腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫病理機(jī)制研究進(jìn)展

林 琇

遼寧省丹東市人民醫(yī)院內(nèi)一科，遼寧丹東 118000

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是嚴(yán)重危害人體健康和生活質(zhì)量的致死率和致殘率均較高的臨床常見病、多發(fā)病[1]?；颊甙l(fā)病后，除出血灶本身的損傷外，還會出現(xiàn)一系列繼發(fā)性損傷，并導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能的缺損。這些繼發(fā)的腦組織損傷可能與炎癥反應(yīng)、血紅蛋白裂解產(chǎn)生的毒性物質(zhì)、細(xì)胞壞死和凋亡、凝血素導(dǎo)致的凝血連鎖反應(yīng)等病理生理機(jī)制有關(guān)，這些病理過程會引起腦水腫、腦實質(zhì)內(nèi)神經(jīng)血管單位及血腦屏障的破壞，從而形成不可逆性腦組織損害[2]。為了減輕ICH 后二次損傷對患者預(yù)后的影響，關(guān)于ICH 后腦組織損傷病理生理學(xué)機(jī)制及對其治療手段的研究成為了人們關(guān)注的熱點，現(xiàn)就腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫病理機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫與炎癥因子

近年來，關(guān)于炎癥因子與腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫發(fā)生的病理機(jī)制的研究越來越多。炎性因子是機(jī)體內(nèi)存在的一組具有多種生物學(xué)活性的可調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)的小分子蛋白質(zhì)，可由體內(nèi)多種細(xì)胞分泌，細(xì)胞間信號傳遞分子有很大一部分為炎癥因子[3]。腦出血后，炎性因子可明顯增加血腦屏障（BBB）的通透性，使腦實質(zhì)內(nèi)水分異常聚集，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生。

相關(guān)炎癥因子主要有：

（1）基質(zhì)金屬蛋白酶類。目前有研究表明ICH后繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生與MMP 有關(guān)。MMP 中的MMP-2 和MMP-9 與血管壁受損相關(guān)，血管壁受損導(dǎo)致血腦屏障（blood brain barrier, BBB）通透性增加，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生[4-5]。研究表明：MMP-9 的高表達(dá)與ICH 后繼發(fā)性腦水腫形成直接相關(guān)。其可能的原因是腦出血后以酶原-抑制劑復(fù)合物的形式存在的MMP-9、TIMP-1 隨之解離，TIMP-1 隨MMP-9 的表達(dá)升高而升高，TIMP-1 表達(dá)的程度顯著低于MMP-9，二者之間的平衡被破壞，從而導(dǎo)致MMP-9 的不斷降解，進(jìn)而BBB 被破壞，引起血管源性腦水腫[6-7]。

（2）細(xì)胞間黏附分子-1，是細(xì)胞黏附因子中免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)部位在血管內(nèi)皮細(xì)胞。ICH 后，出血灶周圍細(xì)胞包括神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，大量的細(xì)胞間黏附分子-1 表達(dá)，細(xì)胞間黏附分子-1 與CD18 結(jié)合后，白細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞就會黏附在血管內(nèi)皮上，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，血腦屏障通透性增加，出現(xiàn)繼發(fā)性腦水腫[8-9]。

（3）腫瘤壞死因子-α，血腫及其周圍的血管內(nèi)皮細(xì)胞直接受腫瘤壞死因子-α 的影響，腫瘤壞死因子-α 可以破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接，使血腦屏障的通透性增加，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生；還可通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管收縮，影響B(tài)BB 通透性，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生；并能上調(diào)細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，血管內(nèi)皮細(xì)胞表面與炎癥因子的黏附增強(qiáng)，導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫發(fā)生[10]。

（4）IL-1，在ICH 后，IL-1 可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，引起大量細(xì)胞因子釋放入血，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，腦水腫加重，同時還可促進(jìn)細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)上調(diào)，減慢白細(xì)胞移動，使其黏附增強(qiáng)；谷氨酸興奮性毒性發(fā)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，改變BBB 通透性，導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生[11]。

綜上可知，眾多炎性因子參與介導(dǎo)腦水腫，并且這些因子不是獨立發(fā)揮作用，還可相互刺激、相互協(xié)同，最終導(dǎo)致BBB 通透性，誘發(fā)繼發(fā)性腦水腫發(fā)生。

2 腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫與信號通路

目前，信號通路在腦水腫病理過程中的作用機(jī)制的研究越來越深入，如絲裂原活化蛋白激酶信號通路等多個因含有多個炎性因子的結(jié)合位點，在繼發(fā)性腦水腫中發(fā)揮著重要作用。

（1）絲裂原活化蛋白激酶信號通路。該信號通路一方面對炎癥因子作用，而使血腦屏障通透性增加，影響繼發(fā)性腦水腫；另一方面，還與其他信號通路一起，導(dǎo)致細(xì)胞毒性作用增加，在繼發(fā)性腦水腫病程中起到巨大作用[12]。腦出血后，血腫周圍表達(dá)大量炎性因子，發(fā)生較明顯的炎性反應(yīng)，上文中提到的炎癥因子均可以激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路，絲裂原活化蛋白激酶信號通路還可以反過來影響血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1、CD18 炎性因子的合成和釋放，該信號通路通過介導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)間接參與血管源性水腫的形成；該信號通路通過過氧化氫誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放氧自由基引起細(xì)胞腫脹；該信號通路還參與細(xì)胞間的離子交換，包括鈉鉀氯協(xié)同轉(zhuǎn)運等從而影響腦水腫的進(jìn)程[13]。

（2）Nrf2 信號通路。Nrf2 信號通路在腦保護(hù)過程及抗氧化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，Nrf2 過表達(dá)可明顯減輕腦水腫，Nrf2 信號通路可以抑制腦出血后的氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到間接緩解腦水腫的作用[14]。

3 腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫與其他物質(zhì)

除了炎癥因子和信號通路外，還有很多物質(zhì)與腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫相關(guān)。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，腦出血后，凝血酶受體被激活，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受影響，細(xì)胞間緊密連接開放，細(xì)胞間隙增大以及BBB 通透性增加可誘發(fā)腦水腫；凝血酶還有神經(jīng)細(xì)胞的直接毒性作用，引起腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫[15]。血紅色是過氧化劑和自由基重要來源，血紅蛋白在腦出血后被分解，釋放出鐵離子和血紅素，大量的自由基隨之產(chǎn)生，自由基對細(xì)胞有特定氧化毒性，這與繼發(fā)性腦水腫發(fā)生有關(guān)[16]。

腦出血后出血灶周圍細(xì)胞間隙增加，血漿蛋白沉積在組織中，腦出血后水腫組織的細(xì)胞間隙中血漿蛋白的沉積量越多，水的含量會越高，組織間隙滲透壓隨之升高，水份進(jìn)入腦組織而產(chǎn)生水腫[17]。腦出血后，細(xì)胞內(nèi)外水和電解質(zhì)平衡被打破，細(xì)胞內(nèi)外滲透壓隨之改變，激活位于細(xì)胞膜上的AQP4，細(xì)胞外的水和電解質(zhì)可通過AQP4 大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，進(jìn)一步導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫[18]。腦出血后補(bǔ)體主要通過以下方式介導(dǎo)腦組織的損害，血腦屏障直接受到破壞，引起繼發(fā)性腦水腫的發(fā)生；補(bǔ)體促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子釋放增加，促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生，對血腦屏障產(chǎn)生影響，引起繼發(fā)性腦水腫；補(bǔ)體還可攻擊細(xì)胞膜使紅細(xì)胞溶解、神經(jīng)元壞死，使腦組織受損[19]。

血小板也活化參與了腦水腫形成。還有內(nèi)皮素除可以產(chǎn)生細(xì)胞毒性外，還可對血腦屏障通透性有影響，引起繼發(fā)性腦水腫發(fā)生[20]。綜上所述，各種毒性物質(zhì)的緩慢釋放，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，影響腦血流量、出血周圍組織壓力和顱內(nèi)壓等，導(dǎo)致繼發(fā)性腦水腫形成。還有研究表明，出血周圍組織水腫、缺血，使隔膜泵的功能發(fā)生改變，這種改變的缺血效應(yīng)是短暫性，同時也具有自限性，但可導(dǎo)致腦組織生化和結(jié)構(gòu)持續(xù)的改變，進(jìn)而破壞BBB，形成繼發(fā)性腦水腫。腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫形成的原因有：（1）腦出血后腦血腫形成，產(chǎn)生占位效應(yīng)而引起腦組織水腫；（2）血-腦屏障通透性增加，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生，這是ICH 后繼發(fā)性腦水腫形成的關(guān)鍵性因素。有研究表明，ICH早期（24h 內(nèi)）腦水腫為細(xì)胞能量代謝障礙導(dǎo)致的細(xì)胞毒性腦水腫，而后期（24h 后）則是BBB 破壞所致的血管源性腦水腫。腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫的出現(xiàn)是由于各種物質(zhì)影響腦血管，所產(chǎn)生的復(fù)雜病理過程，目前，腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫的研究熱點主要包括炎癥因子、信號通路等，關(guān)于腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫治療的研究多集中在使用炎癥因子抑制劑、降低炎癥因子水平等。但關(guān)于腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫具體病理生理機(jī)制還不十分明確，具體治療還需進(jìn)一步研究。

因此，在腦出血的治療中，24h 內(nèi)減少占位效應(yīng)、減少炎癥因子等各種物質(zhì)對腦細(xì)胞的毒性反應(yīng)是主要治療思想。24h 后，減少各種物質(zhì)對血腦屏障的損傷，減少血管源性腦水腫的不良反應(yīng)為主要治療方向。對腦出血后周圍組織繼發(fā)腦水腫病理機(jī)制的研究應(yīng)圍繞這些因素更一步。

[1] Keep RF，Hua Y，Xi G.Intracerebral hemorrhage：mechanisms of injury and therapeutic targets[J].Lancet Neural，2012，11（8）：720-731.

[2] Laurite M，Dreier JP，F(xiàn)abricus M，et al.Clinical relevance of cortical spreading depression in neurological disorders：migraine，malignant stroke，subarachnoid and intracranial hemorrhage，and traumatic brain injury[J].J Cereb Blood Flow M etab，2011，31（1）：17-35.

[3] Shi BZ，Meng XF，Yang JX，et al.Effect of erythrocytes on brain water content and haem oxygenase-1 expression in rats with traumatic intracerebral haemorrhage[J].Acta Neurochir （Wien），2012，154（6）：1081-1086.

[4] 張明偉.腦出血急性期MMP-9、IL-6、TNF-α 的臨床動態(tài)觀察與相關(guān)性研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2010，31（11）：1606-1608.

[5] 趙輝，李傳玲，王慶廣，等.實驗性腦出血血腫周圍腦組織基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1 的表達(dá)及其與腦水腫的關(guān)系[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，21（6）：431-433.

[6] Akila P，Prashant V，Suma MN，et al.CD163 and its expanding functional repertoire[J].Clin Chim Acta，2012，413（7-8）：669-674.

[7] Yao C，Wei G，Lu X C，et al.Selective brain cooling in rats ameliorates intracerebral hemorrhage and edema caused by penetrating brain injury：possible involvement of heme oxygenase-1 expression[J].J Neurotrauma，2011，28（7）：1237-1245.

[8] Zhao X，Aronowski J.Nrf2 to pre-condition the brain against injury caused by products of hemolysis after ICH[J].Transl Stroke Res，2013，4（1）：71-75.

[9] Miao X，Liu X，Yue Q，et al.Deferoxamine suppresses microglia activation and protects against secondary neural injury after intracerebral hemorrhage in rats[J].Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2012，32（7）：970-975.

[10] Li N，Liu YF，Ma L，et al.Association of molecular markers with perihematomal edema and clinical outcome in intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2013，44（3）：658-663.

[11] Ohnishi M，Monda A，Takemoto R，et al.Sesamin suppresses activation of microglia and p44/42 MAPK pathway，which confers neuroprotection in rat intracerebral hemorrhage[J].Neuroscience，2012，232C：45-52.

[12] Jing CH，Wang L，Liu PP，et al.Autophagy activation is associated with neuroprotection against apoptosis via a mitochondrial pathway in a rat model of subarachnoid hemorrhage[J].Neuroscience，2012，213：144-153.

[13] Zuwala-Jagiello J.Haemoglobin scavenger receptor：function in relation to disease[J].Acta Biochim Pol，2006，53（2）：257-268.

[14] Wang J，Dore S.Heme oxygenase 2 deficiency increases brain swelling and inflammation after intracerebral hemorrhage[J].Neuroscience，2008，155（4）：1133-1141.

[15] Maderna P，Godson C.Phagocytosis of apoptotic cells and the resolution of inflammation[J].Biochim Biophys Acta，2003，1639（3）：141-151.

[16] Nakamura T，Keep RF，Hua Y，et al.Oxidative DNA injury after experimental intracerebral hemorrhage[J].Brain Res，2005，1039（1-2）：30-36.

[17] Wang J，Dore S.Inflammation after intracerebral hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab，2007，27（5）：894-908.

[18] 石向群，楊寶升，張志琳，等.水通道蛋白4 基因干預(yù)對大鼠腦缺血再灌注損傷后血腦屏障形態(tài)及功能的影響[J].中國臨床康復(fù)，2004，8（31）：6928-6930.

[19] 吳家冪，馬領(lǐng)松，周向陽，等.補(bǔ)體在腦出血后腦組織損傷機(jī)制中的作用[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2006，5（2）：152-154.

[20] Selim M，Yeatts S，Goldstein JN，et al.Safety and tolerability of deferoxamine mesylate in patients with acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2011，42（11）：3067-3074.