參麥注射液聯(lián)合FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌的臨床研究*

文 亢 李 俊 上海梅山醫(yī)院腫瘤科(江蘇 210001)

·臨床報道·

參麥注射液聯(lián)合FOLFOX方案治療結(jié)直腸癌的臨床研究*

文 亢 李 俊△上海梅山醫(yī)院腫瘤科(江蘇 210001)

目的：本研究觀察參麥注射液聯(lián)合FOLFOX方案對直結(jié)腸癌患者的治療療效、生活質(zhì)量以及化療毒副反應(yīng)的影響，探討參麥注射液在腫瘤抗血管生成作用的最佳用藥時間。方法：160例中晚期結(jié)直腸癌患者隨機分成單純化療組(對照組)及化療聯(lián)合參麥試驗組(治療組)，每組40例，治療組分為參麥化療前用藥、與化療同步及化療后用藥，觀察治療組和對照組的化療副反應(yīng)，對中晚期結(jié)直腸癌的近期臨床療效，總生存期(OS)和無進展生存期(DFS)等遠期療效的影響。結(jié)果：參麥注射液化療前用藥同比其他組能明顯延長患者的總生存期，但對無進展生存期無明顯影響。參麥注射液化療前用藥組能明顯改善患者治療前癥狀，與其他組比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，參麥注射液與化療同步及參麥注射液化療后用藥對改善患者治療前后癥狀無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論：參麥注射液化療前用藥能顯著提高療效，提高患者生活質(zhì)量及總生存期。

隨著人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌逐步成為消化道最常見的惡性腫瘤之一，且有逐年上升的趨勢。以手術(shù)為主的綜合治療是提高結(jié)直腸癌療效的關(guān)鍵，術(shù)后放療、化療分別提高了患者的生存率，但放化療的毒副反應(yīng)大，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥以其獨特的優(yōu)勢在大腸癌的治療中發(fā)揮了不可替代的作用，其在抗腫瘤新生血管生成的作用受到人們的廣泛關(guān)注。研究表明參麥注射液聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤， 始終維護正氣、保護胃氣， 可增加療效， 減輕毒性， 明顯提高患者的生存質(zhì)量， 延長生存期， 減輕患者臨床癥狀。參麥注射液聯(lián)合化療藥物使用時，可起到協(xié)同抗血管生成的作用，但參麥注射液的抗血管生成治療時間窗問題一直是難題，在惡性腫瘤的治療中有效合理的配合應(yīng)用參麥注射液可能會給更多的腫瘤患者帶來福音。

本研究擬采用參麥注射液聯(lián)合FOLFOX化療方案，化療的不同時間段使用中藥參麥，觀察參麥使用的不同時間對直結(jié)腸癌患者的療效、生活質(zhì)量以及化療毒副反應(yīng)的影響，探討參麥注射液在腫瘤抗血管生成作用的時間窗問題，即最佳用藥時間。

臨床資料 160例腸癌患者均來自上海梅山醫(yī)院及南京市中醫(yī)院腫瘤科，分期為III～IV期，隨機分為參麥聯(lián)合化療組(參麥分三個時間段給藥，分別為化療前、化療同步和化療后)和化療組，分別命名為1組、2組、3組、4組，每組40例。160例患者中其中男性98 例，女性62例；年齡48～82 歲，平均年齡63.2 歲；病理分型低分化腺癌9 例，中分化腺癌143 例，高分化腺癌8 例。4組性別、年齡及KPS評分、病理類型、腫瘤分期、癌胚抗原(CEA)等經(jīng)統(tǒng)計處理，具備可比性。

入組標準 ①病理確診初發(fā)的和復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者，復(fù)發(fā)患者治療結(jié)束已超過6個月；符合WHO的TNM分期和臨床分期標準，經(jīng)病理或細胞學診斷Ⅲ、Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，Ⅲ期：T3N1M0或T4任何N，M0；Ⅳ期：任何T任何N，M1，Karnofsky評分≥60分。自愿參加本研究，試驗治療前一個月內(nèi)未服用影響血象、免疫功能等藥物，包括一些特殊滋補藥者。②年齡<70歲，性別不限。③排除不宜采用化療、預(yù)期隨訪困難的患者，排除腦轉(zhuǎn)移，心、肺、腎功能不全患者。④預(yù)期生存時間>8個月。⑤主要器官功能正常，即符合下列標準：血常規(guī)檢查：HB≥80g/L(14天內(nèi)未輸血)； ANC≥1.5×109/L；PLT≥80×109/L；生化檢查：ALB≥29g/L；ALT和AST<5×ULN；TBIL≤1.5×ULN；血漿Cr≤1.5×ULN；⑥簽署知情同意書，依從性好，可隨訪。

排除標準 ①以往或同時患有其它惡性腫瘤；②患有高血壓，且經(jīng)降壓藥物治療無法獲得良好控制者(收縮壓>150 mmHg，舒張壓>100 mmHg)；患有I級以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常(包括QT間期≥440 ms)及心功能不全； ③具有明確的胃腸道出血顧慮(如局部活動性潰瘍病灶，大便潛血++以上)；④凝血功能異常(PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg<2g/L)，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療；⑤有精神疾病，或者精神類藥物濫用史。

脫落/剔除標準 ①因非試驗藥物因素所致的未能依據(jù)本方案完成至少1個周期的臨床試驗研究，無法進行安全性和有效性評價；②嚴重違反本研究方案，未按照規(guī)定的劑量、方法和療程用藥。

治療方法 參麥聯(lián)合化療組采用參麥注射液(國藥準字Z33020018)60mL 加5%葡萄糖注射液250mL靜脈滴注，1d1次，用藥1周。三個不同階段給藥，分別是化療前(參麥治療結(jié)束后第2d開始化療)、化療同步(化療與參麥同1天用藥)和化療后(化療完第2d立即參麥)。隨訪時間：第1年每3個月隨訪1次，以后每6個月隨訪1次。

化療組化療方案如下。隨訪時間：第1年每3個月隨訪1次，以后每6個月隨訪1次。

化療方案：FOLFOX4：OXA(國藥準字H2000337) 85mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL靜脈滴注2h，第1d；CF(國藥準字H32022391) 200mg/m2加入0.9%生理鹽水500mL靜脈滴注2h，第1、2d；5-FU(國藥準字H31020593)400mg/m2，靜脈推注后續(xù)以600mg/m2加入5%葡萄糖注射液500mL持續(xù)靜脈點滴22h，第1、2d；每2周重復(fù)1次。

若患者年齡大，一般狀況差，靜脈炎比較嚴重，可考慮用卡培他濱替代，1250mg/m2d1～14， 21d/周期。

療效標準 中醫(yī)證候療效采用如下方法判定：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，針對大腸癌患者臨床常見的如：腹脹痛、腹瀉、便秘、納差等癥狀，可分為0級、I級(輕度)、II級(中度)、Ⅲ級(重度)，對應(yīng)記為0、1、2、3分，累積對比治療前后得分，按最終得分對療效進行評價。

積分比=(治療前總積分—治療后總積分)∕治療前總積分×100%。

顯效：70%≤積分比<100%；有效30%≤積分比<70%；無效：積分比≤30%。

治療前后各記錄1次，每位患者共進行2次，與生活質(zhì)量評價同時進行。

中醫(yī)癥狀評分標準 腹脹痛：消失或無為0分；輕度腹脹痛，不影響睡眠，可耐受，正常生活為1分；中度腹脹痛，干擾睡眠，需服非甾體類止痛藥為2分；重度腹脹痛，無法睡眠，需服用非甾體類或阿片類為3分。腹瀉：消失或無為0分；便軟或稍爛，日行2～3次為1分；爛便，日行4～5次為2分；較多稀便，日行5次以上為3分。便秘：消失或無為0分；大便不暢為1分；大便干結(jié)，難解為2分；大便干結(jié)，明顯不暢為3分。納差：消失或無為0分；飲食較前略有減少為1分；中度，飲食明顯減少為2分；重度，拒食為3分。乏力：消失或無為0分；輕度，可正?；顒訛?分；中度，活動后加重為2分；重度，輕微活動后明顯為3分。消瘦：消失或無為0分；輕度營養(yǎng)不良為1分；中度消瘦為2分；重度消瘦為3分。惡心嘔吐：消失或無為0分；惡心未嘔吐為1分；惡心嘔吐需要服藥為2分；嚴重惡心嘔吐，服藥控制理想為3分。

統(tǒng)計學方法 利用SPSS19.0統(tǒng)計分析軟件對結(jié)果數(shù)據(jù)進行計算。生存曲線由生存函數(shù)Kaplan-meier生成。采用雙側(cè)檢驗進行統(tǒng)計檢驗，P值小于0.05差別有統(tǒng)計學意義。均數(shù)標準差表示計量資料，采用配對t檢驗進行2組間治療前后比較，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

治療結(jié)果 遠期療效 四組無進展生存期(DFS)與總生存期(0S)的比較：1表示參麥化療前用藥；2表示參麥與化療同步；3表示參麥化療后用藥；4表示單純化療。

圖1 治療組和對照組四組之間總生存期的比較

圖2 治療組與對照組四組之間無進展生存期的比較

治療組與對照組的總生存期曲線可得出結(jié)果參麥注射液化療前給藥相對其他組能明顯延長患者的總生存期，參麥注射液化療前給藥相對其他實驗組給藥效果明顯。參麥注射液與化療同步近期比化療后給藥及單純化療能明顯提高總生存期，但遠期療效不明顯，見圖1。

治療組與對照組的無進展生存期曲線大致相同，四組的無進展生存期無明顯差異，見圖2。

近期療效 4組結(jié)直腸癌患者治療前癥狀積分沒有統(tǒng)計學差異。治療后積分比評價療效：1組顯效37例，有效2例，無效1例，總有效率97.5%，KPS評分提級35例(87.5%)；2組顯效9例，有效20例，無效11例，總有效率72.5%，KPS評分提級27例(67.5%)；3組顯效3例，有效23例，無效14例，總有效率65.0%，KPS評分提級23例(57.5%)；4組顯效1例，有效15例，無效24例，總有效率40.0%，KPS評分提級13例(32.5%)；4組在改善大腸癌患者的常見臨床癥狀的結(jié)果見下表。

表1 兩組之間差值的t檢驗結(jié)果

討 論 1971年Folkman首次提出腫瘤新生血管理論，通過對腫瘤新生血管形成機制、抑制腫瘤血管生成方法方面進行研究，試圖通過抑制新生血管生成治療腫瘤?？寡苌莎煼ㄊ峭ㄟ^限制腫瘤新血管的生成，通過阻止腫瘤原發(fā)灶和微轉(zhuǎn)移灶向血管生成表型轉(zhuǎn)換，限制腫瘤細胞生長[1-3]。近期，人們對腫瘤血管生成機制的研究在日漸深入，其中占有相當大比例的是天然藥物及其組分，由此中藥成為研究的重點[4-6]。目前國內(nèi)外尚無有效的防止大腸癌轉(zhuǎn)移的藥物應(yīng)用于臨床，因此探討中醫(yī)藥的抗癌轉(zhuǎn)移作用和機制具有重要的意義。

參麥注射液組方源于《千金要方》之生脈散，是"生脈散"衍變方，具有益氣養(yǎng)陰之功效，參麥是人參和麥冬組成的復(fù)方[7]。徐莉等通過RT-PCR方法檢測參麥處理后的胃癌細胞中bFGF和PCNA的mRNA表達量，檢測參麥對胃癌中堿性成纖維細胞生長因子( bFGF)和核增殖抗原( PCNA)基因表達的影響。結(jié)果證明，參麥通過減少腫瘤中PCNA和bFGF基因的表達，抑制了腫瘤組織中的微血管密度，進而抑制了腫瘤的生長。參麥注射液聯(lián)合化療藥物使用時，可起到協(xié)同抗血管生成的作用[8]。錢曉萍等通過對參麥注射液聯(lián)合羥基喜樹堿抑制血管生成作用的實驗研究，發(fā)現(xiàn)小劑量參麥注射液(40μL /mL)聯(lián)合羥基喜樹堿( 20ng/mL)在體外具有抑制人微血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移協(xié)同作用，體內(nèi)具有抑制血管生成協(xié)同作用；通過對參麥注射液聯(lián)合環(huán)磷酰胺抑制血管生成作用的實驗研究，發(fā)現(xiàn)小劑量參麥注射液(40μL/mL)、環(huán)磷酰胺(0.4mg/mL)，在體內(nèi)外具有抑制血管生成作用，而對肝癌細胞無明顯抑制作用，在體外具有抑制血管增殖和遷移的協(xié)同作用和體內(nèi)具有抑制血管生成協(xié)同作用[9-11]。目前參麥注射液的抗血管生成作用的實驗研究層出不窮，但臨床研究甚少[12-13]，而且對參麥注射液的使用時間問題的研究幾乎沒有。本文通過臨床實驗研究參麥注射液在化療的不同時間段應(yīng)用，觀察其療效差別，尋找參麥注射液抗血管生成的最佳治療時間。

本研究結(jié)果證明參麥注射液化療前用藥同比其他組能明顯延長患者的總生存期，參麥注射液與化療同步應(yīng)用近期可提高患者5年總生存期，但5年后總生存期與其他組比較無明顯優(yōu)勢。治療組與對照組的患者無進展生存期無明顯差異。比較四組患者的近期療效，在改善患者的化療前后癥狀方面，化療前給藥組顯示出明顯的優(yōu)勢，與其他組比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，化療前給藥能較其他組明顯提高患者的生活質(zhì)量評分，參麥注射液化療前用藥組能明顯改善患者治療前癥狀。參麥注射液與化療同步用藥比單純化療組在改善患者治療前后癥狀方面有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但與化療后用藥比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究表明參麥注射液化療前用藥能明顯提高療效，改善生活質(zhì)量，可能是參麥注射液抗血管生成的最佳用藥時間。

參麥注射液聯(lián)合化療治療惡性腫瘤在減輕化療不良反應(yīng)，改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、提高免疫功能、保護骨髓等方面有較好臨床效果[14-16]。本研究采用參麥注射液聯(lián)合FOLFOX4化療方案，觀察該治療手段對直結(jié)腸癌患者的療效、生活質(zhì)量以及化療毒副反應(yīng)的影響，探討參麥注射液在腫瘤抗血管生成作用以及對化療藥物的增敏作用。研究結(jié)果表明參麥注射液化療前用藥可以顯著提高療效，提高患者生活質(zhì)量及總生存期?；熐敖o藥可能是參麥注射液的抗血管生成最佳治療時間，確切機制仍需進一步探討和研究。

[1] 范圣濤.參麥注射液配合化療治療惡性腫瘤40例[J].陜西中醫(yī)，2010，31(9)：1207-1212.

[2] 馬亞東，王煒城，王衛(wèi)平，等.單硝酸異山梨酯注射液聯(lián)合參麥注射液治療慢性心力衰竭36例[J]. 陜西醫(yī)學雜志，2012，41(12)：1668-1669.

[3] 蔣益蘭，荊 珍. 中醫(yī)藥防治大腸癌轉(zhuǎn)移作用和機制的研究概況[J]. 湖南中醫(yī)雜志， 2009， 25(1)：1376-1379.

[4] 楊傳標，薛 軍，張德春，等. 中藥健脾康復(fù)方對大腸癌脾虛證患者K-ras和p53基因突變的抑制作用[J]. 世界華人消化雜志， 2004， 12(11)：2764-2765.

[5] 王 程，楊運高，王學良，等. 活血化瘀經(jīng)典方劑對小鼠大腸癌肝轉(zhuǎn)移模型端粒酶及p53、cerbB-2、Bcl - 2 基因表達的影響[J]. 第一軍醫(yī)大學學報， 2004， 24(7)：758-760.

[6] 計春燕，汪 毅，譚詩云，等. 丹皮酚對人大腸癌HT229細胞bcl22和bax基因表達的影響[J]. 腫瘤防治研究， 2007， 34(1)：68-71.

[7] 王 毅，劉碧清，錢海兵，等. 中藥腸復(fù)康對人結(jié)腸癌HT29裸小鼠移植瘤MMP2、TIMP-2的影響[J]. 中國臨床康復(fù)， 2004， 8(2)：290-291.

[8] 徐 莉，丁志山，魏穎慧，等. 參麥注射液對胃癌中bFGF、PCNA基因表達的影響[J]. 中成藥， 2006， 28(4)：530-532.

[9] 陳鈮鈹，丁志山，方三華，等. 參麥有效部位對血管內(nèi)皮細胞增殖和遷移的影響[J]. 中醫(yī)藥學刊， 2006， 24(5)：840-842.

[10] 錢曉萍，劉寶瑞，胡 靜，等. 參麥注射液聯(lián)合羥基喜樹堿抑制血管生成作用的實驗研究[J]. 中國癌癥雜志， 2006， 16(11)：953-957.

[11] 錢曉萍，劉寶瑞，胡 靜，等. 參麥注射液聯(lián)合環(huán)磷酰胺抑制血管生成作用的實驗研究[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學， 2006， 14(11)：1344-1347.

[12] Winkler F， Kozin SV， Tong RT， et al. Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation： role of oxygenation， angiopoietin21， and matrix metallop roteinases[J]. Cancer Cell， 2004， 6： 5532563.

[13] Willett CG， Boucher Y， di Tomaso E， et al. Direct evidence that the VEGF specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer[J]. NatMed， 2004， 10： 1452147.

[14] Zhang L， Yu D， Hicklin DJ， et al. Combined anti-fetal liver kinase 1 monoclonal antibody and continuous low dose Doxorubicin inhibits angiogenesis and growth of human soft tissue sarcoma xenografts by induction of endothelial cell apop tosis[J]. Cancer Res， 2002， 62： 203422042.

[15] Garber K. Could less be more? Low dose chemotherapy goes on trial[J]. J Natl Cancer Inst， 2002， 16： 82284.

[16] Spieth K， Kaufmann R， Gille J et al.. Metronomic oral low dose treosulfan chemotherapy combined with cyclooxygenase22 inhibitor in pretreated advanced melanoma： a p ilot study [J]. Cancer Chemother Pharmacol， 2003， 52： 3772382.

(收稿2014-08-12；修回2014-09-11)

*南京市醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目(YKK10210)

結(jié)直腸腫瘤/中西醫(yī)結(jié)合療法 化學療法，輔助 參麥注射液/治療應(yīng)用

R735.3

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.01.001

△通訊作者