胃癌患者5－氟尿嘧啶用藥安全性Meta分析*

郭佳棟，馮變玲，張雪梅，楊世民，董衛(wèi)華，吳 謙

（1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，陜西 西安 710061； 2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061；

3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西 西安 710061）

胃癌患者5－氟尿嘧啶用藥安全性Meta分析*

郭佳棟1，馮變玲1，張雪梅1，楊世民1，董衛(wèi)華2，吳 謙3

（1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院，陜西 西安 710061； 2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061；

3.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西 西安 710061）

目的 系統(tǒng)評價胃癌患者使用5－氟尿嘧啶（5－FU）的安全性，為臨床合理用藥提供參考。方法 檢索國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于5－FU治療胃癌隨機對照試驗的中英文文獻，制訂文獻納入及排除標(biāo)準，對納入文獻進行統(tǒng)計和分析。結(jié)果 共檢索文獻794篇，最終納入11篇。納入研究經(jīng)統(tǒng)計、分析得出，5－FU與雙藥聯(lián)用比較，血小板減少、腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，口腔黏膜炎發(fā)生率顯著高于對照組；與三藥聯(lián)用比較，白細胞和血小板減少發(fā)生率顯著低于對照組。漏斗圖顯示，納入研究的發(fā)表偏倚較小。結(jié)論 5－FU作為常用的胃癌化學(xué)治療藥物，安全性較好。

Meta分析；胃癌；5－氟尿嘧啶；藥品安全性；隨機對照試驗

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤［1］。2008年，大約100萬新增病例被診斷為胃癌，其中74%分布在亞洲（中國占47%），約2／3的胃癌患者首次診斷為進展期胃癌［2］。5－氟尿嘧啶（5－FU）于20世紀60年代開始應(yīng)用于胃癌化學(xué)治療（簡稱化療）［3－4］，2013年在癌癥綜合治療中心聯(lián)盟（NCCA）胃癌臨床實踐指南中，被評價為胃癌化療首選藥物，臨床應(yīng)用廣泛。作為胃癌化療的最常用藥物，其藥品的安全性及不良反應(yīng)的發(fā)生情況值得進一步研究。本研究中旨在探討5－FU治療胃癌的安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

應(yīng)用計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、EMbase，PubMed，OVID，Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，收集5－FU治療胃癌的隨機對照試驗（RCT），檢索1980年1月至2014年5月的文獻，檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0。中文檢索關(guān)鍵詞包括胃癌、隨機對照試驗、5－氟尿嘧啶等，英文檢索關(guān)鍵詞包括 Gastric Carcinoma，fluorouracil，Randomized Controlled Trial（RCT）等。

1.2 文獻納入標(biāo)準和文獻篩選

納入研究為隨機對照試驗。研究對象年齡不低于18歲，且確診為胃癌；試驗組（T組）為5－FU單藥治療，對照組采用空白對照或常規(guī)化療（C1或C2組），劑量、療程不限；排除非隨機對照試驗的研究。根據(jù)預(yù)先制訂的納入與排除標(biāo)準篩選文獻，對符合納入標(biāo)準的文獻進行資料提取，所有步驟由2位評價員獨立進行，并交叉核對。

1.3 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。當(dāng)各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型進行分析；當(dāng)各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%）時，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并分析其異質(zhì)性來源，必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。用優(yōu)勢比（OR）分析毒副作用發(fā)生率。合并效應(yīng)量檢驗的顯著性水平（α）為0.05，異質(zhì)性檢驗顯著性水平為0.1?？傮w和各亞組估計值以點估計值和95%置信區(qū)間（95%CI）表示。按世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌毒副反應(yīng)分度評價，選擇藥品3／4級藥品毒性數(shù)據(jù)作為研究指標(biāo)。以RevMan 5.3軟件生成漏斗圖，反映發(fā)表偏倚，參照 Cochrane Handbook 5.1.0推薦的質(zhì)量評價工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價。

1.4 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價

參照Cochrane Handbook 5.1.0推薦的質(zhì)量評價工具對納入研究的方法學(xué)進行質(zhì)量評價，而后交叉核對，如遇分歧則討論解決或交由第三方裁定。評價偏倚風(fēng)險工具由兩部分工具、6個特殊域組成，6個特殊城分別為序列產(chǎn)生（sequence generation）、分配隱藏（allocation concealment）、盲法（blinding）、不完全結(jié)局數(shù)據(jù)（incomplete outcome data）、選擇性結(jié)局報告（selective outcome reporting）與其他主題（other issues）。判斷結(jié)果分為低風(fēng)險偏倚、高風(fēng)險偏倚、不清楚或不知道偏倚風(fēng)險3個結(jié)局指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)系統(tǒng)綜述與薈萃分析優(yōu)先報告條目（Prisma）推薦文獻篩選流程，初檢出794篇文獻，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11篇文獻［5－15］。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 Prisma文獻篩選流程圖及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評價

各個納入研究的基本特征見表1。在納入的11個研究中，胃癌分期全部為進展期；患者平均年齡51～65歲。納入研究的方法學(xué)偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。通過RevMan 5.3軟件產(chǎn)生偏倚風(fēng)險比例圖，結(jié)果顯示，序列產(chǎn)生和不完全結(jié)局數(shù)據(jù)偏倚風(fēng)險比例很低，分配隱藏、選擇性結(jié)局報告和其他主題偏倚風(fēng)險比例較低，盲法偏倚風(fēng)險比例較高，尤其是結(jié)局評估盲法偏倚比例最高。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險比例圖

從總體上講，納入研究均為隨機對照試驗，證據(jù)性較好；大部分研究都說明隨機產(chǎn)生方法和詳細的患者納入和排除原則，隨機化較為科學(xué)；文章發(fā)表相關(guān)利益方少，研究的中立性較好。

2.3 Meta分析

白細胞減少（3／4級）：有9個RCT（見圖3）報道，按照化療方案分成3個亞組，各個研究之間異質(zhì)性較?。–hi2＝9.24，P＝0.32＞0.1，I2＝13%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果5－FU與單藥（P＝0.49＞0.05）、雙藥聯(lián)用（P＝0.92＞0.05）比較，在95%置信水平下無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異；與三藥聯(lián)用（P＝0.006＜0.05）比較，5－FU致白細胞減少的發(fā)生率顯著低于對照組。篩除重復(fù)的試驗組數(shù)據(jù)后計算得出，5－FU致白細胞減少（3／4級）發(fā)生率為1.86%。

表1 納入研究的基本特征

血紅蛋白減少（3／4級）：有7個RCT（見圖4）報道，各個研究間異質(zhì)性較?。–hi2＝4.91，P＝0.56＞0.1，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果5－FU與單藥（P＝0.46＞0.05）、雙藥（P＝0.34＞0.05）和三藥聯(lián)用（P＝0.85＞0.05）比較，5－FU的血紅蛋白減少（OR＝0.90，95%CI［0.63，1.30］）發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。5－FU致血紅蛋白（3／4級）減少發(fā)生率為11.15%。

血小板減少（3／4級）：有8個RCT（見圖5）報道，各個研究間異質(zhì)性較小（Chi2＝5.10，P＝0.40＞0.1，I2＝2%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果5－FU與雙藥（OR＝0.13，95%CI［0.04，0.45］，P＝0.001＜0.05）和三藥聯(lián)用相比（OR＝0.40，95%CI［0.18，0.86］，P＝0.02＜0.05），5－FU的血小板減少發(fā)生率顯著低于對照組；5－FU與單藥（P＝0.93＞0.05）比較，5－FU的血小板減少發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。5－FU致血小板（3／4級）減少發(fā)生率為4.05%。

惡心／嘔吐（3／4級）：有15個RCT（見圖6）報道，各個研究間異質(zhì)性較大（Chi2＝48.18，P＜0.1，I2＝71%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。異質(zhì)性較大的原因，在亞組中試驗組藥物均為5－FU，但對照組藥物差異較大，給藥方案、給藥周期均不同。結(jié)果5－FU與單藥（P＝0.17＞0.05，OR＝0.36，95%CI［0.09，1.55］）、雙藥（P＝0.06＞0.05，OR＝0.52，95%CI［0.26，1.03］）和三藥聯(lián)用（P＝0.42＞0.05，OR＝0.86，95%CI［0.60，1.24］），5－FU的惡心／嘔吐發(fā)生率無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。5－FU致惡心／嘔吐（3／4級）發(fā)生率為13.1%。

腹瀉（3／4級）：有12個RCT（見圖7）報道，各個研究間異質(zhì)性較小（Chi2＝15.37，P＝0.12＞0.1，I2＝35%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果5－FU與單藥（P＝0.59＞0.05，OR＝1.46，95%CI［0.36，5.96］）和三藥聯(lián)用（P＝0.72＞0.05，OR＝0.84，95%CI［0.32，2.22］）比較，5－FU的腹瀉發(fā)生率無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異，而 5－FU與雙藥（P＜0.05，OR＝0.17，95%CI［0.08，0.36］）比較，其發(fā)生率顯著低于對照組。5－FU致腹瀉（3／4級）發(fā)生率為1.93%。

口腔黏膜炎（3／4級）：有10個RCT（見圖8）報道，各個研究間異質(zhì)性較?。–hi2＝11.62，P＝0.24＞0.1，I2＝23%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果5－FU與單藥（P＝0.18＞0.05，OR＝7.33，95%CI［0.41，131.58］）和三藥（P＝0.12＞0.05，OR＝1.77，95%CI［0.87，3.60］）比較，5－FU致口腔黏膜炎發(fā)生率無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異；5－FU與雙藥（P＜0.05，OR＝7.23）比較，5－FU致口腔黏膜炎的發(fā)生情況顯著高于對照組，5－FU致口腔黏膜炎（3／4級）發(fā)生率為4.07%。

圖3 白細胞減少發(fā)生情況Meta分析

圖4 血紅蛋白減少發(fā)生情況Meta分析

圖5 血小板減少發(fā)生情況Meta分析

2.4 敏感性分析

為了考察Meta分析的穩(wěn)定性，采用以下方法進行敏感性分析：納入或排除某些含糊不清的研究；對缺失數(shù)據(jù)進行合理的估計后重新分析數(shù)據(jù)；使用不同的統(tǒng)計方法重新分析數(shù)據(jù)；從納入研究中剔除質(zhì)量相對較差的文獻后重新進行Meta分析，比較前后合并效應(yīng)間有無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果顯示，敏感性分析并無顯著變化。值得注意的是，本研究中對于統(tǒng)計學(xué)上有異質(zhì)性表現(xiàn)的研究，事先分析其異質(zhì)性來源，再進行敏感性分析，但這樣會增加產(chǎn)生偏倚的機會。

2.5 發(fā)表偏倚

入選文獻中，10篇英文文獻，1篇日文文獻（英文摘要），基線可比性質(zhì)量較高，隨機化、失訪和退出、分配隱藏的質(zhì)量較好。納入的11個RCT中，評價偏倚風(fēng)險通常會受到在研究實施過程中發(fā)生事件的不充分報告所阻礙，使得不能從文獻獲取質(zhì)量評價所需的明確信息。由藥品毒副反應(yīng)漏斗圖（圖9）可見，沒有明顯的發(fā)表偏倚且效應(yīng)量離散程度較低。白細胞減少（3／4級）、口腔黏膜炎（3／4級）不存在明顯的發(fā)表偏倚，而惡心／嘔吐（3／4級）、腹瀉（3／4級）漏斗圖都比較對稱且集中度較低，存在一定程度的偏倚。

3 討論

3.1 臨床用藥安全性

在雙藥亞組中，血小板減少、腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組，口腔黏膜炎發(fā)生率顯著高于對照組。在三藥聯(lián)用亞組中，白細胞減少、血小板減少發(fā)生率顯著低于對照組。在其他的亞組和相關(guān)結(jié)局指標(biāo)中，并未發(fā)現(xiàn)5－FU與對照組有顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。藥品3／4級毒性發(fā)生率分別為白細胞1.86%，血紅蛋白11.15%，血小板 4.05%，惡心嘔吐13.10%，腹瀉1.93%，口腔黏膜炎4.07%。5－FU在血液系統(tǒng)的毒副反應(yīng)方面安全性較好，尤其是血小板減少在雙藥和三藥聯(lián)用亞組中均顯著低于對照組；消化道不良反應(yīng)與其他亞組相比，藥物毒性并不明顯。在6項結(jié)局指標(biāo)中，只有口腔黏膜炎的發(fā)生率高于雙藥聯(lián)用亞組。從藥品毒性發(fā)生率來看，惡心嘔吐發(fā)生率最高，血紅蛋白減少次之。總之，5－FU作為傳統(tǒng)藥物與對照組給藥方案比較，臨床用藥安全性較好。

羅成香［15］對80例5－FU不同方法給藥后的不良反應(yīng)進行了臨床觀察，結(jié)果17.5%的靜脈給藥患者出現(xiàn)了惡心嘔吐，腹瀉占2.5%，白細胞減少占20%，口腔黏膜炎占2.5%。與本研究的Meta分析結(jié)果相比，惡心嘔吐、口腔黏膜炎及腹瀉的比例接近，而白細胞減少的比例明顯高于Meta分析結(jié)果（1.86%），差異可能是由給藥方案的不同引起。

陳育苗［16］對33例患者奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合5－FU、亞葉酸治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)胃癌的臨床療效及不良反應(yīng)進行觀察。聯(lián)合用藥發(fā)生3／4級藥品不良反應(yīng)的情況：惡心嘔吐的概率為33.3%，血小板減少的概率為0.3%，腹瀉的概率為0，口腔黏膜炎的概率為0.9%。與本Meta分析結(jié)果相比，惡心嘔吐發(fā)生比例較高，而血小板減少、腹瀉、口腔黏膜炎的比例較低。研究結(jié)果的差異可能與33例患者樣本較少有關(guān)，并且奧沙利鉑、伊立替康聯(lián)合5－FU、亞葉酸用藥可能影響藥品不良反應(yīng)。

圖6 惡心嘔吐發(fā)生情況Meta分析

圖7 腹瀉發(fā)生情況Meta分析

圖8 口腔黏膜炎發(fā)生情況Meta分析

圖9 藥品毒副反應(yīng)／不良事件漏斗圖

3.2 局限

由于各RCT報道毒副反應(yīng)之間的偏差，本研究中分析了多數(shù)RCT均報道的毒副反應(yīng)，而對于其他毒副反應(yīng)如發(fā)熱性中性粒細胞缺乏等未予分析。另因本研究中納入研究的試驗中化療方案和劑量、療程、周期不同，導(dǎo)致本研究有一定的局限。

在納入研究的選擇上，由于RCT屬于較高證據(jù)級別的范疇，故Meta分析納入文獻全部屬于RCT。但在重視證據(jù)等級的基礎(chǔ)上，本研究也難免受到RCT本身局限性的影響。建議進一步從多角度、多層次對5－FU的安全性進行評價。

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Meta Analysis on the Safety of Using 5-FU in Patients with Gastric Carcinoma

Guo Jiadong1，F(xiàn)eng Bianling1，Zhang Xuemei1，Yang Shimin1，Dong Weihua2，Wu Qian3
（1.School of Pharmacy，Health Science Center，Xi′an Jiaotong University，Xi′an，Shaanxi，China 710061； 2.First Affiliated Hospital，Xi′an Jiaotong University，Xi′an，Shaanxi，China 710061； 3.School of Public Health，Health Science Center，Xi′an Jiaotong University，Xi′an，Shaanxi，China 710061）

ObjectiveTo systematically evaluate the safety of using 5-FU in the patients with gastric carcinoma to provide reference for rational clinical drug use.MethodsThe Chinese and English literatures of the randomized controlled trial（RCT）on 5-FU in the treatment of gastric carcinoma were retrieved.The inclusion and the exclusion standards were formulated.The included RCT were performed the statistical analysis.ResultsTotally 794 articles were retrieved and 11 articles were finally included.The statistical analysis found that comparing 5-FU with the 2-drug combination，the occurrence rate of thrombocytopenia and diarrhea were lower than that in the control group；the occurrence rate of oral mucositis was significantly higher than that in the control group.Compared with the 3-drug combination，the occurrence rate of leucopenia and thrombocytopenia was significantly lower than that in the control group.The funnel plot showed that the publication bias of the included RCT was small.Conclusion5-FU as a commonly used chemotherapeutic drug of gastric carcinoma has better safety.

Meta analysis；gastric carcinoma；5-FU；drug safety；RCT

R969.3；R979.1

A

1006－4931（2015）02－0027－06

郭佳棟（1989－），男，陜西府谷人，碩士研究生，研究方向為藥事管理，（電子信箱）gjdxjtu＠163.com；馮變玲（1968－），女，山西陽曲人，副教授，研究方向為藥事管理教學(xué)與科研，本文通訊作者，（電話）029－82655132（電子信箱）fengbl＠m(xù)ail.xjtu.edu.cn。

2014－10－27）

*國家社科基金資助項目，項目編號：13BGL132。