虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒方合阿德福韋酯治療慢性乙肝肝纖維化48例

高衍義 薛敬東 葉苗青

陜西中醫(yī)學院(咸陽 712000)

虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒方合阿德福韋酯治療慢性乙肝肝纖維化48例

高衍義 薛敬東△葉苗青

陜西中醫(yī)學院(咸陽 712000)

目的:觀察虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒合阿德福韋酯對慢性乙肝肝纖維化的臨床療效。方法:95例患者按隨機數(shù)字表法分為治療組48例，給予虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒及阿德福韋酯口服，連服48周；對照組47例，給予阿德福韋酯口服，療程同治療組。分別于24周、48周結(jié)束后，測患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，肝功能(ALT、AST)，血清肝纖維化指標(HA、IV-C、PcIII、LN)、血清IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、PDGF、TNF-α等因子的濃度及患者門靜脈、脾靜脈寬度及脾臟厚度，均與治療前對比，同時觀察藥物不良反應。結(jié)果:治療組各項指標中血清IL-2濃度及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯提高，余各項指標明顯下降，與治療前及對照組相比具有顯著差異性，(P<0．05)。結(jié)論:虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒合阿德福韋酯治療肝纖維化可以明顯提高臨床療效。

慢性乙肝肝纖維化是由乙肝病毒長期反復作用于肝實質(zhì)導致其細胞再生，肝間質(zhì)細胞被被活化、增生，使細胞外基質(zhì)(ECM)沉積的組織修復、重構(gòu)的病理過程。其發(fā)病機制主要與肝臟星狀細胞增殖，IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、TNF-α、PDGF等因子表達失衡密切相關(guān)，因此臨床觀察、研究調(diào)控上述因子，對于防止發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌，以及提高患者生活質(zhì)量，減輕痛苦，延長生命，有著重要的意義。2011年12月～2012年12月筆者運用虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒方合阿德福韋酯治療慢性乙肝肝纖維化收到顯著臨床療效。

臨床資料 患者均系我院肝病科門診和住院的慢性乙肝肝纖維化患者，共95例肝纖維化患者，按隨機數(shù)字表法分為治療組48例，男25例，女23例；年齡31～65歲，平均46.5±0.5歲；病程8～17年，平均12.5年；其中瘀血阻絡27例，肝郁脾虛9例，氣陰虛損6例，肝膽郁熱4例，肝腎陰虛2例。對照組47例，男26例，女21例；年齡32～64歲，平均48.5±0.5歲；病程5～15年，平均10年；其中瘀血阻絡28例，肝郁脾虛8例，氣陰虛損5例，肝膽郁熱3例，肝腎陰虛3例。兩組患者各項資料經(jīng)統(tǒng)計學比較無差異性(P>0.05)。

診斷標準 慢性乙肝肝纖維化的診斷標準及中醫(yī)辨證分型分別參照2010年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]及2006年制定的肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[2]。

納入標準 符合慢性乙型病毒性肝炎診斷標準；對HBeAg陽性患者，HBV-DNA≥10^5copies/mL ALT≥2ULN(正常值上限)，肝穿活檢肝纖維化分期S≥2且G≥2；對HBeAg陰性患者，HBV-DNA≥10^4copies/mL,ALT≥2ULN, 肝穿活檢肝纖維化分期S≥2且G≥2或者HBV-DNA持續(xù)陽性，肝組織活檢S≥2且G≥2者。符合中醫(yī)肝膽郁熱、肝郁脾虛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、肝郁氣滯、瘀血阻絡證。年齡18～65歲，性別不限。 6個月內(nèi)未進行過抗肝纖維化治療。簽署知情同意書。所有患者6個月內(nèi)未服用抗病毒或/和抗肝纖維化的藥物，同時無自身免疫性疾病和其他嚴重疾病。

排除標準 合并感染其他病毒性肝病;合并其他慢性重型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌等嚴重或終末期肝病者;伴有心、肺、腦、腎、血液、內(nèi)分泌、代謝、免疫及胃腸道等原發(fā)病且藥物控制不穩(wěn)定或/和精神病患者;妊娠或哺乳期婦女；過敏體質(zhì)或?qū)λ弥兴庍^敏的患者；正在使用抗病毒藥物或抗病毒藥物停藥未滿6個月。

中止病例標準 出現(xiàn)肝硬化、肝癌、死亡等結(jié)局事件;患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過1周；或者依從性差，藥物服用率(實際服藥數(shù)量/應服藥數(shù)量)<80%或>120%；或者試驗期間合并使用具有導致肝纖維化的藥物；或服藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察;嚴重不良事件或意外妊娠;患者要求退出;研究者認為患者有必要終止本項研究。

脫落病例標準 脫落病例是指所有填寫過知情同意書，并篩選合格進入臨床研究的受試者，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規(guī)定的治療周期，均為脫落病例。

受試者依從性差 (服藥依從性<80%或>120%，或合并使用本方案禁止使用的中、西藥物或中途自行換藥或加用其他藥物)。觀察中自然脫落、失訪、臨床數(shù)據(jù)不全等原因影響療效和安全性判斷;發(fā)生嚴重不良事件與并發(fā)癥，不宜繼續(xù)接受臨床研究而被中止病例。

剔除病例標準 不符合診斷及納入標準者;在觀察中自然脫落無任何可利用數(shù)據(jù)者;因故不能堅持治療而脫落者;肝纖維化由其他原因引起，而非慢性乙型肝炎所致者。

本實驗已經(jīng)我單位實驗倫理委員會批準。

治療方法 治療組給予虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒(江陰天江藥業(yè)有限公司中藥配方免煎顆粒)由虎杖、黃芪、菟絲子、當歸、川芎、熟地、白術(shù)、太子參各10g,丹參、牡蠣各20g, 茯苓、白芍、連翹各15g,醋柴胡、桂枝、甘草各5g等組成，1次 1劑，1d2次，沖服,同時服用阿德福韋酯膠囊(國藥準字20070123)1次10mg，1d1次,口服，連服48周；對照組給予阿德福韋酯膠囊1次10mg，1d1次,口服，療程同治療組。

療效標準 分別于24周、48周療程結(jié)束后，兩組均采用PCR熒光探針法檢測HBV-DNA，應用全自動生化分析儀，底物酶法檢測患者肝功能(ALT、AST)，酶聯(lián)放射免疫法檢測血清肝纖維化指標(HA、IV-C、PcIII、LN)，酶聯(lián)免疫夾心(ELISA)法檢測血清IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、PDGF、TNF-α等因子的濃度，用彩色超聲多普勒檢測患者門靜脈、脾靜脈寬度及脾臟厚度，同時觀察藥物不良反應情況，做好相關(guān)記錄，統(tǒng)計相關(guān)數(shù)據(jù)，與治療前及對照組做比較。

治療結(jié)果 兩組在治療后均無脫落剔除病例。經(jīng)過48周治療后血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，肝功能及血清肝纖維化指標，IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、PDGF、TNF-α等因子濃度，門靜脈和脾靜脈寬度，脾臟厚度較治療前及對照組均有顯著性差異(P<0.05)，藥物不良反應無顯著差異(P>0.05),結(jié)果分別見表1～5。

表1 兩組患者治療前后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的比較(%)

注：與本組治療前比較，▲P<0.05；與同時期對照組比較，△P<0.05

表2 兩組患者治療前后肝功及肝纖維化各項指標的比較(±s)

注：與本組治療前比較，▲P<0.05；與同時期對照組比較，△P<0.05

表3 兩組治療前后血清IL-2、IL-6、TGF-β1、TIMP-1、PDGF、TNF-α因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，▲P<0.05；與同時期對照組比較，△P<0.05

表4 兩組治療前后門靜脈、脾靜脈寬度及脾臟厚度的比較(mm,±s)

注：與本組治療前比較，▲P<0.05；與同時期對照組比較，△P<0.05

表5 兩組治療前后藥物不良反應比較

注：兩組比較無明顯差異性,P>0.05

討 論 慢性乙肝肝纖維化屬中醫(yī)“脅痛”、“肝著”等病范疇，其發(fā)病《內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《臨證指南醫(yī)案》曰：“初病在氣，久病必入血”?！夺t(yī)學發(fā)明》云：“血者，皆肝之所主，惡血必歸于肝，不問何經(jīng)之傷，必留脅下?！泵鞔_指出與正虛邪中、陰陽、氣血、津液虛損、失調(diào)及內(nèi)、外合邪密切相關(guān)，使肝郁氣滯血瘀；脾虛運化失司、水濕痰熱濁邪內(nèi)停；腎陽虛溫化失司，水濕停滯于內(nèi)；腎陰虛煉液成痰，逐化痰化飲生濁導致肝木失養(yǎng)，使臟器功能失調(diào)，最終使寒、熱、濕、毒、瘀血、痰濁流著于肝絡而發(fā)病。而肝纖維化久之不愈的原因主責之于邪勝正虛，其與久病多虛、多淤，濕、熱、毒邪留戀關(guān)系甚為密切。故本病的治療應本著扶正祛邪，以平為期，辨證施治為原則。

虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒，可滋補肝腎、健脾益氣養(yǎng)血以扶正，疏肝理氣活血以通絡、清解濕毒，化痰濁、瘀血以祛邪，方中虎杖、黃芪、丹參、菟絲子、柴胡、川芎、炙甘草、白芍、茯苓、白術(shù)、桂枝、太子參、牡蠣等經(jīng)過臨床及動物實驗證實能明顯降低肝纖維化患者血清HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN、TNF-α含量，抑制TNF-α、TGF-β1、TIMP-1、PDGF的過度表達[3-5,8-11,14,16]，其中黃芪、柴胡、甘草、茯苓、虎杖還可以明顯升高血清IL-2水平，降低IL-6、IL-1及IL-13水平[7,10,12,15]，進而抑制肝星狀細胞(HSC)增殖、活化為肌纖維母細胞，抑制細胞外基質(zhì)的合成，增加其分解，有效減輕肝細胞器的損傷，恢復肝細胞的正常代謝及分泌功能，改善肝臟血液供應;熟地、白芍、甘草、柴胡、虎杖具有誘導人干擾素產(chǎn)生并提高其效價，增強T、B淋巴細胞的免疫功能，抑制HBV-DNA的復制，從而抵抗肝臟過氧化脂質(zhì)含量升高，降低血清AST、ALT，使血清游離脂肪酸及肝細胞過氧化脂質(zhì)含量降低[13]，抑制脂質(zhì)過氧化對肝細胞微粒體的損害[6]；當歸可使肝細胞炎癥反應明顯減輕，血清轉(zhuǎn)氨酶明顯下降，改善、修復肝臟多項病理學改變，增強肝糖原、G-6-磷酸酶、5’-核苷酸酶、三磷酸腺苷酶及琥珀酸脫氫酶的活性或反應，有助于肝細胞功能的恢復，同時對于肝細胞蛋白質(zhì)、DNA、RNA的合成也有顯著的促進作用，能明顯減少肝內(nèi)膠原含量，實現(xiàn)保護肝細胞的作用，進而達到抗肝纖維化的目的。

阿德福韋酯屬核苷類似物，在人體內(nèi)被磷酸化為二磷酸鹽，通過競爭脫氧腺苷三磷酸底物，代謝為阿德福韋可誘生內(nèi)源性的IFN-α產(chǎn)生，增加NK細胞的活力并刺激機體的免疫反應,抑制HBV-DNA的復制,減輕肝臟炎癥反應,改善肝功能，降低肝星狀細胞的活化及肝內(nèi)膠原合成酶的活性，從而降低肝纖維化發(fā)生率[17]。

綜上所述，虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒方通過扶正祛邪，平調(diào)陰陽氣血，標本同治，先后天同補，清補兼施，且具有補益而不滋膩，清舒活血而不傷正，滋養(yǎng)而不礙氣，燥濕化痰(濁)而不傷陰的特點，達到辨證論治目的；同時本方通過降低患者血清IL-6、IL-1及IL-13水平、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C和LN、TNF-α含量，抑制TNF-α、TGF-β1、TIMP-1、PDGF的過度表達，升高血清IL-2水平，以及提高機體免疫力等多種途徑達到良好抗肝纖維化的作用，其與阿德福韋酯聯(lián)合應用具有審因論治，辨病求本，協(xié)同增效，優(yōu)勢互補的作用。

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(收稿2014-12-11;修回2015-01-06)

Huqi Yishen Jianpi Tiaogan Granule and adefovir dipivoxil on chronic hepatitis B hepatic fibrosis

Shaanxi University of Chinese Medicine(Xianyang 712000)

Gao Yanyi Xue Jingdong Ye Miaoqing

Objective: To observe the clinical study of Huqi Yishen Jianpi Tiaogan Granule (HYJTG) and adefovir dipivoxil of liver fibrosis in chronic hepatitis B. Methods: 95 patients were randomLy divided into treatment group in medical order 48 cases, given the HYJTG and the capsule oral adefovir dipivoxil, even served 48 weeks; Control group 47cases, given adefovir dipivoxil capsules of oral therapy with the treatment group. In 24 weeks and 48 weeks after the end of turn rate measurement in patients with HBV - DNA, liver function (ALT, AST) and serum liver fibrosis indexes (HA, IV - C, PcIII, LN), serum IL - 2, IL - 6, TGF - beta 1 and TIMP - 1, PDGF, TNF alpha factor such as concentration and patients with portal vein, splenic vein width and thickness of spleen, compared with before treatment and the control group, at the same time observe the adverse drug reactions. Results: The concentration of serum IL - 2 in the treatment group the indicators and HBV DNA overcast rate increased significantly, each index decreased obviously, compared with before treatment and control group with significant difference (P< 0.05). Conclusion: HYJTG and the adefovir dipivoxil treatment of liver fibrosis can significantly improve the clinical curative effect.

Liver fibrosis/integrated Chinese traditional and western medicine therapy Strengthening spleen

肝纖維化/中西醫(yī)結(jié)合療法 健脾

R575.2

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.05.005

△陜西省中醫(yī)醫(yī)院(西安 710003)