血清同型半胱氨酸水平與心房顫動的相關(guān)性研究進(jìn)展

邱海桂 譚華清 唐湘宇

血清同型半胱氨酸水平與心房顫動的相關(guān)性研究進(jìn)展

邱海桂 譚華清 唐湘宇

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，嚴(yán)重影響人類的生活質(zhì)量。血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）作為一種氧化應(yīng)激標(biāo)志物與房顫的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及復(fù)發(fā)均具有相關(guān)性，因此，血清Hcy作為一種廉價、安全的檢測指標(biāo)可以幫助臨床醫(yī)師對發(fā)生房顫的高危人群進(jìn)行早期診斷、療效判斷和預(yù)后評估，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

同型半胱氨酸；心房顫動；氧化應(yīng)激反應(yīng)

心房顫動（房顫），是臨床上最常見心律失常之一，心律失常的住院患者中房顫率為1/3[1]，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。房顫的發(fā)生發(fā)展受多種發(fā)病機制的影響，左房重構(gòu)是房顫發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，根據(jù)房顫的生理病理的特點分為結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[2]。有研究表明房顫時左房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)的發(fā)生與氧化應(yīng)激相關(guān)[3]。血清同型半胱氨酸（Hcy）作為一種氧化應(yīng)激標(biāo)志物，在臨床上容易檢測，可導(dǎo)致心房重構(gòu)[4]，影響心臟重構(gòu)，參與心房顫動的發(fā)生發(fā)展。本文通過血清同型半胱氨酸水平與心房顫動發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及復(fù)發(fā)的相關(guān)性作一綜述，為臨床提供相關(guān)診斷依據(jù)。

1 心房顫動

心房顫動，簡稱房顫，是臨床上最常見的屬于室上性心律失常范疇的心律失常之一。文獻(xiàn)報道心律失常的住院患者中房顫高達(dá)1/3，同時發(fā)現(xiàn)房顫的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，房顫的發(fā)病率隨著年齡的增長10歲而增加1倍，在80歲以上的人群中發(fā)病率高達(dá)10%[1]。房顫常見于風(fēng)濕性心臟病、冠心病、高血壓心臟病等心血管疾病。而慢性心力衰竭（心衰）是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，也是最主要的死亡原因。慢性心衰隨著病情緩慢進(jìn)展，可使得患者心肌逐漸出現(xiàn)新的損害，伴發(fā)心律失常的可能性逐漸增加，其中房顫是最常見的心律失常類型。近幾年，心衰與房顫的相關(guān)性備受關(guān)注，有研究發(fā)現(xiàn)約有42%的房顫患者曾發(fā)生心衰，同時約41%的心衰患者常合并有房顫，提示臨床上二者常常相互存在，且互為因果的[5]。

1.1 房顫的診斷 房顫的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)：房顫是以心房活動不協(xié)調(diào)，心房有效收縮消失，最終導(dǎo)致心房功能惡化的一種室上性心律失常。房顫的診斷需要心電圖，心電圖特點：正常的P波消失，出現(xiàn)大小、形態(tài)、時限不等的快速震蕩波或纖顫波即f波代替；心事率極不規(guī)則；QRS波大多數(shù)情況下正常，除出現(xiàn)室內(nèi)差異性傳導(dǎo)出現(xiàn)寬大的QRS波的情況。房顫患者心臟聽診主要特點：（1）第一心音強度變化不定；（2）心律極不規(guī)則；（3）當(dāng)心室率快時可發(fā)生脈搏短絀。

1.2 房顫的分類方法 2010年ESC指南進(jìn)一步將房顫分為5類：（1）首發(fā)房顫組：首次確診的房顫，與房顫持續(xù)時間及相關(guān)癥狀無關(guān)；（2）陣發(fā)性房顫組：有自發(fā)性，多在48 h內(nèi)自行終止，一旦超過48 h，自行轉(zhuǎn)復(fù)竇律的可能性降低，且必須考慮抗凝治療；（3）持續(xù)性房顫：房顫持續(xù)超過7 d，或不足7 d但需緊急或直流電復(fù)律的房顫；（4）長程持續(xù)性房顫組：房顫持續(xù)時間≥1年并決定進(jìn)行節(jié)律轉(zhuǎn)復(fù)治療的房顫；（5）永久性房顫：是指不考慮節(jié)律控制的房顫，復(fù)律失敗或復(fù)律后24 h內(nèi)又復(fù)發(fā)的房顫，可以是房顫的首發(fā)表現(xiàn)或由反復(fù)發(fā)作的房顫發(fā)展而來，持續(xù)時間較長、不適合復(fù)律或患者不愿意復(fù)律的也歸于此類。

1.3 房顫的發(fā)病機制 房顫的發(fā)生、發(fā)展是多由種機制共同參與，發(fā)病機制至今尚未完全明確，其中有包括分子遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、炎癥反應(yīng)。心房重構(gòu)根據(jù)病理生理特點可以分為結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，二者共同參與了房顫的發(fā)生、發(fā)展的過程[2]，其中電重構(gòu)是心房重構(gòu)的早期改變主要表現(xiàn)為離子通道特征及電生理發(fā)生變化，結(jié)構(gòu)重構(gòu)為晚期改變主要表現(xiàn)是心房的淀粉沉積、纖維化及細(xì)胞凋亡等組織結(jié)構(gòu)的改變。

電重構(gòu)是指在促進(jìn)房顫發(fā)生和發(fā)展的過程中心房出現(xiàn)的電生理特性的改變，如心房動作電位時程及有效不應(yīng)期的縮短、不應(yīng)期離散度的增加及動作電位傳導(dǎo)速度的減慢等，會導(dǎo)致心房電活動的波長縮短，從而有利于折返形成，進(jìn)而導(dǎo)致房顫的發(fā)生、發(fā)展[6]。

有研究通過對心房快速起搏誘發(fā)房顫的豬的左心房和左心耳超氧陰離子含量與對照組相比較，得出房顫組超氧陰離子高于對照組，證實房顫時心房肌存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時表明房顫時左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)的發(fā)生與氧化應(yīng)激相關(guān)[3]。Yamashita等[7]通過在對心臟外科手術(shù)中獲取的房顫患者左心耳標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查時，發(fā)現(xiàn)房顫患者的心內(nèi)膜巨噬細(xì)胞能分泌大量趨化蛋白-1，而趨化蛋白-1促進(jìn)可以導(dǎo)致炎癥發(fā)生的巨噬細(xì)胞的浸潤。但氧化應(yīng)激反應(yīng)對于房顫的發(fā)生發(fā)展的影響機制尚未完全明確。

2 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是指細(xì)胞中抗氧化體系與促氧化之間的平衡失調(diào)所導(dǎo)致的一種細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)紊亂，其中促氧化主要由活性氧(reactive oxygen species，ROS)來完成[8]。氧化應(yīng)激時促氧化ROS的簇集，可使細(xì)胞線粒體膜、質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ca2+-ATP 酶(鈣泵)活性降低，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，導(dǎo)致鈣超載，引起房顫的電重構(gòu)[9]；另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)可以誘導(dǎo)白細(xì)胞介素6（IL-6）、CD 40等炎性因子的表達(dá)可以進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)[10-11]。綜上可推測，氧化應(yīng)激通過對炎癥反應(yīng)及左心房重構(gòu)的影響而參與房顫的發(fā)生和維持。

近年來氧化應(yīng)激及炎癥損害在房顫的發(fā)病及發(fā)展中的作用受到人們的關(guān)注：炎癥和氧化應(yīng)激相互作用，導(dǎo)致心房重構(gòu)，促進(jìn)房顫的發(fā)生及維持，其中同型半胱氨酸是氧化應(yīng)激及炎癥損害的標(biāo)志之一[12]。

3 同型半胱氨酸（Hcy）

3.1 Hcy的存在形式及代謝途徑 Hcy只有少量存在于正常機體中，在血漿中大部分(80%～90%)的Hcy通過二硫鍵與血漿白蛋白結(jié)合，少量以Hcy-半胱氨酸二硫化合物或Hcy二聚體形式存在，極少量以游離巰基形式存在[13]。根據(jù)Hcy濃度可分為輕度（16～30 μmol/L）、中度（31～100 μmol/L）和重度（＞100 μmol/L）[14]。機體內(nèi)Hcy代謝途徑主要通過兩種途徑進(jìn)行代謝：（1）再次甲基化過程：由5-甲基四氫葉酸提供甲基，在同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)換酶及輔酶維生素B12的作用下，Hcy與

5′-甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。（2）轉(zhuǎn)硫基過程：細(xì)胞內(nèi)在胱硫醚β-合成酶及輔酶維生素B6的共同作用下，Hcy與絲氨酸縮合形成胱硫醚，此途徑在生理條件下是不可逆的，主要作用利于轉(zhuǎn)運Hcy[15]。

3.2 Hcy與心房顫動（房顫）的相關(guān)性

3.2.1 Hcy促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展 蔡天志等[16]對135例房顫患者的定量觀察發(fā)現(xiàn)，房顫組的Hcy水平均顯著高于對照組，提示房顫的發(fā)生與Hcy存在相關(guān)性。孫婷等[17]對97例房顫患者血清Hcy的定量觀察發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性和永久性房顫組Hcy水平高于陣發(fā)性房顫組，同時陣發(fā)性房顫的Hcy水平高于對照組，推測

Hcy水平的升高可能促進(jìn)房顫呈持續(xù)性發(fā)作，參與房顫的發(fā)生、發(fā)展的過程。

3.2.2 Hcy與房顫的預(yù)后 林桂花等[4]對68例房顫患者的研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平升高組的再住院率及急性心腦血管事件發(fā)生率均明顯高于對照組，且證實血漿Hcy濃度與房顫時再住院率及急性心腦血管事件發(fā)生率呈正相關(guān)，提示血漿Hcy濃度與房顫預(yù)后相關(guān)。

葉輝等[18]研究發(fā)現(xiàn)，有卒中病史的房顫患者Hcy水平明顯高于無卒中病史的房顫患者，同時發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平在伴有左房血栓的房顫患者中較無血栓者高，提示高水平的Hcy水平是房顫患者發(fā)生心腦血管疾病的危險因素之一。

3.2.3 Hcy與房顫的復(fù)發(fā) Naji等[19]對87例房顫患者電復(fù)律后隨訪18個月后，發(fā)現(xiàn)Hcy水平與電復(fù)律后房顫的復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，Hcy水平越高其房顫復(fù)發(fā)的概率就越高；衛(wèi)展揚等[11]等對48例房顫成功轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，成功復(fù)律后其

Hcy水平要低于復(fù)律前得水平，且房顫復(fù)發(fā)組復(fù)律前及復(fù)律后的血清Hcy均要高于未復(fù)發(fā)組(P＜0.05)，也證實了這這一觀點。

綜上推測Hcy對房顫的可能影響機制：Hcy含有硫基，在血漿中可以自身氧化生成同型胱氨酸、Hcy混合性二硫化物和

Hey硫內(nèi)酯，同時產(chǎn)生一系列ROS，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化的同時導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，參與心房電重構(gòu)及解剖重構(gòu)；同時Hcy在氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中可以誘導(dǎo)IL-6、CD 40等炎癥因子的表達(dá)可以進(jìn)一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，從而影響房顫的發(fā)生發(fā)展過程。但Hcy對房顫產(chǎn)生影響的具體機制至今尚未完全明確，有待進(jìn)一步的深入研究。

4 展望

目前血清Hcy水平與房顫的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注，相關(guān)研究證實血清Hcy作為一種氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，其水平的升高與房顫的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及復(fù)發(fā)存在一定的相關(guān)性。血清Hcy作為一種廉價、安全的檢測指標(biāo)可以幫助臨床醫(yī)師對發(fā)生房顫的高危人群進(jìn)行早期診斷、療效判斷和預(yù)后評估，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

[1] Benjamin EJ,Levy D,Vaziri SM，et al.Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort.The Framingham Heart Study[J].JAMA,1994,271（11）:840-844.

[2] 阮洪梅，王瑋.心房顫動發(fā)生機制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（1）：37-40.

[3] Lin PH,Lee SH,Su CP,et al.Oxidative damage to mitochondrial DNA in atrial muscle of patients with atrial fibrillation[J].Free Radic Biol Med,2003,35(10):1310-1318.

[4] 林桂花，凌云，張谷，等.血漿同型半胱氨酸水平與心房纖顫患者預(yù)后的相關(guān)性[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，21(4):440-441.

[5] Wang TJ,Larson MG,Levy D,et al.Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality:the Framingham heart study[J].Circulation,2003,107(23):2920-2925.

[6] Dobrev D.Electrical remodeling in atrial fibrillation[J].Herz,2006,31(2):108-112.

[7] Yamashita T,Sekiguchi A，Iwasaki Y，et al.Recruitment of immune cells across atrial endocardium in human atrial fibrillation[J].Circ J,2010，74:262-270.

[8] 張媛，范謙，楊新春.氧化應(yīng)激與心力衰竭 [J].中華老年心腦血管病雜志，2006，8（8）：572-573.

[9] Shibata N,Kobayashi M.The role for oxidative stress in neurodegenerative diseases[J].Bra in Nerve,2008,60(2):157-170.

[10] Lazzerini PE,Capecchi PL,Selvi E,et al.Hyperhomocysteinemia,inflammati on and autoimmunity[J].Autoimmun Rev,2007,6(7):503-509.

[11] Prontera C,Martelli N,Evangelista V,et al.Homocysteine modulates the CD 40/CD 40 l system[J].T Am Coll Cardiol,2007,49(22):2182-2190.

[12] 衛(wèi)展揚.同型半胱氨酸與房顫復(fù)發(fā)的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)信息，2010（5）:1124-1125.

[13] 宋笑凱，李淮玉.同型半胱氨酸與心腦血管疾病風(fēng)險的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（4）：522-524.

[14] 鄧旭，賈得志.血同型半胱氨酸檢測的臨床意義[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2013，10（15）:2037-2039.

[15] 何俊，班艷娜，唐秀芳，等.血漿同型半胱氨酸及其相關(guān)硫醇物在全血中的穩(wěn)定性研究［J］.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2011，34(7):598-602.

[16] 蔡天志，張曉紅，辛宏，等.同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白與心房顫動的關(guān)系[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，43（1）：15-16.

[17] 孫婷，王秀芳.同型半胱氨酸、高敏c反應(yīng)蛋白與房顫的關(guān)系[J].浙江實用醫(yī)學(xué)，2006，1（3）：145-146.

[18] 葉輝，邵嬌梅，蔣鍵剛，等.血同型半胱氨酸與心腦血管疾病關(guān)系隨訪研究心[J].心臟雜志，2006，18（1）：60-61.

[19] Naji F,Suran D,Kanic V,et al.High homocysteine levels predict the recurrence of atrial fibrillation after successful electrical cardioversion[J].Int Heart J，2010,51(1):30-33.

Atrial fi brillation is one of the most common arrhythmia in clinical, which in fl uences the quality of human life seriously. Serum homocysteine is a kind of markers of oxidative stress, which is associated with the occurrence and development, prognosis and recurrence of fi brillation. Therefore, serum Hcy as a cheap, safe testing indicators has good clinical application prospects, because it can help the clinicians to early diagnosis, curative effect and prognosis assessment the people who at high risk of atrial fi brillation.

Homocysteine；Atrial fi brillation； Oxidative stress reaction

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.4.003

湖南 417000 南華大學(xué)附屬婁底臨床學(xué)院心血管內(nèi)科 （邱海桂譚華清 唐湘宇）