的衍生物、伊立替康及其活性代謝物、氟他胺及其活性代謝產(chǎn)物羥基氟他胺等[4]。

1.1.3 乳腺癌耐藥蛋白(BCRP/ABCG 2) 1998年Doyle等[5]醫(yī)學(xué)研究者應(yīng)用RNA指紋法將一段高表達(dá)的乳腺癌耐藥蛋白從乳腺癌細(xì)胞系MCF-7／AdrVP克隆出來，該實(shí)驗(yàn)顯示乳腺癌耐藥蛋白BCRP和MCF-7／AdrVP細(xì)胞的多藥耐藥性有關(guān)。乳腺癌耐藥蛋白BCRP蛋白分子上有6個(gè)跨膜區(qū)的結(jié)合點(diǎn)位以及1個(gè)ATP的結(jié)合位點(diǎn)，同樣能夠以“藥泵”的形式減少細(xì)胞內(nèi)ATP依賴性藥物的積蓄而產(chǎn)生耐藥性[6]。近年來相關(guān)的研究報(bào)道顯示，乳腺癌耐藥蛋白BCRP在白血病、消化系統(tǒng)腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、肺癌以及黑色素瘤等多種惡性腫瘤的多藥耐藥性中扮演者重要的角色[7]。腫瘤細(xì)胞中乳腺癌耐藥蛋白ABCG 2高表達(dá)可以特異性地轉(zhuǎn)運(yùn)多種抗腫瘤藥物，比如甲氨蝶呤、米托蒽醌以及喜樹堿等，該因素是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的重要因素[8]。

1.2 凋亡調(diào)控基因介導(dǎo)的多藥耐藥性 細(xì)胞凋亡也可以成為程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在一定的生理狀態(tài)下或者病理狀態(tài)下，遵循細(xì)胞自身所具有的程序，自我結(jié)束自身生命的一個(gè)過程，最后細(xì)胞會脫落離體或者裂解成為若干個(gè)凋亡的小個(gè)體，這些脫落離體和凋亡的小個(gè)體最終會被其他的細(xì)胞所吞噬。目前為止，較為清楚的細(xì)胞凋亡過程中的信號傳遞系統(tǒng)主要有細(xì)胞凋亡的膜受體通路和細(xì)胞色素C釋放和caspases激活的生物化學(xué)途經(jīng)。這兩條途徑是相互關(guān)聯(lián)的，有時(shí)候是同時(shí)進(jìn)行的。目前為止，大多數(shù)化療藥物殺死殺傷腫瘤細(xì)胞的原理是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。所以細(xì)胞凋亡受抑或者細(xì)胞凋亡逃逸被懷疑是造成細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性的原因。凋亡抑制因子IAPs、突變p 53基因、核因子NFκB、腫瘤壞死因子（TNF）、Bcl-2基因等和細(xì)胞凋亡過程中有關(guān)的基因或者因子等均與腫瘤細(xì)胞的耐藥性有關(guān)。

目前為止，研究較為深入的和細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因是BCL-2蛋白基因家族。當(dāng)今能夠鑒定出來的BCL-2蛋白基因家族高達(dá)20多種，根據(jù)BCL-2蛋白在細(xì)胞凋亡中所產(chǎn)生的作用可以將它們分為抗凋亡BCL-2蛋白和促凋亡BCL-2蛋白另種，前者主要包括10個(gè)多個(gè)蛋白種類，例如Bcl-xL、Bcl-2、和Bcl-1等，后者主要包括Bak、Bax、和Bid等10多個(gè)蛋白種類。這些BCL-2蛋白之間的相互作用對于細(xì)胞的生存和凋亡起著重要的作用[9]。相關(guān)研究顯示，Bcl-2蛋白的過度表達(dá)是造成細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性的主要因素[10]。Bax是凋亡促進(jìn)基因的代表，Bax通過與Bcl-2形成異二聚體而抑制Bcl-2的功能。Bax蛋白的過度表達(dá)會誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，反之則導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[11]。

p 53基因是一種與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的抑癌基因,野生型的p 53基因的抗腫瘤作用主要有細(xì)胞周期阻滯、對G 1和G 2/ M期校正點(diǎn)的監(jiān)測以及對細(xì)胞凋亡的促進(jìn)、對基因組穩(wěn)定的維持和對腫瘤血管生成過程的抑制，當(dāng)野生型的p 53基因發(fā)生突變的時(shí)候，會阻滯細(xì)胞凋亡的調(diào)控作用,進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞對所應(yīng)用的化療藥物產(chǎn)生耐藥性。另外，部分突變的p 53基因具備獲得性功能，獲得性功能會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和對化療抵抗，進(jìn)而會造成多藥耐藥性的發(fā)生。而p 53基因缺失型突變則完全失去其蛋白功能[12]。Metzinger等[13]發(fā)現(xiàn)，用紫杉醇和順鉑長期刺激的卵巢癌細(xì)胞表現(xiàn)出多藥耐藥性，這一現(xiàn)象與高表達(dá)的突變型p 53密切相關(guān)。

凋亡抑制因子（IAPs）是一類高度保守的內(nèi)源性抗細(xì)胞凋亡因子家族，有研究報(bào)道，在肺癌、胰腺癌和腎癌中IAP家族蛋白高表達(dá)均與與其耐藥性相關(guān)[14-15]。近年來，作為細(xì)胞凋亡抑制蛋白家族(IAP)的成員之一，對Survivin(生存蛋白)的研究成為焦點(diǎn)。Survivin可以通過兩種途徑抑制細(xì)胞凋亡：（1）通過抑制多種因素如P 53、caspases等誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。（2）通過促進(jìn)細(xì)胞分裂而抑制細(xì)胞凋亡[16]。Byun等[17]最近研究報(bào)道，過度表達(dá)的Survivin可提高腫瘤的分級以及低復(fù)發(fā)的生存率。

1.3 DNA修復(fù)機(jī)制介導(dǎo)的多藥耐藥性 DNA是很多化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞生長的重要靶點(diǎn)，DNA的復(fù)制功能和轉(zhuǎn)錄功能會因?yàn)閾p傷而受到直接的影響，造成細(xì)胞的增殖和分裂受到抑制。細(xì)胞內(nèi)的DNA聚合酶、核酸內(nèi)切酶和DNA連接酶等構(gòu)成了細(xì)胞內(nèi)的DNA損害修復(fù)機(jī)制，這些蛋白酶的合成數(shù)量在腫瘤細(xì)胞中的增長會再一定程度上增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞DNA的修復(fù)機(jī)制，使抗癌藥物的作用在一定程度上被減弱，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。通常細(xì)胞DNA修復(fù)的途徑主要有核苷酸切除修復(fù)（NER）、逆轉(zhuǎn)修復(fù)、堿基切除修復(fù)（BER）、錯配修復(fù)（MMR）和雙鏈斷裂（DSB）的修復(fù)等。

DNA的逆轉(zhuǎn)修復(fù)與其中的O 6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶有著密切的關(guān)系。作為一種高效的DNA，MGMT可以直接移除細(xì)胞DNA序列中由烷化劑所產(chǎn)生的O 6－烷基鳥嘌呤，直接修復(fù)酶，起到保護(hù)細(xì)胞免受烷化劑損害的作用。所以，MGMT失活或者活性降低可能影響機(jī)體對烷化劑類抗腫瘤藥物的敏感性，導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生多要耐藥。近年來，學(xué)者LavonI等[18]在關(guān)于人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中的報(bào)道，NF-κB可誘導(dǎo)MGMT蛋白的高表達(dá),使細(xì)胞株對烷化劑產(chǎn)生耐藥性。

NER途徑主要是修復(fù)由細(xì)胞DNA加合物、嘧啶二聚體或者DNA鏈之間的交聯(lián)所造成的細(xì)胞DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的損害。它是一種涉及到20多藥蛋白質(zhì)的復(fù)雜的修復(fù)途徑。這種機(jī)制主要引起細(xì)胞對鉑類化合物和烷化劑的耐藥性。通過NER途徑參與修復(fù)的蛋白質(zhì)中，切除修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白1（excision repairrecross-complementing 1，ERCC 1）值得特別一提。Li W等[19]研究報(bào)道用順鉑治療黑色素瘤，通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑使ERCC 1的表達(dá)增加，增強(qiáng)了其耐藥性。

作為人體細(xì)胞中所存在的，能識別DNA堿基錯配并對其進(jìn)行修復(fù)的的安全保障系統(tǒng)，MMR具有兩種功能，即辨識細(xì)胞DNA受損的功能和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能，因此，如果MMR系統(tǒng)被下調(diào)，腫瘤細(xì)胞對某些化療藥物的敏感性會受到影響，導(dǎo)致DNA損傷的化療藥物的敏感性更容易受到影響，比如順鉑。進(jìn)而造成細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生[20]。DNA雙鏈斷裂（DSBs），作為最嚴(yán)重的細(xì)胞基因組DNA損傷形式，細(xì)胞主要是通過對同源重組修復(fù)（HR）和非同源末端連接（NHEJ)通路的激活對損傷進(jìn)行修復(fù)。修復(fù)機(jī)制的加強(qiáng)會再一定的程度上導(dǎo)致抗癌藥物的作用減弱，造成細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生。

1.4 多藥耐藥性在信號通路異常介導(dǎo)中的表達(dá) 細(xì)胞多藥耐藥性主要是由于PI 3K/Akt通路及NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活所造成的。作為磷脂激酶家族中的主要成員，磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI 3K)有著重要的作用。Akt癌基因編碼的蛋白質(zhì)具有絲/蘇氨酸激酶活性,激活NF-κB、mTOR，抑制caspase的活化和p 53的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞周期相關(guān)DNA基因的轉(zhuǎn)錄，通過這種方式，PI 3K/Akt可以在細(xì)胞骨架的生成過程和細(xì)胞凋亡以及增值的過正中起到重要的作用。

NF-κB是一類核轉(zhuǎn)錄因子家族，在生理狀態(tài)下，胞質(zhì)中的拮抗亞基IκB和NF-κB可以結(jié)合成為一種無活性的復(fù)合體。復(fù)合體釋放出的活化信號誘導(dǎo)NF-κB能夠進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)因靶基因的轉(zhuǎn)錄而引起的腫瘤細(xì)胞增殖和凋亡抑制作用。PI 3K/Akt的通路抑制劑LY 294002可以通過抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的活性對部分ERK/MAPK的通路進(jìn)行抑制，p 53基因的轉(zhuǎn)錄激活與此同時(shí)得到促進(jìn)，進(jìn)而增加白血病細(xì)胞對于阿糖胞苷以及依托泊苷等抗腫瘤藥物的藥物敏感性[21]。

MAPK信號通路作為信號傳遞網(wǎng)絡(luò)中的重要途徑之一，在細(xì)胞凋亡及生存中發(fā)揮重要作用，其中最主要的通路有細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun N-末端激酶（JNK）及p 38 激酶同工酶。近來研究發(fā)現(xiàn)，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腫瘤耐藥的產(chǎn)生有密切關(guān)系。ERK作用機(jī)制可能是通過調(diào)控耐藥相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)。Kisucka等[22]發(fā)現(xiàn)小鼠白血病細(xì)胞株L 1210/VCR多藥耐藥性與ERK持續(xù)激活相關(guān)。

2 生理因素

近年來，由腫瘤所處的生理環(huán)境引起的多藥耐藥性越來越受到人們的關(guān)注。目前研究涉及的因素主要有較高的腫瘤組織間隙液壓(IFP)、缺氧以及細(xì)胞外較低的pH。這些因素是相互關(guān)聯(lián)并相互影響的。

2.1 IFP 在正常的組織中，血管的生成是在促血管生長因子和抗血管生成因子的協(xié)同作用下完成的。這種形成的血管是高度有序的且能有效滿足組織對于營養(yǎng)和氧氣的需求在正常組織中，淋巴系統(tǒng)可以將組織間質(zhì)夜及代謝產(chǎn)物排泄掉。然而，在實(shí)體腫瘤中，血管因子之間的平衡被打破，導(dǎo)致無序的血管網(wǎng)絡(luò)的發(fā)生。這些異常的特性生成了滲漏的血管和不規(guī)則的液流。由于通透性的改變以及淋巴系統(tǒng)的導(dǎo)流不暢，相對正常組織間隙壓，腫瘤組織間隙液壓增高。研究報(bào)道，IFP升高與實(shí)體腫瘤的多要耐藥密切相關(guān)。很多化療藥物是通過靜脈給藥的，因此它們依賴于體循環(huán)到達(dá)腫瘤靶組織，不規(guī)則的腫瘤血管和高IFP阻礙了藥物的運(yùn)輸[23-24]。

2.2 缺氧和細(xì)胞外低PH 可以通過多種途徑導(dǎo)致腫瘤的多藥耐藥性，有些化療藥物如環(huán)磷酰胺、鉑類、多柔比星等是氧依賴性的化療藥物，當(dāng)細(xì)胞局部缺氧，其對腫瘤的殺傷作用將會減弱；缺氧可以導(dǎo)致細(xì)胞基因組和蛋白組表達(dá)的異常，如缺氧可以通過誘導(dǎo)硫蛋白來降低鉑類化合物對DNA的損傷，缺氧也可激活缺氧誘導(dǎo)因子hypoxia inducible factor(HIF)家族活性，通過與HRE結(jié)合，啟動下游MDR 1轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)由p-gp引起的多藥耐藥性[25]。缺氧會導(dǎo)致誘導(dǎo)基因的突變（比如P 53基因的突變）[26]，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞基因的不穩(wěn)定性和細(xì)胞基因的異質(zhì)性的增加，造成細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生；另外，腫瘤缺氧往往還會伴隨有血液流變學(xué)的不良變化，導(dǎo)致一些抗腫瘤藥物在半衰期內(nèi)無法從血管彌散到腫瘤細(xì)胞，腫瘤局部藥物濃度低，使腫瘤細(xì)胞免遭破壞[27]。

與正常細(xì)胞相比,腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞外低pH值、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)高pH值的特點(diǎn)。另外，人體細(xì)胞內(nèi)的多種囊泡狀細(xì)胞器中也會存在腫瘤酸化。腫瘤酸化所引起的腫瘤耐藥性的主要因素首先是因?yàn)椤半x子俘獲”。目前為止，臨床應(yīng)用的大部分化學(xué)腫瘤治療藥物都是弱堿性的,這些藥物分子在人體細(xì)胞外的酸性環(huán)境中會大量質(zhì)子化，導(dǎo)致弱堿性抗腫瘤藥物在腫瘤細(xì)胞中的聚集被抑制[28]。某些化療藥物需要胞內(nèi)酸化來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，腫瘤細(xì)胞異常pH梯度降低了進(jìn)入胞內(nèi)藥物的細(xì)胞毒效應(yīng)[29]。低PH還可以通過上調(diào)P-gp表達(dá)來實(shí)現(xiàn)多藥耐藥性[30]。

腫瘤細(xì)胞異常的pH梯度會導(dǎo)致抗腫瘤化學(xué)藥物被隔離在酸性區(qū)的室內(nèi)，還會導(dǎo)致p-糖蛋白的活性和表達(dá)的上調(diào)，結(jié)果造成抗腫瘤化學(xué)藥物因無法到達(dá)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)而難以發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化學(xué)藥物產(chǎn)生耐藥性。有研究報(bào)道，體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都顯示低pH有助于腫瘤細(xì)胞形成多藥耐藥性[31]。

3 小結(jié)

腫瘤多藥耐藥性形成的機(jī)制異常復(fù)雜，除卻論文中所闡述的幾種造成腫瘤多藥耐藥性的機(jī)制以外，微量元素水平、機(jī)體種酶活性的改變以及激素水平等因素也會影響到腫瘤的耐藥性。另外，不同的腫瘤細(xì)胞對于同一種化學(xué)治療藥物所產(chǎn)生的耐藥機(jī)制可能不同，同一種腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性則可能是由于多種機(jī)制的共同介導(dǎo)所造成的。相信隨著今后對多藥耐藥性機(jī)制的不斷深入研究，一定會為克服腫瘤多要耐藥提供更多的思路和途徑。

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Multi-drug resistance (MDR) is one of the major reason of tumor chemotherapy failure.This paper reviews themechanism of MDR recent years and concluds it in two aspects:（1）Cellular factors such as ATP binding cassette transporters,defective apoptotic apoptotic machineries,altered DNA repair pathways.abnormal signaling pathway.（2）Physiological factors such as interstitial fluid pressure ,hypoxia and low extra cellular pH (pHe).

Multi-drug resistance；ATP-binding cassette transporter；Apoptosis

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.33.003

云南 650500 昆明醫(yī)科大學(xué) （關(guān)輝）