制藥設(shè)備的選型和驗(yàn)證

劉忠強(qiáng)（上海晉琨工程技術(shù)有限公司， 上海 201300）

制藥設(shè)備的選型和驗(yàn)證

劉忠強(qiáng)（上海晉琨工程技術(shù)有限公司， 上海 201300）

藥品質(zhì)量關(guān)系著病人的用藥安全和治療效果，而影響藥品質(zhì)量的因素很多，如原料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程控制、藥品生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備的質(zhì)量和適用性等，其中，生產(chǎn)設(shè)備的選擇和選擇之后的設(shè)備驗(yàn)證至關(guān)重要，若設(shè)備質(zhì)量不佳或不適用于生產(chǎn)工藝，將很難生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。

制藥；設(shè)備；驗(yàn)證

0　引言

藥品的質(zhì)量直接影響到病人的身體健康，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品可以治療疾病，而不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品可能會(huì)給病人帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，成于生產(chǎn)，而影響藥品質(zhì)量的因素有哪些呢？例如：原料質(zhì)量、生產(chǎn)工藝的先進(jìn)性、生產(chǎn)過程控制、藥品生產(chǎn)環(huán)境、制藥設(shè)備。本文將對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備的選型和驗(yàn)證展開討論。

1　制藥設(shè)備的選型

制藥設(shè)備的選型需要考慮的因素很多，我們以針劑生產(chǎn)企業(yè)的配液罐為例進(jìn)行分析，對(duì)于配液罐的選型，一般從以下幾個(gè)角度進(jìn)行考慮：

1.1材質(zhì)

材質(zhì)的選擇需要結(jié)合工藝和溶液環(huán)境確定，如：一般中性、弱酸性、堿性等，可以采用不銹鋼材質(zhì)，如316L；若溶液環(huán)境呈強(qiáng)酸性（pH小于3）且其中氯離子含量高于25ppm，為保證設(shè)備安全和工藝安全，一般需要采用特材，如鈦鋼，或采用襯塑、襯PTFE，以降低銹蝕的風(fēng)險(xiǎn)，從而保證藥品的質(zhì)量。

1.2表面拋光度

表面拋光度主要涉及設(shè)備清洗的難易程度，目前較為常見的要求是設(shè)備表面采用電解拋光，Ra＜0.4μm，好的表面處理，可以使得設(shè)備的在線清洗更容易，料液殘留低，造成混批或污染的風(fēng)險(xiǎn)大大降低，同時(shí)若設(shè)備進(jìn)行電解拋光，表面的電解膜也可以起到很好的抗腐蝕的作用，可以很好的保證設(shè)備狀態(tài)，進(jìn)而保證藥品的質(zhì)量。

1.3攪拌形式

一般針劑配液罐都需要使用攪拌器，常用的攪拌形式有機(jī)械攪拌和磁力攪拌，機(jī)械攪拌因機(jī)械密封的泄露和產(chǎn)生機(jī)械雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)原因，目前的應(yīng)用已經(jīng)很少，而磁力攪拌以其衛(wèi)生、易清潔等原因，已經(jīng)得到越來越多的應(yīng)用。

磁力攪拌又分為低剪切型、中剪切型和高剪切型，具體選型主要結(jié)合產(chǎn)品特性，若產(chǎn)品是蛋白類產(chǎn)品，很容易產(chǎn)生泡沫且泡沫難以消除的，通常采用低剪切型；對(duì)于料粉難以溶解且料液不宜起泡和性質(zhì)穩(wěn)定的，可以選擇高剪切型，如此可以加速溶解混合，縮短生產(chǎn)時(shí)間，最大程度的保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

1.4換熱形式

換熱形式主要與工藝需求有關(guān)，一般選擇盤管、全夾套、半管夾套或蜂窩夾套，需要急速降溫的一般選用盤管或蜂窩夾套，其換熱面積大，效率高。

1.5壓力等級(jí)

配液罐需要進(jìn)行在線滅菌的或使用壓力高于0.1MPa的，一般采用壓力容器，若不需要在線滅菌且常壓使用的，可以采用常壓罐。

1.6取樣形式

按照生產(chǎn)工藝的要求，若配液罐配液后進(jìn)行取樣檢測(cè)的，一般在罐體側(cè)壁配置取樣口和取樣閥，而取樣閥的選擇也需要參照該配液罐的環(huán)境和取樣檢測(cè)的指標(biāo)，若該配液罐是無菌環(huán)境且取樣檢測(cè)微生物指標(biāo)或細(xì)菌內(nèi)毒素，則取樣閥需要具備在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）的功能。

2　制藥設(shè)備的驗(yàn)證

制藥設(shè)備的選型至關(guān)重要，但對(duì)其進(jìn)行的驗(yàn)證也很重要，制藥設(shè)備需要進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證工作，所涵蓋的內(nèi)容如下：

2.1用戶需求（URS）

該文件是制藥企業(yè)針對(duì)所需制藥設(shè)備的功能、材質(zhì)、拋光等級(jí)、攪拌形式、附件配置等進(jìn)行細(xì)化描述，也用于指導(dǎo)制藥設(shè)備的生產(chǎn)和驗(yàn)收，以及后續(xù)的設(shè)計(jì)確認(rèn)工作。在中國(guó)GMP（2010版）中有相關(guān)描述與規(guī)定，有不少企業(yè)對(duì)于制藥設(shè)備的URS描述不夠詳盡或與法規(guī)沖突，導(dǎo)致認(rèn)證失敗，故而URS的起草至關(guān)重要，需要制藥公司內(nèi)部最終用戶起草，生產(chǎn)部、設(shè)備部、質(zhì)量部進(jìn)行審批，通過審核且被批準(zhǔn)的URS方能指導(dǎo)設(shè)備的采購、設(shè)備生產(chǎn)等工作。

2.2設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）

設(shè)計(jì)確認(rèn)是設(shè)備提供商針對(duì)制藥企業(yè)采購設(shè)備的用戶需求（URS）進(jìn)行確認(rèn)，核對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)是否滿足用戶需求（URS）以及中國(guó)GMP現(xiàn)行法規(guī)的要求，需要逐條進(jìn)行核對(duì)，對(duì)于不能滿足客戶要求的條款，應(yīng)出具偏差調(diào)查，由設(shè)備提供商和制藥企業(yè)一起完成調(diào)查并記錄調(diào)查過程和處理結(jié)果，必要時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以考慮從使用方法、操作程序等環(huán)節(jié)進(jìn)行控制以降低風(fēng)險(xiǎn)。

2.3工廠驗(yàn)收測(cè)試（FAT）

設(shè)備的提供商需準(zhǔn)備工廠驗(yàn)收測(cè)試（FAT）方案，并通過制藥企業(yè)相關(guān)部門的審核、批準(zhǔn)。設(shè)備提供商在設(shè)備生產(chǎn)完畢后，且完成內(nèi)部質(zhì)量檢驗(yàn)的情況下，邀請(qǐng)制藥企業(yè)代表進(jìn)行工廠驗(yàn)收，驗(yàn)收的標(biāo)準(zhǔn)是制藥設(shè)備的URS、設(shè)備設(shè)計(jì)圖紙或技術(shù)描述，雙方需要FAT方案中的測(cè)試條款，檢查確認(rèn)安裝是否完整、安裝質(zhì)量是否滿足要求、動(dòng)設(shè)備的運(yùn)行是否合格等項(xiàng)目，進(jìn)行逐一確認(rèn)，同時(shí)還需要檢查設(shè)備制造過程記錄和檢驗(yàn)文件、使用材料（材質(zhì)證明）以及附件的質(zhì)量合格證等，確保設(shè)備的制造材料正確、制造過程受控且有書面記錄、質(zhì)量通過檢驗(yàn)、功能滿足要求。

2.4現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試（SAT）

設(shè)備的提供商需準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試（SAT）方案，并通過制藥企業(yè)相關(guān)部門的審核、批準(zhǔn)。設(shè)備提供商將設(shè)備運(yùn)送至客戶使用現(xiàn)場(chǎng)，并完成現(xiàn)場(chǎng)安裝后執(zhí)行該測(cè)試，主要檢查系統(tǒng)的完整性、安裝的正確與否、動(dòng)設(shè)備的運(yùn)行是否正常、設(shè)備功能是否達(dá)標(biāo)等。

2.5安裝確認(rèn)（IQ）

一般由制藥企業(yè)（也就是設(shè)備的使用者）完成IQ，也可以由設(shè)備的提供商需準(zhǔn)備安裝確認(rèn)（IQ）方案，并通過制藥企業(yè)相關(guān)部門的審核、批準(zhǔn)。

在完成SAT后執(zhí)行該確認(rèn)工作，主要檢查系統(tǒng)完整性、加工制造記錄文件、部件或制造材料的證明文件、部件和設(shè)備的出廠合格證、安裝情況是否合格等。

2.6運(yùn)行確認(rèn)（OQ）

一般由制藥企業(yè)（也就是設(shè)備的使用者）完成OQ，也可以由設(shè)備的提供商需準(zhǔn)備運(yùn)行確認(rèn)（OQ）方案，并通過制藥企業(yè)相關(guān)部門的審核、批準(zhǔn)。

在完成IQ后執(zhí)行該確認(rèn)工作，主要檢查系統(tǒng)中動(dòng)設(shè)備的運(yùn)行情況、設(shè)備的功能、控制系統(tǒng)等。此處需要參照URS對(duì)該設(shè)備的功能要求進(jìn)行檢查，核對(duì)是否滿足URS的要求。

2.7性能確認(rèn)（PQ）

一般由制藥企業(yè)（也就是設(shè)備的使用者）完成PQ，也可以由設(shè)備的提供商需準(zhǔn)備性能確認(rèn)（PQ）方案，并通過制藥企業(yè)相關(guān)部門的審核、批準(zhǔn)。

在完成OQ后執(zhí)行該確認(rèn)工作，主要檢查設(shè)備的功能是否滿足URS的要求，如攪拌轉(zhuǎn)速是否達(dá)標(biāo)、升降溫能力是否達(dá)標(biāo)、料液輸送能力是否達(dá)標(biāo)等。

對(duì)于制藥企業(yè)的制藥設(shè)備來講，完成上述的設(shè)備確認(rèn)也僅僅是完成設(shè)備基本功能的確認(rèn)，后續(xù)還需要結(jié)合生產(chǎn)工藝進(jìn)行工藝驗(yàn)證（PV， process validation），國(guó)際上也有一些做法是PQ和PV（工藝驗(yàn)證）一起做，這樣可以節(jié)約成本和時(shí)間，開機(jī)運(yùn)行時(shí)可以以水帶料試車。只有當(dāng)設(shè)備驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證均順利通過，方能認(rèn)定為優(yōu)良的生產(chǎn)設(shè)備，而且設(shè)備在后續(xù)的使用過程中，根據(jù)其關(guān)鍵程度、運(yùn)行和維護(hù)情況制定再確認(rèn)的周期，也可以采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式來進(jìn)行再確認(rèn)。

3　結(jié)語

藥品是一種特殊商品，只有病人才會(huì)使用，自然藥品質(zhì)量關(guān)系著病人的生命和用藥安全，藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，這是基本的GMP理念，在工藝設(shè)計(jì)之初、設(shè)備選型之初就得具備質(zhì)量管控意識(shí)，這樣會(huì)大大降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)為制藥企業(yè)節(jié)約成本，中國(guó)GMP（2010版）已經(jīng)在積極的向WHO，歐盟等現(xiàn)行GMP靠攏，對(duì)于制藥設(shè)備的選型與驗(yàn)證將會(huì)有更多細(xì)化的法規(guī)條款，這對(duì)于設(shè)備制造商既是一個(gè)挑戰(zhàn)，也是一個(gè)機(jī)遇。