常見垂體疾病與骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

李晨曦，章 秋

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽合肥 230022)

骨質(zhì)疏松癥 (osteoporosis，OP)是以骨量和骨強(qiáng)度減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，致使骨的脆性增加及易于發(fā)生骨折的一種代謝性骨骼疾病［1]。骨質(zhì)疏松按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，由明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松，稱為繼發(fā)性骨質(zhì)疏松［2]。內(nèi)分泌代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、全身性疾病、使用某些藥物等均可造成繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。垂體疾病作為內(nèi)分泌代謝疾病的重要組成部分，其種類廣泛，病因復(fù)雜，給臨床診斷和治療帶來了一定難度。近年來研究發(fā)現(xiàn)，垂體疾病可以通過相應(yīng)靶器官或效應(yīng)激素影響骨密度和骨轉(zhuǎn)化，增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。本文就肢端肥大癥、高泌乳素血癥、庫欣病、腺垂體功能減退癥和生長激素缺乏癥等常見垂體疾病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系進(jìn)行簡述，垂體疾病與相關(guān)激素對(duì)骨代謝的影響見表1。

1 肢端肥大癥

肢端肥大癥(acromegaly)是由于體內(nèi)生長激素(growth hormone，GH)分泌過多導(dǎo)致全身軟組織、骨和軟骨過度增生，進(jìn)而引起面容改變、手足肥厚、皮膚粗糙、器官增大、骨關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙等臨床表現(xiàn)的一類疾?。?]。據(jù)統(tǒng)計(jì)95%以上的肢端肥大癥患者是由分泌GH的垂體腺瘤所致，極少由垂體外病變引起［4]。肢端肥大癥通過GH和下游產(chǎn)物胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。IGF-1是由肝臟分泌的一種細(xì)胞因子，主要存在于血液中，垂體分泌的GH與肝細(xì)胞表面的GH受體結(jié)合后，促進(jìn)IGF-1的產(chǎn)生［5]。成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)是骨形成的主要細(xì)胞，而破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)是骨吸收的主要細(xì)胞，骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡共同完成了骨的新陳代謝。GH和IGF-1可以刺激成骨細(xì)胞的增殖、分化及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，并促進(jìn)破骨細(xì)胞的募集和增強(qiáng)骨吸收的活性。肢端肥大癥患者與正常對(duì)照組相比，骨形成標(biāo)志物中的骨鈣素(bone gla protein，BGP)水平，骨吸收標(biāo)志物中的尿Ⅰ型膠原N末端肽(N-terminal telopeptide of type I collagen，NTX)和血清Ⅰ型膠原C末端肽(C-terminal telopeptide of type Icollagen，CTX)水平均顯著增加［6]。

GH和IGF-1對(duì)骨密度(bone mineral density，BMD)的影響存在爭議，Kaji等［7]研究發(fā)現(xiàn)，肢端肥大癥患者各部位BMD值及骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物中的BGP、尿脫氫吡啶啉(deoxypyridinoline，DPD)水平均較對(duì)照組高，提示GH和IGF-1在肢端肥大癥患者骨量維持中發(fā)揮重要作用。而Mazziotti等［8]對(duì)88例肢端肥大癥患者進(jìn)行了為期3年的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者腰椎和股骨頸BMD較正常人低，且脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是否合并性腺功能減退、病程長短與脊椎骨折發(fā)生率有密切關(guān)系。因此肢端肥大癥患者BMD不僅與GH和IGF-1有關(guān)，性激素如睪酮、雌二醇、泌乳素等，以及患者年齡、性別、病情活動(dòng)程度都會(huì)對(duì)BMD造成影響。

表1 垂體疾病與相關(guān)激素對(duì)骨代謝的影響

2 高泌乳素血癥

泌乳素(prolactin，PRL)是由垂體前葉細(xì)胞分泌的一種蛋白激素，其生理作用主要是刺激乳腺組織生長和產(chǎn)生乳汁、調(diào)節(jié)滲透壓及調(diào)節(jié)羊水成分與容量。而各種生理、病理或藥物等因素造成下丘腦—垂體—性腺軸功能失調(diào)，泌乳素產(chǎn)生過多，出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳、性功能低下等臨床癥狀則稱為高泌乳素血癥(hyperprolactinemia，HP)［9]。一項(xiàng)對(duì)針 HP 男性患者的研究發(fā)現(xiàn)，80%的病人腰椎BMD低于正常，而30%的病人股骨頸BMD減少，在女性病人的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)［10]。Vestergaad 等［11]研究也顯示，無論在男性還是女性泌乳素瘤患者中，脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相比都是顯著增加的。

泌乳素可通過以下途徑參與骨代謝的調(diào)節(jié):(1)PRL對(duì)骨轉(zhuǎn)化的直接作用:成骨細(xì)胞中表達(dá)有PRL受體，而高PRL水平可使成骨細(xì)胞的增殖減少，進(jìn)而削弱骨的形成和礦化;PRL還可以通過成骨細(xì)胞中細(xì)胞核因子 κB受體活化因子配體(RANKL)/骨保護(hù)素(OPG)途徑的表達(dá)增加來促進(jìn)骨的重吸收［12];(2)雌激素缺乏:PRL可以通過短反饋機(jī)制，使下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌失調(diào)，GnRH分泌頻率和波幅的改變導(dǎo)致促性腺激素分泌不足，進(jìn)而引起性腺激素(雌激素、雄激素)的缺乏。成骨細(xì)胞中有雌激素受體，雌激素可以作用于成骨細(xì)胞，雌激素水平低下時(shí)，成骨細(xì)胞分泌的BGP減少，由破骨細(xì)胞產(chǎn)生的NTX增加，使成骨減少，破骨增加，最終導(dǎo)致骨量減少和骨質(zhì)疏松［10]。雌激素水平低下還可以激活炎癥因子如TNF-α、IL-1、IL-6，促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖和活化，骨吸收增強(qiáng)，進(jìn)而引起骨量減少和骨質(zhì)疏松［13]。此外，雌激素水平低下使骨組織對(duì)甲狀旁腺激素(PTH)的敏感性增加，降鈣素(CT)水平降低，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增加，骨吸收增強(qiáng)。(3)雄激素不足:雄激素與BMD的研究較為廣泛，前列腺癌患者接受去勢(shì)治療后即可觀察到性功能障礙、代謝紊亂，骨質(zhì)疏松等一系列臨床癥狀［14]。雄激素水平低下使得1，25(OH)2D3活性及數(shù)量降低，抑制腸道對(duì)鈣的吸收，骨基質(zhì)生成減少。雄激素缺乏導(dǎo)致TGF、IGFs減少，IL-6增加，抑制了成骨細(xì)胞的增殖、分化，導(dǎo)致骨量減少。雄激素還可以通過轉(zhuǎn)化為雌激素參與骨代謝的調(diào)節(jié)［15]。

多項(xiàng)研究顯示，HP患者腰椎和股骨頸BMD與PRL水平、病程長短存在顯著負(fù)相關(guān)，合并有骨折的男性患者通常BMD更低，病程更長，在女性患者研究中也有類似發(fā)現(xiàn)［16－17]。HP患者的BGP減少，NTX增加，而這些骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物往往在顯著的BMD改變之前就可被檢測(cè)出來，但仍有20%的病人BMD可表現(xiàn)為正常［10]。研究表明，HP患者的脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)與BMD沒有嚴(yán)格的相關(guān)關(guān)系，對(duì)于病程較長的患者早期血清骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的改變?nèi)钥商崾疚磥砥浠技棺倒钦鄣目赡苄浴?/p>

3 庫欣病

庫欣綜合征(Cushing＇s syndrome)又稱皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolism)或柯興綜合征，是由于各種病因刺激腎上腺增生，分泌過多糖皮質(zhì)激素(主要是皮質(zhì)醇)，產(chǎn)生一系列臨床癥狀如向心性肥胖、皮膚變薄、紫紋、骨質(zhì)疏松、高血壓、糖耐量異常等［18]。最常見者為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)分泌亢進(jìn)引起的臨床類型［19]，又稱為庫欣病(Cushing disease)。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松(glucocorticoid－induced osteoporosis，GIOP)是臨床常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，國外一項(xiàng)針對(duì)58例垂體來源和21例腎上腺來源的庫欣綜合征患者的研究顯示，患者組在接受治療前腰椎、股骨頸BMD均顯著低于對(duì)照組。過多的皮質(zhì)醇使骨骼的脆性增加，而脆性骨折很有可能是庫欣病的首發(fā)臨床表現(xiàn)［20]。30% ～50%的庫欣病患者可能發(fā)生脊椎骨折，骨折風(fēng)險(xiǎn)與起始年齡、病程長度、病情活動(dòng)度及個(gè)體易感性有關(guān)。Di Somma等［10]研究顯示，部分庫欣病患者接受治療后，其BMD增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)降低，但部分病程較長患者治療后骨折風(fēng)險(xiǎn)仍較高，需要個(gè)體化的骨活性藥物治療。

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)強(qiáng)大的抗炎、免疫抑制作用可以直接或間接影響骨代謝，引起骨量減少和骨質(zhì)疏松［21]。GC對(duì)骨代謝的直接作用有:(1)通過GC受體直接抑制成骨細(xì)胞的增殖和分化，通過活化半胱天冬酶-3(caspase-3)促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡，抑制Ⅰ型膠原的合成，降低血清骨鈣素水平，最終使得骨形成減少，骨轉(zhuǎn)化降低［22];(2)通過調(diào)控RANKL/OPG途徑抑制OPG水平，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，延長成熟破骨細(xì)胞壽命［23]。GC對(duì)骨代謝的間接作用有:(1)GC可以抑制對(duì)腎小管上皮細(xì)胞鈣的重吸收，使得尿鈣排出增加，引起繼發(fā)性甲旁亢和骨質(zhì)疏松［24];(2)過量的GC還可以抑制垂體促性腺激素分泌，進(jìn)而引起雌二醇、睪酮等性激素生成減少，通過性激素及激活I(lǐng)L-6、TNF-α等炎癥因子影響骨轉(zhuǎn)化［25];(3)此外，長時(shí)間高水平的GC引起肌纖維選擇性減少，導(dǎo)致肌肉萎縮和肌無力，骨的外壓刺激減少，使得骨量丟失，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松和骨折［26－27]。

4 腺垂體功能減退癥和生長激素缺乏癥

腺垂體功能減退癥(hypopituitarism)是由于腺垂體激素全部或部分缺乏，導(dǎo)致甲狀腺、腎上腺及性腺等一系列內(nèi)分泌腺體功能減退，產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)［28]。多項(xiàng)研究表明，腺垂體功能減退癥患者多伴有低BMD和高骨折風(fēng)險(xiǎn)，而其中生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是導(dǎo)致患者骨量減少的主要原因［29]。GHD患者的骨質(zhì)疏松以骨量減少、骨轉(zhuǎn)換率下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增高為特點(diǎn)，而GHD主要通過GH和IGF-1參與骨代謝的調(diào)節(jié)［30]。GH缺乏影響成骨細(xì)胞的分化、增殖和成熟以及Ⅰ型膠原的生成，骨形成標(biāo)志物如OPG、BGP生成減少，并使破骨細(xì)胞的凋亡抑制作用減弱;IGF-1可使腸道對(duì)鈣的吸收減少，尿鈣排出增多，進(jìn)而引起血清鈣水平降低，骨量減少［31]。IGF-1還使甲狀旁腺激素(PTH)的抑制作用減弱，引起繼發(fā)性甲旁亢，進(jìn)一步加劇了骨質(zhì)疏松的形成和發(fā)展［32]。重組人生長激素(rhGH)治療可以降低脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)，美國禮來公司對(duì)1996—2012年10 673例GHD患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，接受生長激素治療的患者年骨折發(fā)生率顯著低于未接受治療的患者，但在原先有骨質(zhì)疏松的患者中接受治療和未接受治療亞組間的年骨折發(fā)生率沒有差異［33]。國內(nèi)李筠等［34]發(fā)現(xiàn)GHD患者在接受rhGH治療半年后，骨形成和骨吸收指標(biāo)明顯增高，同時(shí)伴有骨量增加趨勢(shì)。研究表明，rhGH對(duì)骨代謝也有雙向調(diào)節(jié)作用:在早期階段(6～12個(gè)月)，骨吸收占主導(dǎo)作用;而在后期階段(12個(gè)月后)，骨形成占主導(dǎo)作用，薈萃分析也顯示12個(gè)月的rhGH治療可使腰椎和股骨頸的 BMD 顯著增加［35]。

此外，促性腺激素缺乏導(dǎo)致的性腺功能減退也可造成腺垂體功能減退癥患者骨量減少、骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生［36－37]。但骨量的調(diào)節(jié)是通過促性腺激素還是性激素發(fā)揮作用目前仍存在爭議。以往對(duì)絕經(jīng)期婦女的骨密度研究顯示，高水平的FSH與骨量丟失有密切關(guān)系［38]，而 Zhu 等［39]通過封閉小鼠FSHβ亞單位抗體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)減少FSH水平可抑制破骨細(xì)胞的形成，抑制骨吸收并增加骨形成。Castelo等［40]對(duì)原發(fā)性閉經(jīng)患者的研究則認(rèn)為，F(xiàn)SH水平與骨量丟失并沒有直接關(guān)系。Rodriguez等［41]研究顯示，不論FSH和LH的水平是否發(fā)生變化，睪酮替代治療都可糾正或減輕男性性腺功能減退癥患者骨量丟失的程度，因此可能是性激素水平的減少參與了骨量丟失的發(fā)生。腺垂體功能減退癥伴有多種激素的缺乏，且激素之間可相互影響，對(duì)骨代謝的作用機(jī)制還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5 結(jié)語

垂體疾病是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要病因之一，肢端肥大癥、高泌乳素血癥、庫欣病、腺垂體功能減退、生長激素缺乏癥等常見垂體疾病可通過相應(yīng)效應(yīng)激素影響骨轉(zhuǎn)化，引起骨吸收和骨形成的失衡，進(jìn)而導(dǎo)致骨量減少、骨質(zhì)疏松和脊椎骨折。生長激素、泌乳素、糖皮質(zhì)激素、性激素等垂體激素可以通過直接作用于成骨、破骨細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)作用，也可間接通過腸道對(duì)鈣吸收、釋放炎癥因子和調(diào)控相應(yīng)激素水平影響骨代謝。垂體疾病患者發(fā)生脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，然而一些合并有脊椎骨折的患者骨密度可表現(xiàn)為正?；蜉p度降低［12]，提示骨密度檢查并不是脊椎骨折一個(gè)很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而骨骼的放射學(xué)形態(tài)測(cè)定則顯示了一定優(yōu)勢(shì)。對(duì)垂體疾病的及時(shí)治療可以提高骨密度、促進(jìn)骨重塑，降低脊椎骨折的發(fā)生率。但部分幼年起病、病程較長的患者，即使接受了相應(yīng)治療，其骨折風(fēng)險(xiǎn)仍較高［10]。預(yù)防繼發(fā)性骨質(zhì)疏松關(guān)鍵在于垂體疾病及其相應(yīng)并發(fā)癥的早期診斷和有效治療，對(duì)患者的定期隨訪及骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估也是十分有必要的。

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