人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶腫瘤相關(guān)反饋調(diào)節(jié)機制的研究進展

劉 瑩，董成永，崔曉楠

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116011；2.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116027)

綜 述

人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶腫瘤相關(guān)反饋調(diào)節(jié)機制的研究進展

劉 瑩1，董成永2，崔曉楠1

(1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 大連 116011；2.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116027)

人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)是端粒酶的催化亞單位，尤其是端粒酶活性的限速因子,大量轉(zhuǎn)錄因子參與hTERT的調(diào)節(jié)。hTERT在超過90%的腫瘤中表達，對腫瘤細胞的持續(xù)增殖發(fā)揮著重要作用。此外， hTERT能調(diào)節(jié)諸如細胞周期調(diào)控、細胞信號轉(zhuǎn)導等不同細胞生物學過程中眾多基因的表達。因此，hTERT在腫瘤中既是效應因子又是調(diào)節(jié)因子。然而，hTERT與其靶基因之間的相互作用機制還尚未完全明確。本綜述重點關(guān)注不同的信號轉(zhuǎn)導通路和基因參與hTERT的反饋調(diào)節(jié)及其機制，進一步認識端粒酶的非端粒延長功能，從而可能成為腫瘤治療潛在的新靶點。

人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)；反饋調(diào)節(jié)；信號轉(zhuǎn)導通路；腫瘤

1 前 言

端粒是真核生物線狀染色體末端富含鳥苷酸(G)的DNA重復序列，可保持染色體的穩(wěn)定性和完整性[1]，以及控制細胞分裂周期。大多數(shù)體細胞的增殖能力有限，因為DNA聚合酶無法復制染色體末端，隨著細胞的有絲分裂，端粒逐漸縮短，最終導致細胞的衰老和凋亡。永生化的腫瘤細胞通過激活端

粒酶克服了這個問題。端粒酶是一種由RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白復合體，能以自身RNA作為端粒DNA復制的模板，逆轉(zhuǎn)錄合成富含脫氧單磷酸鳥苷的DNA序列添加到染色體末端，延長端粒。迄今為止，人類超過90%的腫瘤中均能發(fā)現(xiàn)激活的端粒酶，而大多數(shù)正常組織和細胞中無端粒酶活性[2]。人端粒酶的活性主要受人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)基因和人端粒酶RNA(human telomerase RNA，hTR)基因調(diào)控，分別編碼催化合成端粒DNA的逆轉(zhuǎn)錄酶和逆轉(zhuǎn)錄RNA模板；其中，hTERT又被稱為人端粒酶催化亞單位，是端粒酶活性的主要限制因子[3]。

在發(fā)現(xiàn)hTERT后，科學家們花了將近二十年的時間才逐漸認識到hTERT不是最終的效應因子。高通量基因表達分析表明，hTERT可以調(diào)節(jié)300多個基因的表達，這些基因參與了從細胞周期調(diào)控到細胞信號轉(zhuǎn)導和細胞增殖等各種細胞生物學過程[4]。這些結(jié)果顯示，hTERT在各種細胞生物學過程中通過靶向基因和調(diào)節(jié)信號通路功能影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，探索并明確其分子機制對腫瘤研究具有重要的生物學意義。

2 hTERT的結(jié)構(gòu)和功能

2.1 hTERT基因的結(jié)構(gòu)

hTERT是一個單拷貝基因，定位于人類5號染色體短臂(5p15,33)，含有15個內(nèi)含子和16個外顯子，總長約為40 kb[5]。序列分析表明，hTERT啟動子富含GC并圍繞轉(zhuǎn)錄終止密碼子ATG形成一個CpG島，缺少TATA盒和CAAT盒，但含有兩個經(jīng)典的E盒，分別位于hTERT轉(zhuǎn)錄起始位點的上游和下游處(-187～-180和+22～+27)。此外，hTERT外顯子上的啟動子和內(nèi)含子還包含許多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點，包括抑癌基因p53和HER2，癌基因Sp1和c-myc[6]。

2.2 hTERT蛋白的結(jié)構(gòu)

hTERT編碼的蛋白由1132個氨基酸殘基組成。當前的模型根據(jù)hTERT蛋白的功能定義了4個不同的結(jié)構(gòu)域[7]，分別是：端粒酶基本氨基末端(telomerase essential N-terminal，TEN)結(jié)構(gòu)域，TERT RNA結(jié)合(TERT RNA-binding，TRB)域，逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase，RT)結(jié)構(gòu)域和TERT 羧基末端延伸(C-terminal extension，CTE)域。這些結(jié)構(gòu)域都是端粒酶具有端粒延長功能的原因。TEN結(jié)構(gòu)域?qū)Χ肆Ｃ竵碚f是不可或缺的，當端粒酶活性解離結(jié)構(gòu)域(dissociated activities of telomerase，DAT)突變引起體內(nèi)端粒延長功能喪失，使其仍保持催化活性。TRB結(jié)構(gòu)域包含一些保守結(jié)構(gòu)域單元，如結(jié)合端粒酶所必需的特異性T模體。RT結(jié)構(gòu)域包含5個與端粒酶活性相關(guān)的保守RT模體。CTE結(jié)構(gòu)域參與蛋白質(zhì)間的相互作用以及調(diào)節(jié)酶的定位和持續(xù)合成。綜上，這些領(lǐng)域共包含7個保守的功能模體和1個端粒酶特異性T模體，這些端粒酶上的模體是酶活性的重要決定因素。

2.3 hTERT的功能

將hTERT基因轉(zhuǎn)染至端粒酶陰性的正常人細胞中可以阻止細胞衰老，延長復制壽命。此外，hTERT還有許多與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的生物功能，包括調(diào)節(jié)基因的表達[8]， 細胞信號轉(zhuǎn)導[9]或細胞周期[10]的調(diào)控，線粒體及其DNA的保護[11]，凋亡抑制[12]和對DNA損傷的調(diào)節(jié)[13]等。腫瘤細胞中端粒酶活性的上調(diào)能促進細胞增殖、侵襲和抑制凋亡。Yu等[14]觀察到，對端粒酶陰性的惡性細胞系U2OS細胞進行hTERT基因轉(zhuǎn)染，能激活其端粒酶，促進其侵襲和轉(zhuǎn)移能力。同時，細胞增殖相關(guān)的信號通路和基因在hTERT轉(zhuǎn)染的細胞中表達顯著增加。研究證明，端粒酶能通過NF-κB或Wnt /β-catenin分子信號通路直接調(diào)控特定基因的表達，參與DNA損傷修復，并在氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激條件下促進細胞的存活[15]。hTERT還能保護發(fā)育中的神經(jīng)元免受DNA損傷誘導的細胞死亡[16]。

3 通過hTERT反饋調(diào)節(jié)的細胞信號通路

3.1 pRb/E2F信號通路

細胞增殖是由細胞周期調(diào)控的。Rb/E2F信號通路是DNA合成調(diào)控的關(guān)鍵，并且直接或間接導致細胞周期生長紊亂。越來越多的研究表明hTERT可以通過Rb/E2F信號通路促進細胞的生長。Xiang等[10]首先發(fā)現(xiàn)hTERT在人晶狀體上皮細胞過度表達導致了其增殖能力的提高并伴隨著p53和p21表達的下調(diào)，同時誘導Rb超磷酸化和上調(diào)E2F的轉(zhuǎn)錄活性。hTERT基因的表達抑制了絲裂霉素C或5-氟尿嘧啶誘導的HCT116結(jié)腸癌細胞野生型p53依賴的細胞凋亡[12]。Lai等[17]分析人卵巢癌(SKOV-3)和人乳腺癌細胞系(MDAMB-157)來評估敲除hTERT基因?qū)53和p21的影響。結(jié)果表明，hTERT干擾(RNAi)引起了p53 mRNA水平的迅速增加，這反過來又誘導p21基因的轉(zhuǎn)錄。由于p21是細胞周期蛋白的抑制因子，且p53是p21的轉(zhuǎn)錄激活因子，因而hTERT在腫瘤中通過pRb/E2F信號通路推動細胞周期的運轉(zhuǎn)。此外Arifin等[18]研究發(fā)現(xiàn)鱗狀細胞癌和小細胞肺癌(SCLC)組織中腫瘤細胞的永生化與Rb超磷酸化有關(guān)。然而，高端粒酶活性的肺腺癌組織和細胞中沒有表現(xiàn)出p53和p21的相一致的激活[19]。雖然hTERT過表達的細節(jié)不同，但所有細胞的無限增殖均表現(xiàn)出Rb的超磷酸化。

另一方面，這些細胞周期調(diào)控因子也參與了hTERT的調(diào)控。hTERT基因在5′核心啟動子區(qū)上游有兩個p53結(jié)合域(-1240和-1877)。Ad5CMV-p53轉(zhuǎn)染的宮頸癌SiHa細胞上p53的過表達，以及hTERT通過上述兩個結(jié)合域與轉(zhuǎn)錄因子Sp1的結(jié)合，均抑制了hTERT啟動子的活性。端粒重復序列擴增技術(shù)(TRAP)和末端限制性片段(TRF)分析表明，抑制p53的功能可能通過激活端粒酶的活性從而誘導了細胞的永生[20]。

總的來說，這些研究結(jié)果表明，hTERT可能參與了腫瘤pRb/E2F信號通路的負反饋調(diào)節(jié)。這些信號分子與Sp1和/或hTERT啟動子上的其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點之間的相會作用可能是這種反饋調(diào)節(jié)的原因。然而，確切的機制有待進一步完善和細化。

3.2 Wnt/β-catenin信號通路

Wnt/β-catenin信號通路是一個在人類疾病尤其是腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中公認的重要通路。TERT與Wnt信號通路的直接關(guān)聯(lián)是在腫瘤細胞和其他細胞(如具有腫瘤細胞特征的干細胞)中發(fā)現(xiàn)的。Choi等[21]發(fā)現(xiàn)小鼠皮膚毛囊干細胞TERT的轉(zhuǎn)錄活性受Wnt調(diào)控。還有研究發(fā)現(xiàn)TERT是小鼠和蟾蜍胚胎干細胞中β-catenin轉(zhuǎn)錄的輔助因子。TERT通過刺激質(zhì)膜的Wnt受體，與Wnt的轉(zhuǎn)錄因子BRG1(又名SMARCA4)形成SWI/SNF相關(guān)染色質(zhì)重構(gòu)蛋白。TERT能參與Wnt靶基因包括細胞周期蛋白cyclinD1和c-myc的啟動，并激活Wnt報告基因。然而，某些情況下TERT的過表達可能激活Wnt，生理情況下其功能的喪失對Wnt信號通路無明顯的不良影響[22]。由于Wnt信號通路的激活和hTERT的過度表達在人類腫瘤中普遍存在，這些永生化細胞為人類腫瘤發(fā)生、發(fā)展、分化以及化學預防的研究提供了一個真實可信的細胞模型。因此，hTERT對Wnt/β-catenin信號通路的影響在研究腫瘤形成過程中有深遠意義。

由于在人畸胎瘤細胞系NTera2和人結(jié)腸癌細胞系SW480中β-catenin能夠與hTERT啟動子結(jié)合，人們發(fā)現(xiàn)β-catenin可以直接調(diào)控hTERT的表達，與腫瘤形成和抑制相關(guān)的Klf4也參與了這種調(diào)控[23]。hTERT還能與β-catenin相互作用，通過誘導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和CSC表型促進腫瘤進展[24]。此外，受Wnt/β-catenin信號通路調(diào)控的c-myc，也是一個眾所周知的hTERT的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，說明這個多信號網(wǎng)絡調(diào)控緊密[25]。綜上，hTERT可與β-catenin直接相互作用，并且這種正反饋調(diào)節(jié)使得hTERT和β-catenin在腫瘤形成過程中相互促進。hTERT與Wnt非經(jīng)典通路之間的其他聯(lián)系與經(jīng)典通路中涉及的許多轉(zhuǎn)錄因子一樣仍有待研究。

3.3 NF-κB信號通路

NF-κB是一個轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，參與調(diào)控炎癥反應、創(chuàng)面愈合、先天免疫、適應性免疫以及調(diào)控細胞命運。NF-κB信號通路激活與腫瘤的發(fā)生，發(fā)展和化療耐藥等方面相關(guān)。NF-κB與hTERT在惡性腫瘤中經(jīng)常去調(diào)節(jié)和過度表達。小鼠Hepa 1-4C7細胞或人HT-29細胞的DNA結(jié)合實驗表明NF-κB可以正向調(diào)控hTERT的表達并增強hTERT啟動子的活性[26]。NF-κB p65基因還能調(diào)控MM.1S細胞中hTERT從胞質(zhì)到細胞核的易位[27]以及上調(diào)HepG2中hTERT的表達[28]。同時，Akiyama等[27]表明PS-1145(IKK抑制劑)和SN-50(NF-κB核易位抑制劑)均能阻斷TNF-α誘導的MM.1S細胞hTERT核易位。NF-κB還能調(diào)控一些基因的表達與功能，尤其是腫瘤形成相關(guān)的c-myc[29]。La蛋白家族的p65是端粒酶RNA識別和RNP組裝的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Ghosh等[9]在一些人類腫瘤細胞和患者原代白血病細胞的研究中揭示hTERT可以通過結(jié)合p65和募集NF-κB啟動子如IL-6、TNF-α等來直接調(diào)控NF-κB基因的表達。此外，有研究證明，hTERT作為NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子不同于端粒酶活性的作用方式。同時，hTERT及其催化的突變體hTERT K626A也能在HeLa等腫瘤細胞中調(diào)控一些NF-κB靶基因的表達[30]?？傊@些研究結(jié)果進一步證明了hTERT與NF-κB的相互關(guān)聯(lián)，說明hTERT與NF-κB之間可能存在正反饋調(diào)節(jié)，并且其機制可能為人類腫瘤中共存的慢性炎癥反應和端粒酶活性的維持提供合理的解釋。此外，尋找與hTERT或hTERT/p65復合體相互作用的其他蛋白可能為hTERT調(diào)控NF-κB信號轉(zhuǎn)導及腫瘤形成的機制提供更深入的認識。

3.4 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT信號通路

PI3K/AKT信號通路參與了包括細胞增殖和分化在內(nèi)的多種細胞功能的調(diào)節(jié)，這些均與腫瘤形成息息相關(guān)[30]。PI3K/AKT是許多信號通路的下游調(diào)節(jié)中介，尤其是酪氨酸激酶受體(RTKs)。據(jù)報道，RTKs之一血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在人卵巢癌細胞中能誘導hTERT的表達和激活端粒酶[8]。Kirkpatrick等[8]發(fā)現(xiàn)人乳腺癌hTERT mRNA的表達與VEGF165和VEGF189兩種VEGF亞型的表達相關(guān)。此外，HeLa細胞hTERT的瞬時表達可以激活VEGF轉(zhuǎn)錄表達[31]。

信號轉(zhuǎn)導通路可以通過許多諸如Mad1和c-Myc等重要的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控hTERT。PI3K/AKT信號通路在多種腫瘤細胞如HeLa細胞、乳腺癌MCF-7細胞和組織樣本中通過Mad1磷酸化激活了hTERT的轉(zhuǎn)錄[32]。最近發(fā)現(xiàn)端粒酶的活性不僅與成人T細胞白血病(ALT)細胞AKT激酶磷酸化hTERT引起的hTERT轉(zhuǎn)錄后調(diào)控有關(guān)，還與HIF-1α作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的PI3K依賴性轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)[33]。PI3K/AKT通路還有可能激活NF-κB，引起PI3K和AKT誘發(fā)的惡性轉(zhuǎn)化。此外，這個信號通路還能通過下調(diào)或者降解p53和p21干擾細胞周期的調(diào)控，并且調(diào)節(jié)環(huán)氧化酶-2(COX-2)在PTEN突變的人子宮內(nèi)膜癌細胞上的表達[34]。它還能通過降解Smad4和激活Jab1抑制TGF-β信號通路[35]。除了上述的調(diào)節(jié)通路，TGF-β信號通路還能通過腫瘤細胞中Smad3、c-Myc和hTERT啟動子之間的相互作用快速抑制hTERT的表達[8]。因此，P13K/AKT信號通路可能是影響hTERT表達失調(diào)和細胞永生化的關(guān)鍵因素。新的研究證明hTERT基因表達與PI3K/AKT之間存在正反饋調(diào)節(jié)，hTERT的表達激活了PI3K/AKT通路，PI3K/AKT通路通過多種機制反過來又增加了hTERT的表達[30]。然而，更詳盡的調(diào)控機制有待進一步研究。

3.5 其 他

COX-2是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶，它參與了人類腫瘤的形成。大多數(shù)腫瘤中普遍存在著端粒酶的激活和COX-2過度表達，從而抑制腫瘤細胞凋亡和促進腫瘤細胞增殖。Liu等[36]最近研究發(fā)現(xiàn)，BGC-823細胞中hTERT通過激活p38 MAPK信號通路上調(diào)COX-2的表達，獨立于其端粒延長功能。然而，以hTERT和COX-2為靶點的相應調(diào)控可能來源于不同的腫瘤細胞。敲除hTERT抑制人胰腺癌Capan-2細胞的增殖部分是通過抑制COX-2的表達。COX-2可通過上調(diào)宮頸癌上皮細胞hTERT的表達來激活端粒酶[37]。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是一種蛋白水解酶，并在大多數(shù)腫瘤細胞中過度表達。MMP-9能有效降解如整合素等細胞外基質(zhì)(ECM)的結(jié)構(gòu)成分，以及調(diào)控各種腫瘤細胞的特性如細胞遷移、侵襲、增殖、分化和凋亡。研究提示U2OS細胞中hTERT能通過NF-κB通路激活MMP-9的轉(zhuǎn)錄并調(diào)節(jié)其表達[30]。早期研究發(fā)現(xiàn)MMP-9的沉默可以誘導FAK細胞內(nèi)通路和整合素β1介導的hTERT表達下調(diào)[38]。這些結(jié)果表明，腫瘤細胞中hTERT和MMP-9之間存在間接的相互作用。

4 總結(jié)與展望

hTERT在腫瘤細胞中可能通過參與一個反饋調(diào)節(jié)體系來調(diào)控其自身表達水平，這對討論hTERT在絕大多數(shù)腫瘤細胞中過度表達的影響有重要意義，有助于我們尋找以端粒酶為靶點的抗腫瘤治療的新方法。hTERT或COX-2抑制劑各自單獨作用并不影響人胃癌細胞的存活，而當聯(lián)合應用時無論是在體外和體內(nèi)都能協(xié)同殺死腫瘤細胞。然而這種調(diào)控的許多機制具有組織和/或細胞特異性。因此，未來的發(fā)展將在很大程度上取決于理解其反饋調(diào)節(jié)機制以及揭露hTERT與細胞信號轉(zhuǎn)導之間的其他有趣的聯(lián)系。將來，基于hTERT反饋調(diào)節(jié)的腫瘤治療策略將值得期待。

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Research progress in the feedback regulation of telomerase reverse transcriptase related in cancer

LIU Ying1, DONG Cheng-yong2, CUI Xiao-nan1

(1.DepartmentofOncology，theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116011，China; 2.DepartmentofGeneralSurgery，theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027,China)

Telomerase reverse transcriptase (TERT) is the catalytic component of telomerase, especially the rate limiting determinant of telomerase activity. A comprehensive network of transcription factors has been shown to be involved in the regulation of TERT. TERT has been reported to be over-expressed in more than 90% of cancers, thereby playing a critical role in sustained proliferation and survival potentials of various cancer cells. Furthermore, accumulating evidence has suggested that TERT could modulate the expression of numerous genes involved in diverse group of cellular processes, including cell cycle regulation and cellular signaling. Therefore, it indicates that TERT is both an effector and a regulator in carcinoma. However, the mechanisms of the interaction between TERT and its target genes are still not fully understood. In this review, we focus on various signaling pathways and genes that participate in the feedback regulation of TERT and the underlying feedback regulation mechanism of TERT, to further provide new insights into non-telomeric functions of telomerase and potentially novel therapeutic target for cancer.

telomerase reverse transcriptase (TERT); feedback regulation; signal transdution pathway; cancer

10.11724/jdmu.2015.06.22

國家自然科學基金項目(81173615)

劉 瑩(1988-)，女，湖北宜昌人，碩士研究生。E-mail：363092458@qq.com

崔曉楠，教授。E-mail：cxn23@sina.com

R730.231

A

1671-7295(2015)06-0605-05

劉瑩，董成永，崔曉楠. 人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶腫瘤相關(guān)反饋調(diào)節(jié)機制的研究進展[J].大連醫(yī)科大學學報，2015,37(6)：605-609.

2015-05-12；

2015-09-13)