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    布托啡諾聯(lián)合芬太尼術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛有效性及安全性的Meta分析

    2015-03-22 05:37:22方寶霞陳富超楊興明
    安徽醫(yī)藥 2015年10期
    關(guān)鍵詞:單用布托異質(zhì)性

    方寶霞,陳富超,楊興明,袁 妮,朱 軍

    (1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院藥學(xué)部;2.湖北醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院,湖北十堰 442008)

    布托啡諾是一種混合型阿片受體部分激動—拮抗鎮(zhèn)痛藥,其在激動κ受體的同時(shí),部分的激動并拮抗μ受體,具有與嗎啡類似的鎮(zhèn)痛作用,但是呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)明顯低于嗎啡。因此,近年來廣泛用于術(shù)中輔助鎮(zhèn)痛和術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛[1]。芬太尼是一種強(qiáng)效μ受體激動劑,脂溶性高,具有起效快,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)的特點(diǎn),國內(nèi)外廣泛用于術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)。但單用曲馬多或芬太尼進(jìn)行術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛時(shí),胃腸道反應(yīng)、呼吸抑制、皮膚瘙癢、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生呈明顯劑量相關(guān),為臨床鎮(zhèn)痛帶來一定的困擾,也使臨床醫(yī)師努力尋找解決辦法。

    多模式鎮(zhèn)痛(平衡鎮(zhèn)痛),其原理就是聯(lián)合不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方法,以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果,減少不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。由于布托啡諾與芬太尼鎮(zhèn)痛作用靶點(diǎn)與機(jī)制不同,理論上將布托啡諾與芬太尼聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用,有利于降低藥物不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生?;诙嗄J芥?zhèn)痛理論,目前,臨床廣泛將芬太尼與布托啡諾聯(lián)合PCIA用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。本研究通過對應(yīng)用布托啡諾聯(lián)合芬太尼術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),來客觀認(rèn)識兩藥聯(lián)合應(yīng)用用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果和安全性,以期為臨床使用該鎮(zhèn)痛治療方案提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 研究類型 比較布托啡諾聯(lián)合芬太尼與單用兩藥鎮(zhèn)痛效果的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

    1.1.2 研究對象 行全麻手術(shù)且術(shù)后行PCIA的患者,年齡、性別、種族不限。

    1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組:布托啡諾聯(lián)合(復(fù)合)芬太尼術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛,對照組患者則為單用布托啡諾或芬太尼PCIA鎮(zhèn)痛。

    1.1.4 結(jié)果指標(biāo) 有效性:術(shù)后12、24、48 h不同時(shí)間點(diǎn)VAS評分與RSS評分;安全性:術(shù)后消化道反應(yīng)、眩暈、嗜睡等ADR發(fā)生率。

    1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除硬膜外鎮(zhèn)痛或其他術(shù)后未行PCIA鎮(zhèn)痛的患者;(2)排除術(shù)中給藥且術(shù)后未用PCIA鎮(zhèn)痛的患者;(3)排除干預(yù)措施除鎮(zhèn)痛藥物外的其他藥物的文獻(xiàn)。

    1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)以“布托啡諾、芬太尼、鎮(zhèn)痛”為檢索詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)與維普;以“butorphanol、fentanyl、patient-controlled analgesia、PCA”等為檢索詞檢索PubMed與ISI。

    1.4 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià) 檢索到的文獻(xiàn)先由2名研究者獨(dú)立篩選,提取數(shù)據(jù)并評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,然后交叉核對,如有分歧則由第3名研究者裁決是否納入該文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的資料提取包括:文獻(xiàn)題名、作者、出處、發(fā)表年份、編號、試驗(yàn)分組、樣本量、手術(shù)方式、干預(yù)措施、給藥劑量、VAS評分與RSS評分的均值及標(biāo)準(zhǔn)差、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。本研究主要根據(jù) Cochrane Reviewers Handbook5.0的標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。將每條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按達(dá)到情況劃分為“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況);若該研究滿足所有的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),存在偏倚的可能性很小,為A級;若該研究任何一條或多條評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足,存在偏倚的可能性為中度,為B級;若任何一條或多條評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足,存在偏倚的可能性很大,為C級。

    1.5 數(shù)據(jù)處理 采用Review Manager5.2軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),當(dāng)P>0.05時(shí)則各臨床研究間不存在異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.05)時(shí),分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因,并將可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析,若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對二分類變量采用優(yōu)勢比(OR),對連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示,兩者均以95%可信區(qū)間表示。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評價(jià) 根據(jù)上述檢索策略,共檢索到公開發(fā)表文獻(xiàn)132篇,通過閱讀文獻(xiàn)和摘要、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除112篇,有20篇文獻(xiàn)納入研究[3-22],且全為中文文獻(xiàn),包括病例 1 649 例,其中曲馬多聯(lián)合芬太尼組658例,單用布托啡諾組333例,單用芬太尼組658例。納入的20篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組,有5篇注明采用盲法,其余均未標(biāo)注是否采用盲法。所有研究均不清楚是否采用意向性分析及是否有選擇性報(bào)告偏倚。所有納入的文獻(xiàn)的一般資料結(jié)果見表1。

    2.2 Meta 分析結(jié)果

    2.2.1 聯(lián)合用藥組與單用布托啡諾組VAS評分的比較 在術(shù)后12、24與48 h時(shí)點(diǎn)VAS評分的比較,聯(lián)合用藥組與單用布托啡諾組在各亞組的臨床研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組在術(shù)后12、24和48 h患者鎮(zhèn)痛效果均優(yōu)于單用布托啡諾組,且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

    2.2.2 聯(lián)合用藥組與單用布托啡諾鎮(zhèn)靜評分的比較 分別有 11 個[4-5,7-11,16-19],13 個[3-5,6-11,16-19],9 個研究[3,5,7-9,16-18]報(bào)道了術(shù)后 12、24、48 h 的 RSS評分,Meta分析結(jié)果顯示:各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組在術(shù)后12 h時(shí)間點(diǎn)患者鎮(zhèn)靜與單用布托啡諾組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,單在24和48 h患者的鎮(zhèn)靜效果均優(yōu)于單用布托啡諾組,且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

    2.2.3 聯(lián)合用藥與單用布托啡諾不良反應(yīng)的比較

    術(shù)后惡心嘔吐是術(shù)后及阿片類藥物常見的并發(fā)癥,11 個納入研究[3,5-9,11,16-19]報(bào)道了術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率,各研究間同質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果:P=0.24,

    表明11項(xiàng)研究具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率是單用布托啡諾組的 0.76倍[OR=0.76,95%CI(0.49,1.18),P=0.22],差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在術(shù)后皮膚瘙癢方面,聯(lián)合用藥組發(fā)生率低于單用布托啡諾組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而在術(shù)后頭暈、總ADR發(fā)生率方面,聯(lián)合用藥組發(fā)生率分別是單用布托啡諾組的0.45與0.43倍,優(yōu)勢比 OR(95%CI)分別為0.45(0.28,0.75)與 0.43(0.23,0.78),且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    表1 納入研究的基本特征

    表2 布托啡諾聯(lián)合芬太尼與單用布托啡諾PCIA術(shù)后鎮(zhèn)痛Meta分析結(jié)果

    2.2.4 聯(lián)合用藥組與單用芬太尼組VAS評分的比較 在術(shù)后 12 h[4-5,7-19,21,22],24 h[3-5,6-22]與 48 h[3-5,7-10,12-14,16-18,21]時(shí)間點(diǎn) VAS 評分的比較,各亞組的臨床研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,在術(shù)后12與24 h時(shí)間點(diǎn)聯(lián)合用藥組患者VAS評分低于單用芬太尼組,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,加權(quán)均數(shù)差WMD(95%CI)分別為 0.01(-0.12,0.09)、-0.01(-0.15,0.12),P 均 >0.05;而在術(shù)后 48 h 時(shí)間點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,加權(quán)均數(shù)差WMD(95%CI)為-0.11(-0.2,-0.01),P=0.03。

    2.2.5 聯(lián)合用藥組與單用芬太尼組RSS評分的比較 14個研究報(bào)道了術(shù)后12 h的RSS評分,由于各試驗(yàn)間間患者年齡、手術(shù)種類、手術(shù)方式、給藥劑量不同等因素,導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P<0.01),因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,聯(lián)合用組術(shù)后RSS評分較單用芬太尼組在12 h時(shí)間點(diǎn)時(shí)高,且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,權(quán)均數(shù)差 WMD(95%CI)為 0.19(0.03,0.35);在術(shù)后 24 與 48 h時(shí)間點(diǎn)的RSS評分比較,Meta分析結(jié)果顯示,術(shù)后24與48 h的Rss評分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,加權(quán)均數(shù)差WMD(95%CI)分別為 0.10(- 0.14,0.34)、0.06(-0.01,0.14)。

    2.2.6 聯(lián)合用藥組與單用芬太尼組不良反應(yīng)的比較 各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

    術(shù)后惡心嘔吐方面共有 19 篇研究[3-5,6-9,11-22]報(bào)道,Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率是單用芬太尼組的0.25倍[OR=0.25,95%CI(0.18,0.34),P < 0.05],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在術(shù)后皮膚瘙癢方面,聯(lián)合用藥組的發(fā)生率是單用芬太尼組的0.29倍,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而在頭暈方面兩組未見顯著性差異,在總ADR發(fā)生率方面,聯(lián)合用藥組發(fā)生率是單用芬太尼組的0.31倍[OR=0.31,95%CI(0.24,0.42),P <0.05],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 討論

    術(shù)后疼痛及其應(yīng)激反應(yīng)是引起術(shù)后并發(fā)癥和影響術(shù)后恢復(fù)的關(guān)鍵因素,一個有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛治療方案有利于維持生理功能的穩(wěn)定與縮短住院時(shí)間。近年來,將不同類型鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)痛方法進(jìn)行聯(lián)合的多模式鎮(zhèn)痛是術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究熱點(diǎn)[2]。芬太尼是一種強(qiáng)效μ受體激動劑,布托啡諾是混合型阿片受體激動—拮抗劑,主要激動κ受體,部分激動并拮抗μ受體。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明聯(lián)合μ受體和κ受體激動劑鎮(zhèn)痛具有藥物協(xié)同作用,在獲得良好鎮(zhèn)痛同時(shí)并減輕或減少單種藥物不良反應(yīng)和劑量。應(yīng)用小劑量μ受體拮抗劑,可出現(xiàn)阿片類受體活性增強(qiáng)—上調(diào)現(xiàn)象,使阿片受體親和力上調(diào),從而增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用,減少阿片類藥物的用量,減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率?;谝陨涎芯考岸嗄J芥?zhèn)痛理論,臨床廣泛將布托啡諾聯(lián)合芬太尼PCIA用于術(shù)后鎮(zhèn)痛,為探討布托啡諾與芬太尼聯(lián)用PCIA用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床療效與安全性,本文對近年來應(yīng)用布托啡諾聯(lián)合芬太尼術(shù)后PCIA鎮(zhèn)痛的RCT進(jìn)行了Meta分析。

    本研究收集20篇RCT,以不同時(shí)點(diǎn)VAS評分與RSS評分作為有效性評價(jià)指標(biāo),以術(shù)后惡心嘔吐、頭暈、嗜睡等發(fā)生率等為不良反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果顯示:在術(shù)后鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜方面,布托啡諾聯(lián)合芬太尼組與單用布托啡諾或單用芬太尼組均能獲得良好的鎮(zhèn)痛效果;而在臨床安全性方面,PCIA鎮(zhèn)痛術(shù)后常見的ADR,如惡心嘔吐、眩暈、嗜睡、呼吸抑制、皮膚瘙癢等,聯(lián)合用藥組比單用芬太尼或布托啡諾組均明顯降低,提示聯(lián)合用藥具有良好的安全性。另外,布托啡諾與芬太尼在一次性自控鎮(zhèn)痛泵的配伍穩(wěn)定性已有文獻(xiàn)進(jìn)行了研究,且證實(shí)在術(shù)后用于鎮(zhèn)痛168 h內(nèi)能保持穩(wěn)定[23]。

    本研究的不足之處和局限性:(1)納入20項(xiàng)RCT均為中文文獻(xiàn),國外尚無兩藥聯(lián)合用于術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛的臨床研究,因符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有限,樣本量相對不足,可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足;(2)大部分RCT的樣本量偏小,難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的嚴(yán)重ADR;(3)納入RCT的文獻(xiàn)質(zhì)量不高,根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),僅有4篇為B級質(zhì)量文獻(xiàn),所有研究均不清楚是否采用意向性分析及是否有選擇性報(bào)告偏倚,因此存在選擇性偏倚和測量偏倚的可能;(4)納入RCT中的手術(shù)類型、鎮(zhèn)痛藥物濃度、給藥劑量、結(jié)局指標(biāo)存在一定差異性。上述因素均有可能影響綜合分析結(jié)論,尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究以減少和降低偏倚對研究結(jié)果的影響,因此,當(dāng)前的證據(jù)水平僅能初步評價(jià)布托啡諾聯(lián)合芬太尼術(shù)后PCA鎮(zhèn)痛的安全性和有效性。

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