沙利度胺對(duì)骨髓增生異常綜合征治療的研究進(jìn)展

林敏，陳寶安

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

沙利度胺對(duì)骨髓增生異常綜合征治療的研究進(jìn)展

林敏，陳寶安

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 血液科，江蘇 南京 210009)

沙利度胺曾因其致畸作用而被禁用，但近年來(lái)的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)讓人們對(duì)它有了新的認(rèn)識(shí)。在惡性腫瘤的治療中，沙利度胺也扮演著越來(lái)越重要的角色，其免疫調(diào)節(jié)以及抗血管新生作用在治療骨髓增生異常綜合征上取得了一定的療效。作者就近年來(lái)沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征的研究進(jìn)展作一綜述。

沙利度胺；骨髓增生異常綜合征；文獻(xiàn)綜述

沙利度胺，又名反應(yīng)停。化學(xué)名稱為α-酞胺哌啶酮。曾于20世紀(jì)50年代作為鎮(zhèn)靜劑用于早孕反應(yīng)的治療，1961年因其致畸作用而被禁用。但近年來(lái)的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)使人們對(duì)于沙利度胺有了新的認(rèn)識(shí)。它的抗血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用使其在多種惡性腫瘤治療中的應(yīng)用日益廣泛。作者對(duì)沙利度胺在骨髓增生異常綜合征(MDS)治療中的應(yīng)用作一綜述。

1 沙利度胺治療MDS可能的作用機(jī)制

在MDS中，骨髓衰竭表現(xiàn)為無(wú)效造血，這是由于有大量的造血祖細(xì)胞和成熟細(xì)胞通過(guò)促凋亡細(xì)胞因子的介導(dǎo)而凋亡，這些因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-10等。Mariana等[1]研究認(rèn)為，沙利度胺是作用于MDS患者骨髓微環(huán)境的藥物之一，并有促進(jìn)IL-10、IL-6、IL-1β等細(xì)胞因子分泌的作用。有研究者對(duì)6例MDS患者的骨髓樣本進(jìn)行長(zhǎng)期體外培養(yǎng)，對(duì)10 ml 約含有107個(gè)細(xì)胞的培養(yǎng)皿給予10 μmmol·L-1的沙利度胺，并以加入0.01%的二甲基亞砜(DMSO)作為對(duì)照。在37 ℃、5%CO2的環(huán)境下培養(yǎng)4周后發(fā)現(xiàn)，沙利度胺能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分泌IL-10、IL-6、IL-1β。此外，核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)是TNF-α的重要調(diào)控因子，沙利度胺可以通過(guò)抑制IκB激酶而阻止轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活，從而抑制TNF-α的分泌[2-4]。

在抗新生血管生成方面，沙利度胺主要通過(guò)抑制來(lái)自腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的分泌而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。VEGF和bFGF是強(qiáng)大的促腫瘤細(xì)胞分裂因子，并且在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)。在小鼠的淋巴瘤和直腸癌移植模型實(shí)驗(yàn)中，沙利度胺具有減少腫瘤微血管形成的作用，并且對(duì)直腸癌的抗新生血管效應(yīng)與TNF-α抑制效應(yīng)或內(nèi)皮細(xì)胞的增殖無(wú)關(guān)，呈現(xiàn)出劑量或濃度依賴性[5]。

2 沙利度胺治療MDS的單獨(dú)用藥

Raza等[6]最早應(yīng)用沙利度胺治療MDS。他們對(duì)83例[36例難治性貧血(RA)、24例難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)、6例難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型(RAEB-t)、13例環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RARS)、4例慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)]接受沙利度胺治療的MDS患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，沙利度胺的起始劑量為100 mg·d-1，可耐受的最大劑量為400 mg·d-1。在51例完成了12周治療的患者中，有16例外周血象得到改善，其中10例不再依賴于定期輸血(有1例血小板數(shù)量稍有增加)，但無(wú)一例達(dá)到完全緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)改善；療效維持中位時(shí)間為306 d。在治療中，原始細(xì)胞比例較低者和高血小板基數(shù)者獲益明顯。

Moreno等[7]對(duì)73例(5例RA， 13例RARS， 6例CMML， 31例RAEB， 2例RAEB-t， 16例未分類)接受沙利度胺治療的MDS患者進(jìn)行研究，起始劑量為200 mg·d-1，根據(jù)患者的耐受性逐漸增加到1 000 mg·d-1。結(jié)果顯示在32例完成了至少3個(gè)月治療的患者中，1例有細(xì)胞遺傳學(xué)改善的患者達(dá)到部分緩解，7例患者達(dá)到外周血改善或部分緩解，盡管他們的IPSS積分都較高，但大多數(shù)患者的骨髓原始細(xì)胞都不到10%。另外有11例患者發(fā)展為急性髓系白血病(AML)。

Tamburini等[8]對(duì)87例患有低風(fēng)險(xiǎn)MDS(中位年齡73歲，36例RA，24例RAEB，27例RARS。IPSS積分有30例低危，43例INT-1，9例INT-2，5例未知)患者進(jìn)行沙利度胺治療的臨床試驗(yàn)。由于第1次試驗(yàn)時(shí)一部分人因?yàn)閯┝繂?wèn)題而終止治療，故在2次試驗(yàn)時(shí)，研究者將87例患者分為200 mg·d-1組(59例)和50 mg·d-1組(28例)。治療12周后， 200 mg·d-1組16例(27.1%)、50 mg·d-1組 6例(21.4%)外周血得到改善。因此他們認(rèn)為，低劑量的沙利度胺在治療低風(fēng)險(xiǎn)MDS上是有效的。

3 沙利度胺治療MDS的聯(lián)合用藥

3.1 三氧化二砷和沙利度胺的聯(lián)合治療[9]

Wei等對(duì)22例患有MDS的患者行沙利度胺聯(lián)合三氧化二砷治療:沙利度胺口服起始劑量是50 mg·d-1，在3～7 d內(nèi)增加至100 mg；三氧化二砷的用法是10 mg·d-1靜脈滴注，每周滴注5 d，用2周，停2周，一共治療16周。另有22例MDS患者只是給予支持治療作為對(duì)照。16周后治療組4例(18.2%)得到緩解(1例完全緩解，1例部分緩解)，15例(68.2%)得到血液學(xué)改善，無(wú)進(jìn)展生存期為26個(gè)月，總生存期為36個(gè)月；對(duì)照組無(wú)得到緩解的病例，有6例患者得到血液學(xué)改善，無(wú)進(jìn)展生存期為10個(gè)月，總生存期為16個(gè)月。研究者得出結(jié)論:兩藥聯(lián)合用于治療MDS是安全且有效的。

3.2 5-氮雜胞苷(5-AZA)和沙利度胺的聯(lián)合治療[10]

RAZA等對(duì)40例血液病患者，包括19例MDS(6例RA、2例RARS、10例RAEB、1例RAEB-t)、AML(16例)、1例慢性髓性白血病和1例先天性白血病的患者給予5-AZA 75 mg·m-2皮下注射，并協(xié)同沙利度胺50 mg·d-1(隨患者的耐受情況逐漸增加劑量至100 mg·d-1)。有36例患者完成治療。結(jié)果表明，有15例(42%)患者能夠觀察到外周血改善(HI)，5例(14%)患者病情平穩(wěn)，10例(28%)患者病情有所發(fā)展，還有6例患者出現(xiàn)完全緩解。值得注意的是，在完成治療的14例AML患者中9例是由MDS發(fā)展而來(lái)，其中有2例獲得完全緩解，有6例獲得外周血改善，還有1例病情平穩(wěn)。因此研究者得出結(jié)論，小劑量的5-AZA聯(lián)合沙利度胺對(duì)于MDS或者由MDS發(fā)展而來(lái)的AML治療有效。

3.3 環(huán)孢素A(CsA)和沙利度胺的聯(lián)合治療[11]

XIAO等對(duì)37例伴有血細(xì)胞減少的MDS進(jìn)行環(huán)孢素A聯(lián)合沙利度胺治療。CsA的口服用量為3 mg·kg-1·d-1，并進(jìn)行每周監(jiān)測(cè)使得血液中的CsA水平維持在100～200 ng-1·ml-1；沙利度胺的初始口服劑量為50 mg·d-1，并根據(jù)患者的耐受能力逐漸增加至200 mg·d-1，治療持續(xù)12周。結(jié)果19例(51.4%)紅細(xì)胞血液學(xué)改善(HI-E)，9例(31.0%)血小板血液學(xué)改善(HI-P)，7例(21.2%)患者得到了中性粒細(xì)胞血液學(xué)改善(HI-N)，且三者的平均反應(yīng)時(shí)間分別為88周、78周和78周。另外，在32例需輸血的患者中有15例(46.9%)脫離輸血需求。因此，研究者認(rèn)為，沙利度胺聯(lián)合環(huán)孢素A治療MDS是有效的。

4 不良反應(yīng)

一般沙利度胺在400 mg·d-1以內(nèi)，患者的耐受性能夠良好，且由其引起的不良反應(yīng)也多能在適度減藥后得到控制。該藥物在非血液系統(tǒng)引起的副反應(yīng)主要有:疲乏、便秘、液體潴留、周圍神經(jīng)病變、皮疹、呼吸困難、嗜睡等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[12]進(jìn)行判定，這些不良反應(yīng)大多數(shù)為Ⅲ、Ⅳ級(jí)。在血液系統(tǒng)，主要是中性粒細(xì)胞及血小板減少，也基本可判斷為Ⅲ、Ⅳ兩級(jí)。此外，有研究[7]認(rèn)為，在血液系統(tǒng)，沙利度胺治療的毒性表現(xiàn)難以評(píng)估，因?yàn)殡y以區(qū)分血液系統(tǒng)改變究竟是由MDS本身引起的還是由藥物毒副作用引起的。此外，沙利度胺在與化療藥物聯(lián)用時(shí)，還容易引起深靜脈血栓。值得一提的是，沙利度胺的衍生物，雷那度胺產(chǎn)生的不良反應(yīng)普遍小于沙利度胺，且其在治療低風(fēng)險(xiǎn)伴有5q染色體缺失的MDS中已成為一線用藥[13]。

5 結(jié) 語(yǔ)

免疫抑制劑沙利度胺的抗腫瘤生成機(jī)制尚不完全明確，但近年來(lái)的研究已逐漸向其抗血管生成、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)以及調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的作用等方面靠攏。在治療上，也有眾多的臨床研究顯示，其無(wú)論是單一用藥還是聯(lián)合用藥，對(duì)MDS都能表現(xiàn)出較好的臨床療效和應(yīng)用前景。但是，關(guān)于沙利度胺的治療范圍、應(yīng)用方式以及對(duì)毒副作用的控制方面，仍然需要作出進(jìn)一步的研究[14]。

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[2] HERNANDEZ MDE O,FULCO TDE O,PINHEIRO RO,et al.Thalidomide modulates Mycobacterium leprae-induced NF-κB pathway and lower cytokine response[J].Eur J Pharmacol,2011,670(1):272-279.

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[11] XIAO Z,XU Z,ZHANG Y,et al.Cyclosporin A and thalidomide in patients with myelodysplastic syndromes:results of a pilot study[J].Leuk Res,2011,35(1):61-65.

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2014-11-24

2015-01-21

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370673)；江蘇省科技廳醫(yī)學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目(BL2014078)

林敏(1992-)，女，江蘇南通人，在讀本科生。E-mail:linmin_seu@163.com

陳寶安 E-mail:cba8888@hotmail.com

林敏，陳寶安.沙利度胺對(duì)骨髓增生異常綜合征治療的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(3)：469-471.

R551.3

A

1671-6264(2015)03-0469-03

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.03.035