局部Ⅱ～Ⅲ期直腸癌術(shù)前放療研究進(jìn)展

林燦潔 袁曉佳 文小芝

局部Ⅱ～Ⅲ期直腸癌術(shù)前放療研究進(jìn)展

林燦潔 袁曉佳 文小芝

局部Ⅱ～Ⅲ期直腸癌術(shù)前放療適用于癌灶固定、體積大、分化差、侵犯膀胱、前列腺、宮頸、肛管的直腸癌，術(shù)前放療療效好于單純的手術(shù)治療、術(shù)后放療；術(shù)前同步方法化療療效優(yōu)于單純的術(shù)前放療；術(shù)前放療方案主要包括：術(shù)前常規(guī)分割放療和強(qiáng)化短程術(shù)前放療；術(shù)前放療劑量一定程度影響了手術(shù)的療效，調(diào)強(qiáng)放療較常規(guī)放療能獲得較高的病理完全緩解率；術(shù)前放療同步化療方案及靶向藥物是近年來研究的熱點(diǎn)。

Ⅱ～Ⅲ期直腸癌；術(shù)前放療；調(diào)強(qiáng)放療；腫瘤

直腸癌是胃腸道常見惡性腫瘤之一，近年來，其發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)?？汕谐颉笃谥蹦c癌根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率為15%～65%[1]。隨著全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）在臨床上的推廣應(yīng)用，局部復(fù)發(fā)率已明顯下降，但Ⅲ期患者的局部復(fù)發(fā)率仍可達(dá)20%～30%，Ⅱ～Ⅲ期直腸癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及病死率仍較高，為提高局部控制率和長期生存率，此類患者接受輔助性治療已是普遍的認(rèn)識(shí)[2]。輔助治療包括術(shù)前放療、術(shù)前同步放化療和術(shù)后同步放化療。對(duì)局部晚期不可手術(shù)切除的直腸癌，術(shù)前新輔助同步放化療聯(lián)合TME手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。以往研究表明，術(shù)前放療后局部復(fù)發(fā)率明顯低于單純手術(shù)者，且明顯提高患者的生存率[3]。與術(shù)后放化療相比，術(shù)前同步放化療更能降低局部復(fù)發(fā)率，不良反應(yīng)更少?，F(xiàn)就近年來可手術(shù)切除局部中晚期直腸癌術(shù)前放療的研究進(jìn)展做一綜述。

1 術(shù)前放療指征及治療目的

研究表明[4]，直腸癌病灶固定在中下段，體積較大，經(jīng)CT、X線及腔內(nèi)B超檢查顯示為T3～4期，或經(jīng)CT、X線及腔內(nèi)B超檢查提示可能存在盆腔淋巴結(jié)或腸系膜轉(zhuǎn)移、分化差但不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或侵犯膀胱、前列腺、宮頸、肛管的直腸癌，均適用術(shù)前放療。而高位體積小、腫瘤浸潤深度在T1～2期、無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌患者，不宜行術(shù)前放療。術(shù)前放療主要是使腫瘤降體積、降期，提高局部根治率及低位直腸癌的保肛率。近年來，隨著外科技術(shù)及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，可根據(jù)直腸癌灶與肛緣距離以確定是否行保肛術(shù)(男性癌灶距肛緣5～6cm，女性4～5cm)，術(shù)前放療可明顯提高低位直腸癌的保肛率，同時(shí)降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[5]。

2 單純切除直腸癌術(shù)與術(shù)前放療比較

20世紀(jì)70年代開始出現(xiàn)了一系列單純手術(shù)與術(shù)前放療的對(duì)照研究，術(shù)前采用500cGy、2000cGy/10次、5Gy/5次等不同照射劑量，并用前后野對(duì)穿或三野照射技術(shù)。研究表明，術(shù)前放療使5、10年局部復(fù)發(fā)率分別由22.2%下降至12.5%、25.8%下降至16.7%，總復(fù)發(fā)率分別由52.9%降至45.9%、60.8%降至55.1%（P＜0.05）[6]。若有效劑量超過3000cGy，則可明顯提高總生存率。另有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前放療后患者的總死亡率、局部復(fù)發(fā)率和癌癥相關(guān)死亡率明顯低于單純手術(shù)（P＜0.05）[7]。

徐剛等[8]采用術(shù)前5×5Gy照射，并與單純手術(shù)比較，結(jié)果顯示5×5Gy照射明顯降低了局部復(fù)發(fā)率，提高了10%的5年生存率。

3 術(shù)前放療與術(shù)后放療比較

目前已有許多研究者認(rèn)為術(shù)前放療要好于術(shù)后放療[9]。其原因與下列因素有關(guān)[10]：（1）手術(shù)可破壞局部組織的血供，使供血減少，降低組織含氧量，進(jìn)而降低癌組織對(duì)放射線的敏感性，影響治療效果。（2）盆腔未行手術(shù)，組織未被破壞，腫瘤細(xì)胞氧合好，對(duì)放療敏感。（3）術(shù)前放療可降低腫瘤TNM分期，有利于根治性切除局部晚期病灶，使不能保肛者可以保肛，提高其生存質(zhì)量。（4）直腸癌根治術(shù)，使部分小腸和正常組織進(jìn)入盆腔，使正常組織被放射損傷風(fēng)險(xiǎn)增加，易致放射性直腸炎、吻合口狹窄等不良反應(yīng)發(fā)生。部分患者由于嚴(yán)重的放療反應(yīng)而不能進(jìn)行完整的放療。（5）術(shù)前放療可使骶前筋膜纖維化變厚，減輕手術(shù)對(duì)骶前血管及靜脈的損傷，提高手術(shù)安全性。

文獻(xiàn)報(bào)道，與術(shù)后放療相比，術(shù)前放療能明顯降低腫瘤的TNM分期，T0分別為7.7%和0.7%(P＜0.05)[11]。在術(shù)前不能保肛治療的患者中，術(shù)前放療組保肛率為39%，而術(shù)后放療組保肛率為19%(P＜0.05)。術(shù)前放療組5年局部控制率為94%，而術(shù)后放療組為86%(P＜0.05)。術(shù)前放療組總的放療副反應(yīng)為27.5%，術(shù)后放療組為39.5%(P＜0.05)。雖然術(shù)前放療與術(shù)后放療在生存率上比較無明顯差異，但復(fù)發(fā)率明顯降低，使肛門括約肌保留可能性增加，減輕了不良反應(yīng)。

4 術(shù)前放療與同步放化療

目前，術(shù)前化療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，過去大多研究是以5-氟脲嘧啶(5-FU)聯(lián)合化療藥物如甲酰四氫葉酸等進(jìn)行化療。Pan等[12]研究證實(shí)，術(shù)前采用以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合放療后，患者的完全緩解率為20%～25%，而單純術(shù)前放療患者完全緩解率為5%～10%。Sargent等[13]研究表明，術(shù)前聯(lián)合5-FU為主的放化療患者降期率(42%)明顯高于單純術(shù)前放療的患者(62%)，保肛率明顯提高。徐剛等[8]對(duì)晚期直腸癌術(shù)前放化療療效進(jìn)行前瞻性研究，采用5-FU聯(lián)合甲酰四氫葉酸化療方案，同時(shí)進(jìn)行總劑量45Gy的術(shù)前放療，術(shù)后腫瘤殘留率為21.5%，局控率為89%，5年生存率為72.6%，總有效率明顯高于單純的術(shù)前放療患者。林少民等[14]采用5-Fu聯(lián)合依立替康化療及分割放療治療T3-4，腫瘤病理完全或部分緩解為36.9%，降期為70.8%。術(shù)前同步放化療可明顯提高療效。近年來，出現(xiàn)一些新的化療藥，如依立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等，聯(lián)合化療方案逐漸增多。吳斌等[15]采用伊立替康的聯(lián)合化療方案，同時(shí)進(jìn)行放療治療進(jìn)展期直腸癌，緩解率及完全根治率明顯提高。李耀平等[16]術(shù)前聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療，同步進(jìn)行放療，臨床療效明顯優(yōu)于單純的術(shù)前化療組。雖然，術(shù)前同步放化療一定程度增加了不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、泌尿系功能損傷、骨髓抑制等，但臨床實(shí)踐證實(shí)，術(shù)前常規(guī)劑量放化療同時(shí)給予針對(duì)性支持治療，大部分患者均可耐受。隨著近年來生物靶向藥物如C225、Cox22、bevacizumab、Iressa等在臨床的推廣應(yīng)用，術(shù)前同步放化療的作用將會(huì)越來越受到重視。

5 術(shù)前放療方案的選擇

5.1 術(shù)前常規(guī)分割放療 術(shù)前給予患者常規(guī)分割放療DT 50Gy/25f，共5周，休息5周行直腸癌切除術(shù)，此時(shí)腫瘤組織出現(xiàn)明顯纖維化和壞死，腫瘤體積明顯縮小，腫瘤分期下降顯著。休息5周腫瘤周圍組織出現(xiàn)的急性放射反應(yīng)已消失，手術(shù)難道及并發(fā)癥也明顯降低。術(shù)前常規(guī)分割放療雖然有上述優(yōu)點(diǎn)，但由于自腫瘤發(fā)現(xiàn)到手術(shù)治療的時(shí)間較長，增加了遠(yuǎn)處專業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)，也增加了患者的醫(yī)療費(fèi)用。

5.2 強(qiáng)化短程術(shù)前放療 即給予患者25Gy/25f，l周后48h內(nèi)行行直腸癌切除術(shù)。改方案降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，縮短了住院時(shí)間，且減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)，更易被患者和醫(yī)生所接受。但也存在以下不足[17]：明顯增加術(shù)中出血、吻合口瘺、切口愈合不良等并發(fā)癥發(fā)生率；放療后至手術(shù)的間隔短，放療未充分發(fā)揮出相對(duì)應(yīng)的療效，減弱了降期和保肛的作用。且該方案也不符合放射生物學(xué)原理，單次高劑量易致更嚴(yán)重的急性反應(yīng)，影響療效。

術(shù)前放療方案選擇通常認(rèn)為腫瘤直徑超過2cm，下緣在骶岬下方，距肛緣小于15cm，腫瘤未固定，但無淋巴轉(zhuǎn)移者，可選擇強(qiáng)化短程術(shù)前放療，目的是迅速減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散；而T3以上、固定、分化差、腫瘤明顯外侵及手術(shù)切除困難者，可選擇術(shù)前常規(guī)分割放療，使腫瘤分期降低，增加腫瘤切除率和保肛率。

6 術(shù)前放療應(yīng)用

6.1 術(shù)前放療劑量 目前大多數(shù)研究認(rèn)為術(shù)前放療劑量為盆腔45.0～50.4 Gy分25～28次，腫瘤局部加5.4Gy分3次[18]。鄒勁林等[19]報(bào)道，只有等效放射生物學(xué)劑量超過30Gy時(shí)，術(shù)前放療方可明顯降低局部復(fù)發(fā)率和死亡率。病理完全緩解率是評(píng)價(jià)直腸癌新輔助治療重要指標(biāo)，其提高通常表明局部復(fù)發(fā)率降低，保肛率、存活率的提高。據(jù)研究報(bào)道，局部Ⅱ～Ⅲ期直腸癌行術(shù)前同步放化療后的完全緩解率為11%～31%。祖衛(wèi)等[20]對(duì)局部Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的術(shù)前放療劑量遞增的療效進(jìn)行前瞻性研究，共收入134例患者根據(jù)放療劑量分為40Gy組、46Gy組、50Gy組，各分20、23、25次進(jìn)行，所有患者均接受同步化療，氟尿嘧啶225mg/（m2·d），持續(xù)靜脈滴注；40Gy組、46Gy組、50Gy組的病理完全緩解率分別為15%、23%和33%，3、4級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為13%、4%和14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；46Gy組2年生存率較40Gy組明顯提高，但與50Gy組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉秀蘭等[21]對(duì)38例局部Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者行術(shù)前同期放化療，盆腔照射劑量為45Gy，腫瘤局部縮野補(bǔ)量5～15Gy，病理完全緩解率為13%～44%，病理完全緩解率歲放射劑量的增加而升高。所有患者近期、遠(yuǎn)期3、4級(jí)放射反應(yīng)發(fā)生率分別為33%、10%。但是否是放療劑量越高，病理完全緩解率、局部控制率、長期生存率也越高，尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。

6.2 同期加量放療 祖衛(wèi)等[22]對(duì)手術(shù)局部Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者采用調(diào)強(qiáng)放療治療，盆腔照射45Gy分25次，腫瘤局部縮野加55Gy分25次，同期給予卡培他濱825mg/m2化療，口服2次/d，5d/周，共5周，結(jié)果顯示，病理完全緩解率達(dá)38%，3、4級(jí)毒副不良反應(yīng)發(fā)生率為13%。國內(nèi)有研究報(bào)道，可手術(shù)局部II～I(xiàn)II期直腸癌患者63例術(shù)前均接受調(diào)強(qiáng)放療，盆腔照射41.8Gy分22次，腫瘤局部縮野加50.6Gy分22次，同期給予卡培他濱825mg/m2化療，口服2次/d，5d/周，共5周，病理完全緩解率、3、4級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為31%、14.3%，2年局部復(fù)發(fā)率、生存率分別為5.7%、90.5%[19]。上述臨床研究表明術(shù)前同期加量放化療，可明顯提高直腸癌病理完全緩解率，并不會(huì)增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，這充分說明術(shù)前同期加量放化療的優(yōu)勢(shì)，但其遠(yuǎn)期療效如何，尚需長期的隨訪進(jìn)一步研究。

7 術(shù)前放療同步化療方案及靶向藥物

術(shù)前放療同步化療方案，目前主要以5-FU輸注或口服卡培他濱為主。隨著新的化療藥物在臨床上推廣應(yīng)用，直腸癌化療得到了極大進(jìn)展。Haller等[23]采用伊立替康、奧沙利鉑分別聯(lián)合卡培他濱行同期放化療，結(jié)果顯示，奧沙利鉑組病理完全緩解率、3、4級(jí)急性不良反應(yīng)發(fā)生率分別為21%、31%，伊立替康組為10%、35%。國外有研究報(bào)道，與單純5-FU為主的同步放化療比較，奧沙利鉑聯(lián)合5-FU組能明顯提高直腸癌病理完全緩解率，降低3、4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率。另有研究報(bào)道，單純5-FU為主的同步放化療與奧沙利鉑聯(lián)合5-FU同步放化療在提高局部Ⅱ～Ⅲ期直腸癌的病理完全緩解率無明顯差異，但單純5-FU組3、4級(jí)毒副反應(yīng)明顯高于奧沙利鉑組[24]。術(shù)前同步放化療聯(lián)合使用奧沙利鉑可有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，改善患者5年生存率。

最近出現(xiàn)的靶向藥物，如西妥昔單抗和貝伐單抗在局部II～I(xiàn)II期直腸癌術(shù)前同步放化療逐漸開始應(yīng)用。西妥昔單抗是一種表皮生長因子受體抑制劑，其在直腸癌術(shù)前同步放化療中具有較高的安全性，不良反應(yīng)可接受，但病理完全緩解率較低[25]。貝伐單抗是一種血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，局部II～I(xiàn)II期直腸癌患者對(duì)其聯(lián)合的術(shù)前放化療具有較高的耐受性，且能獲得較高的病理完全緩解率，但并發(fā)癥較高，遠(yuǎn)期療效尚待進(jìn)一步研究證實(shí)[26]。因此，靶向治療應(yīng)用于局部II～I(xiàn)II期直腸癌術(shù)前同期放化療僅限于臨床試驗(yàn)，其進(jìn)一步推廣應(yīng)用尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.007

廣西 545006 廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院放療科 （林燦潔 袁曉佳 文小芝）