中藥輔助治療糖尿病酮癥酸中毒療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉 佳 李麗靜 崔一民 周 穎 張大方

(1 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,長(zhǎng)春,130117; 2 北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科,北京,100034)

中藥輔助治療糖尿病酮癥酸中毒療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉 佳1李麗靜1崔一民2周 穎2張大方1

(1 長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,長(zhǎng)春,130117; 2 北京大學(xué)第一醫(yī)院藥劑科,北京,100034)

目的:評(píng)價(jià)中藥輔助治療糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic Ketoacidosis,DKA)的有效性。方法:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Pubmed、Embase、SCI、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)分析和檢索系統(tǒng)(TCMLARS)、聯(lián)合與補(bǔ)充醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(AMED),同時(shí)手工檢索相關(guān)專業(yè)期刊,納入相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取資料后進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),并采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行分析。結(jié)果以平均差(MD)、相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)表示。結(jié)果:共納入14項(xiàng)RCTs研究,523例患者。Meta分析結(jié)果顯示,在酮癥酸中毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間、血糖恢復(fù)時(shí)間和酸中毒糾正時(shí)間方面,常規(guī)DKA治療+中藥組均明顯短于常規(guī)DKA治療組(MD=-9.65,95%CI為-12.95～-6.34,P<0.000 01;MD=-4.21,95%CI為-4.55～-3.87,P<0.000 01;MD=-9.95,95%CI為-11.07～-8.82,P<0.000 01);在有效率方面,常規(guī)DKA治療+中藥組均明顯高于常規(guī)DKA治療組(RR=1.21,95%CI為1.14～1.27,P<0.000 01)。結(jié)論:中藥在輔助治療糖尿病酮癥酸中毒方面有積極作用。

中藥;糖尿病酮癥酸中毒;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

糖尿病酮癥酸中毒(Diabetic Ketoacidosis，DKA)是臨床上最常見(jiàn)的糖尿病急性并發(fā)癥。以高血糖、酮癥和酸中毒為主要表現(xiàn),是胰島素不足和拮抗胰島素激素過(guò)多共同作用所致的嚴(yán)重代謝紊亂綜合征。DKA分為酮癥、失代償性痛癥酸中毒和糖尿病酮癥酸中毒昏迷3個(gè)階段。DKA最常見(jiàn)的主要誘因是感染[1],而在實(shí)際中因延誤診斷和缺乏合理處理而造成死亡的情況仍較常見(jiàn)[2]。臨床常用的治療原則為補(bǔ)液、消酮、糾正電解質(zhì)紊亂、糾正酸中毒并針對(duì)感染等誘因進(jìn)行相關(guān)治療[3]。

有研究表明中藥可輔助常規(guī)治療方法進(jìn)行DKA的治療并有較好療效,本研究通過(guò)收集國(guó)內(nèi)外所有中藥輔助治療DKA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)進(jìn)行meta分析,探討中藥輔助治療DKA的有效性,以期為臨床更快、更有效的治療DKA提供科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT,無(wú)論是否采用盲法,語(yǔ)言限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 診斷明確的糖尿病患者,診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)DKA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予常規(guī)基礎(chǔ)治療,治療組在常規(guī)DKA治療基礎(chǔ)上給予中藥。

表1 納入研究的基本特征

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為酮體轉(zhuǎn)陰有效時(shí)間,次要結(jié)局指標(biāo)為血糖恢復(fù)時(shí)間、有效率和酸中毒糾正時(shí)間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取資料最完整的1篇,其余排除;個(gè)案報(bào)道的文獻(xiàn);經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的文獻(xiàn);綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床研究文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Pubmed、Embase、SCI、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)分析和檢索系統(tǒng)(TCMLARS)、聯(lián)合與補(bǔ)充醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(AMED)。中文檢索詞為:糖尿病酮癥酸中毒、中西醫(yī)結(jié)合、中藥、中醫(yī)、中草藥、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);英文檢索詞為:diabetic ketoacidosis、combine traditional Chinese and western medicine、Chinese herbal/medicine herbal、Chinese medicine、herb、RCT。根據(jù)不同資料庫(kù)的特征分別進(jìn)行主題詞聯(lián)合自由詞、關(guān)鍵詞進(jìn)行綜合檢索。檢索時(shí)間截至2014年12月。

1.4 文獻(xiàn)的篩選及評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立完成。使用統(tǒng)一的表格交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果。如遇分歧,通過(guò)討論或第三者協(xié)助判定是否最終納入。采用改良Jadad標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)等級(jí)、盲法等級(jí)及釋放病例進(jìn)行評(píng)價(jià),考察納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性分析,如果P<0.1或I2>50%說(shuō)明存在明顯的異質(zhì)性。若P<0.1,表明研究結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,有臨床同質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;反之,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR),連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)表示治療效應(yīng),區(qū)間估計(jì)采用95%致信區(qū)間(CI)為效應(yīng)綜合尺度標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)P<0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)文獻(xiàn)檢索,共獲得可能相關(guān)文獻(xiàn)153篇,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最終符合入選標(biāo)準(zhǔn)的的RCT共14個(gè),共523例受試者。具體文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果詳見(jiàn)圖1,納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究雖然均采用隨機(jī)對(duì)照,但未標(biāo)明隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法和隨機(jī)化的隱藏,所有實(shí)驗(yàn)均未標(biāo)明采取了盲法,沒(méi)有標(biāo)明是否有撤出和退出。故無(wú)法對(duì)發(fā)生偏移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,納入研究的質(zhì)量相對(duì)較低。文獻(xiàn)質(zhì)量按修訂后的Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)分,結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入本次研究的Jadad評(píng)分

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 酮癥轉(zhuǎn)陰時(shí)間 納入的14個(gè)研究中,13項(xiàng)對(duì)常規(guī)DKA治療+中藥組和常規(guī)DKA治療組的轉(zhuǎn)陰時(shí)間進(jìn)行的比較,存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=95%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,常規(guī)DKA治療+中藥組可以縮短酮癥轉(zhuǎn)陰時(shí)間,有利于常規(guī)治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-9.65,95%CI為-12.95～-6.34,P<0.000 01),見(jiàn)圖2。

圖2 常規(guī)DKA+中藥治療組與常規(guī)DKA組酮癥轉(zhuǎn)陰時(shí)間森林圖

2.3.2 血糖恢復(fù)時(shí)間 納入的14個(gè)研究中,12項(xiàng)對(duì)常規(guī)DKA治療+中藥組和常規(guī)DKA治療組的血糖恢復(fù)時(shí)間進(jìn)行的比較,存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=95%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,常規(guī)DKA治療+中藥組可以縮短血糖恢復(fù)時(shí)間,有利于常規(guī)治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-4.21,95%CI為-4.55～-3.87,P<0.000 01),見(jiàn)圖3。

圖3 常規(guī)DKA+中藥治療組與常規(guī)DKA組血糖恢復(fù)時(shí)間森林圖

2.3.3 酸中毒糾正時(shí)間 納入的14個(gè)研究中,10項(xiàng)對(duì)常規(guī)DKA治療+中藥組和常規(guī)DKA治療組的酸中毒糾正時(shí)間進(jìn)行的比較,存在異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=89%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,常規(guī)DKA治療+中藥組可以縮短酸中毒糾正時(shí)間,并有利于常規(guī)治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-9.95,95%CI為-11.07～-8.82，P<0.000 01),見(jiàn)圖4。

圖4 常規(guī)DKA+中藥治療組與常規(guī)DKA組酸中毒糾正時(shí)間森林圖

2.3.4 有效率 納入的14個(gè)研究中,11項(xiàng)對(duì)常規(guī)DKA治療+中藥組和常規(guī)DKA治療組的有效率的比較,不存在異質(zhì)性(P=0.65,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,常規(guī)DKA治療+中藥組有效率高于常規(guī)治療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.21,95%CI為1.14～1.27,P<0.000 01),見(jiàn)圖5。

圖5 常規(guī)DKA+中藥治療組與常規(guī)DKA組有效率森林圖

3 討論

DKA是臨床常見(jiàn)的糖尿病急性并發(fā)癥,嚴(yán)重威脅患者的生命,而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病的病機(jī)主要是陰津虧損,燥熱內(nèi)盛,DKA屬于中醫(yī)學(xué)“口臭”“惡心”“嘔吐”“噦”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DKA的前期表現(xiàn)為陰津虧損,癥狀加重時(shí)為上焦津枯,中焦燥火煉液成痰,穢濁燔爍,腸燥腹實(shí),升降失司,濁氣上逆,病情由肺傳胃所致[18]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DKA要按燥火傷肺證、濁毒中阻型證、濁毒閉竅證、邪毒內(nèi)陷證和陰脫陽(yáng)亡證等證型辨證論治[19]。由于中醫(yī)藥整體觀的治療理論,受到了越來(lái)越多的醫(yī)生和患者的重視,中醫(yī)藥用于輔助治療疾病的報(bào)道越來(lái)越多。雖然中藥在治療上有著起效慢的缺點(diǎn),但如果將中藥用在傳統(tǒng)糖尿病酮癥酸中毒的輔助治療上將對(duì)疾病的治療和患者的生命安全保障有著積極作用。

本研究對(duì)中藥在DKA胰島素常規(guī)治療的輔助療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在研究過(guò)程中,如果森林圖中的95%可信區(qū)間CI橫線與無(wú)效豎線相交,表明2個(gè)實(shí)驗(yàn)組的均數(shù)無(wú)差別,反之表示2組均數(shù)有差別[20]。本研究中在報(bào)道了酮癥轉(zhuǎn)陰時(shí)間的14個(gè)研究中,有2個(gè)研究的95%CI的橫線與無(wú)效豎線相交,有12個(gè)與無(wú)效豎線不相交并落在了有利于實(shí)驗(yàn)組的一側(cè),表明中藥對(duì)DKA酮癥轉(zhuǎn)陰時(shí)間具有積極的影響;在報(bào)道了血糖恢復(fù)時(shí)間的12個(gè)研究的95%CI的橫線均與無(wú)效豎線不相交,并落在了有利于實(shí)驗(yàn)組的一側(cè),表明中藥對(duì)DKA血糖恢復(fù)時(shí)間有積極的影響;在報(bào)道了酸中毒糾正時(shí)間的10個(gè)研究中,1個(gè)研究的95%CI的橫線與無(wú)效豎線相交,其余9個(gè)研究的95%CI的橫線均與無(wú)效豎線不相交,并落在了有利于實(shí)驗(yàn)組的一側(cè),表明中藥對(duì)DKA酸中毒糾正時(shí)間有積極的影響;而在報(bào)道了有效率的11個(gè)研究中,有4個(gè)研究的95%CI的橫線與無(wú)效豎線相交,表示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均數(shù)無(wú)差別,但仍有7個(gè)研究的95%CI的橫線與無(wú)效豎線不相交,且在有利于實(shí)驗(yàn)組一側(cè),表明中藥對(duì)DKA有效率的提高有積極的影響。

綜合以上分析,本研究結(jié)果提示:與傳統(tǒng)臨床治療方案相比,中藥的輔助治療對(duì)糖尿病患者酮癥轉(zhuǎn)陰時(shí)間、血糖恢復(fù)時(shí)間、酸中毒糾正時(shí)間及有效率均有積極意義,并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。因此,在DKA治療過(guò)程中可以適當(dāng)增加中藥,將有助于DKA的治療。

目前有關(guān)中藥輔助治療DKA的病例報(bào)道較多,但因?yàn)橐徊糠盅芯空邔?duì)臨床試驗(yàn)的隨機(jī)原則等研究方法并未闡述清楚,然實(shí)驗(yàn)結(jié)果是積極的,但最終直接導(dǎo)致該研究不能納入本研究。納入本研究的文獻(xiàn)較少,主要,本研究的局限性主要表現(xiàn)為納入文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低,雖然納入的研究均采用了隨機(jī)的研究分組方法,但對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生和隨機(jī)化隱藏的描述不足,以及對(duì)于盲法和撤出與退出交代的不清導(dǎo)致整體評(píng)分較低。其次,文獻(xiàn)對(duì)給藥時(shí)間等臨床資料的描述不規(guī)范甚至缺失,不利于統(tǒng)計(jì)分析。

為了提高中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量,為臨床和患者提供更加有意義的研究及治療建議,今后的研究中可以注意一下幾個(gè)方面:首先,研究要做到真正的隨機(jī)化,對(duì)隨機(jī)序列的產(chǎn)生和隨機(jī)化的隱藏做出明確交代;盡量使用盲法;納入和排除標(biāo)準(zhǔn)要嚴(yán)格;要進(jìn)行隨訪;撤出和退出的情況要如實(shí)描述。要做到“明確提及,詳細(xì)描述,如實(shí)報(bào)道”[21]。本研究只是對(duì)目前所掌握的資料進(jìn)行綜合分析的結(jié)果,尚需隨著新研究資料的不斷收集定期更新結(jié)論,以期對(duì)臨床治療提供新思路。

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(2014-06-26收稿 責(zé)任編輯：王明)

Therapeutic Effect of Chinese Traditional Medicine for Diabetic Ketoacidosis: A Systematic Review

Liu Jia1, Li Lijing1,Cui Yimin2,Zhou Ying2，Zhang Dafang1

(1SchoolofPharmaceuticalSciencesChangchunUniversityofChineseMedicine,Changchun130117,China; 2DepartmentofPharmacy,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

Objective:To evaluate the adjuvant therapeutic effect of Chinese traditional medicine for diabetic ketoacidosis (DKA).Methods:Randomized controlled trials (RCTs) of Chinese traditional medicine adjuvant therapy were retrieved from the Cochrane Library, PubMed, EMBase, Medline,SCI, CNKI, CBM，VIP TCMLARS and AMED databases. We also searched relevant journals by hand. Data were extracted and the quality of literatures were evaluated by two independent reviewers and analyzed by software RevMan 5.2 which provided by the Cochrane Collaboration.Results:A total of 14 studies and 523 patients were included. Meta analysis results showed that in turn ketoacidosis, blood sugar recovery time and acidosis correction time, regular DKA treatment + Chinese medicine group were significantly shorter the conventional DKA treatment group (MD=-9.65,95% CI-12.95～-6.34，P<0.00001；MD=-4.21,95% CI-4.55～-3.87，P<0.00001；MD=-9.95,95% CI-11.07～-8.82，P<0.00001).On response rate, conventional DKA treatment + Chinese medicine group were significantly higher than that of conventional DKA treatment group (RR=1.21,95%CI為1.14～1.27，P<0.00001).Conclusion:Traditional Chinese medicine has good curative effect in adjuvant treatment of diabetic ketoacidosis.

Chinese traditional medicine; Diabetic ketoacidosis; Meta-analysis

R259;R587.2

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.031