利培酮及其活性代謝產物的藥動學觀察

李 紅

利培酮是一種新型的精神病治療藥物，可用來治療慢性或者急性精神病分裂癥，以及其他精神病并發(fā)癥［1］。利培酮經過口服之后迅速被完全吸收，在體內的代謝物主要是9－羥基產物、7－羥基產物、N－羥基產物。9－羥基利培酮是最主要的代謝產物，其活性相當于利培酮的70%。利培酮能夠有效的改善精神分裂癥的陰性和陽性癥狀，并且衍生的強直性昏厥或運動功能抑制相比傳統(tǒng)藥物要少［2］。筆者對利培酮及其活性代謝產物的藥動學進行了分析研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料 選取來我院治療的精神病患者300 例，其中男132 例，女168 例;平均年齡(36.7 ±14.5)歲。按照中國精神疾病分類及診斷標準(CCMD-Ⅲ)診斷為精神病分裂癥的住院患者。樣本的基本資料無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 方法 本實驗是開放性、單周期的實驗。分別于早晚7:00 給患者服用利培酮(西安楊森制藥有限公司，批號為010910767，規(guī)格為每片1 mg)。第1 天0.5 mg，以后每天漸增至第7 天2 mg，維持此劑量至第13天清晨用藥后不再給藥。停止用藥之后的0.5 h，1.25 h，2.0 h，3.0 h，4.0 h，6.0 h，8.0 h，12.0 h，24.0 h，48.0 h 時分別取肘部的靜脈血2～4 mL置于離心管中，分離血漿之后，在－80℃冰箱中保持。

圖1 利培酮與9－羥基利培酮在達到穩(wěn)態(tài)時血液藥物濃度—時間曲線(±s)

1.3 觀察指標 使用高效液相色譜—質譜聯(lián)用(HPLC－MS/ESI)的方法來檢測血漿中利培酮和9－羥基利培酮濃度，根據濃度變化作出利培酮與9－羥基利培酮在達到穩(wěn)態(tài)時血液藥物濃度—時間曲線。以及計算出利培酮及9－羥基利培酮在達到穩(wěn)態(tài)時各階段血液藥物濃度。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0 這個統(tǒng)計學軟件來對數據進行詳細地分析，數據都用χ2檢驗進行來統(tǒng)計學上的描述，組間的數據一般比較采用t 檢驗，以P＜0.05 來表示數據上差異具有在統(tǒng)計學上的一般意義［3］。

2 結果

本組300 例精神病患者在服用了利培酮之后，體內的血液藥物濃度—時間曲線如圖1所示，患者服用利培酮之后，血液中的利培酮含量上升，隨著時間流逝漸漸降低到0，9－羥基利培酮在體內逐漸產生至高點后，漸漸降低，恢復到低點。利培酮經過口服后被患者迅速吸收，患者體內藥物分布廣泛(V/F=(32.5 ±25.3))，有著較短消除半衰期。9－羥基利培酮有著約為25.2 h 的較長半衰期，如果患者的用藥間隔在12 h 左右，利培酮在患者體中就不會造成積蓄，有利于患者的健康。從圖1 中可以看出，利培酮AUC 要比9－羥基利培酮小一些，這和給藥間隔較短與9－羥基利培酮有著相對比較長的半衰期有著莫大的聯(lián)系。利培酮經過吸收之后，tmax為(1.5±0.8)h，T1/2為(3.4 ±1.2)h。9－羥基利培酮的tmax為(2.6±0.9)h，T1/2為(5.2 ±3.5)，利培酮和9－羥基利培酮的ρ 分別為(93.7 ±62.4)μg/L 和(142.5 ±43.8)μg/L。其CL/F 為(8.5 ±6.1)L/h，V/F 為(32.5 ±25.3)L。見表1。

表1 利培酮及9－羥基利培酮在達到穩(wěn)態(tài)時血液藥物濃度(±s

表1 利培酮及9－羥基利培酮在達到穩(wěn)態(tài)時血液藥物濃度(±s

參數利培酮9－羥基利培酮 統(tǒng)計值P值tmax/h 1.5±0.82.6±0.94.0853 0.0002 T1/2/h3.4±1.25.2±3.52.1756 0.0359 Ke/h －10.247±0.105 0.0288±0.107 6.5092 0.0000 ρmax/μg/L93.7±62.4142.5±43.82.8626 0.0068 ρmin/μg/L16.3±17.672.5±26.77.8594 0.0000 ρav/μg/L31.6±24.9135.8±37.2 10.4100 0.0000 AUC0－12/μg·h －1·L －1482.7±425.5 1752.5±529.5 8.3599 0.0000 AUC0－48/μg·h －1·L －1542.8±524.7——AUC0－48/μg·h －1·L －1—3827.1±1249.3——CL/F/L/h8.5±6.1———

3 討論

精神分裂癥導致患者失去勞動能力，非常嚴重。精神分裂癥需要經過長期治療，一般在治療中使用抗精神藥物，利培酮即其中一種［4］。傳統(tǒng)的精神藥物為氯丙嗦口服和氟呱吮醇藥物或者溶液注射劑，雖說這類藥物能夠降低精神癥狀的嚴重性和程度，但是給患者帶去了不良反應，例如需要忍受注射部位的疼痛。利培酮等新型口服非典型的抗精神藥物，口服后療效較好，不良反應發(fā)生率較低，能夠有效的控制急性精神患者的癥狀。精神病患者的臨床效果同治療藥物的藥動學特性有著密切的聯(lián)系。利培酮服用患者的血藥濃度存在較大的個體差異，醫(yī)療工作人員試圖通過檢測治療過程來獲得患者均勻和平穩(wěn)的血藥濃度，減少了不良反應［5］。這種方法將長效藥物的藥動學特征和抗精神藥物的耐受性有效的結合起來更好的起到治療效果。

本文觀察結果發(fā)現(xiàn)，利培酮經過吸收之后，tmax為1.5 h，T1/2為3.4 h。9－羥基利培酮的tmax為2.6 h，T1/2為5.2，利培酮和9－羥基利培酮的ρ 分別為93.7μg/L 和142.5μg/L。其CL/F 為8.5 L/h，V/F 為32.5 L。9－羥基利培酮有著約為25.2 h 的較長半衰期，如果患者的用藥間隔在12 h 左右，利培酮在患者體中就不會造成積蓄，有利于患者的健康。利培酮經過口服后被患者迅速吸收，有著較短消除半衰期。

利培酮有著恒定和緩慢的釋放速率、優(yōu)良的生物利用度以及較小血藥濃度波動等優(yōu)點明顯改善了口服制劑難以堅持服藥導致的人院率升高、精神病復發(fā)、保健醫(yī)療的費用增加或療效下降等缺點。所以，利培酮的藥物濃度的實施監(jiān)測對于臨床用藥有著關鍵意義。

［1］向 倩，趙 俠，周 穎，等.轉運蛋白基因多態(tài)性與利培酮分布的相關性研究［J］.中國藥學雜志，2012，47(6):454-457.

［2］盧紅文，郁 浩，蔡東焱，等.伊立替康及其主要活性代謝產物在人血漿和唾液中的藥物濃度及藥動學［J］.中國醫(yī)院藥學雜志，2012，32(23):1877-1882.

［3］趙明坤，劉葉紅，張 平，等.利培酮對精神分裂癥患者血脂和甲狀腺激素的影響［J］.中國臨床藥理學雜志，2015，31(5):342-344.

［4］巢亞琴.氯氮平與利培酮對首發(fā)精神分裂癥患者血糖和脂代謝的對比研究［J］.醫(yī)學理論與實踐，2014，(23):3123-3124.

［5］謝 琴，黃卓瑋，王 朔，等.利培酮口服液治療兒童孤獨癥32例的療效及安全性［J］.中國新藥雜志，2013，22(8):941-944.