不同因素對大黃瀉下與止瀉雙向調節(jié)效應的影響

劉春芳 鄭燕芳,2 王 慧,2 譚淑芳 劉亮亮 林 娜

(1 中國中醫(yī)科學院中藥研究所，北京，100700； 2 福建中醫(yī)藥大學，福州，350108)

實驗研究

不同因素對大黃瀉下與止瀉雙向調節(jié)效應的影響

劉春芳1鄭燕芳1,2王 慧1,2譚淑芳1劉亮亮1林 娜1

(1 中國中醫(yī)科學院中藥研究所，北京，100700； 2 福建中醫(yī)藥大學，福州，350108)

目的：觀察不同條件對大黃瀉下和止瀉雙向調節(jié)效應的影響。方法：采用正常ICR小鼠、復方地芬諾酯復制便秘小鼠模型和腹瀉小鼠模型，造模2 h后各給藥組分別以不同劑量的生大黃細粉、不同炮制品(生大黃、熟大黃和大黃炭)和不同時間煎煮而成的生大黃粗粉灌胃給藥1次，而正常和模型組則給予等體積的生理鹽水，觀察各組小鼠給藥后6 h內的排便總數(shù)、排便指數(shù)和腹瀉指數(shù)。結果：1)不同給藥劑量：0.2 g/kg生大黃和0.67～3 g/kg大黃炭對腹瀉小鼠有止瀉作用，0.8 g/kg生大黃和5 g/kg大黃炭能明顯加重腹瀉。2)不同炮制品：當生大黃劑量大于等于0.72 g/kg時能使正常小鼠瀉下，大于等于1.8 g/kg時使便秘小鼠通便，0.8 g/kg時加重腹瀉小鼠腹瀉；0.67～3 g/kg大黃炭和3 g/kg熟大黃對腹瀉小鼠均有止瀉作用。3)不同煎煮時間：1.5 g/kg生大黃粗粉在2～10 min內對正常和便秘小鼠的瀉下作用隨煎煮時間延長而逐漸升高，在10～180 min內隨煎煮時間延長瀉下作用強度逐漸減弱，其中，煎煮10 min時瀉下作用最強，180 min時最弱。結論：機體的狀態(tài)和藥物的不同劑量、炮制方法和煎煮時間均可影響大黃的瀉下與止瀉的雙向調節(jié)效應。

大黃；瀉下；止瀉；雙向調節(jié)

中藥雙向調節(jié)作用是中醫(yī)藥治療疑難病癥的優(yōu)勢所在，在臨床和科研中已經引起廣泛的關注。大黃是中醫(yī)臨床上最常用、最重要的中藥之一，功擅瀉下攻積、清熱瀉火和涼血解毒，臨床運用時尚具有瀉下與止瀉、祛邪與補益、活血與止血等多種雙向調節(jié)作用[1]，其中尤以前者為突出。為了進一步指導臨床的合理應用，本研究擬通過復制經典的便秘和腹瀉小鼠模型，觀察不同藥物劑量、不同炮制品和不同煎煮時間條件下對大黃瀉下與止瀉雙向調節(jié)效應的干預影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 生大黃：生大黃藥材購于青海省玉樹，經中國中醫(yī)科學院中藥研究所胡世林教授鑒定為掌葉大黃(RheumpalmatumL.)的干燥根及根莖。熟大黃和大黃炭：生大黃藥材經中國中醫(yī)科學院中藥研究所炮制研究室按照2010版《中華人民共和國藥典》方法制備而得。大黃粉末制備，各炮制品用粉碎機粉碎，過200目篩，臨用前用60 ℃溫水配制成所需濃度的混懸液，將小鼠每千克體重的給藥總量，混懸于20.0 mL蒸餾水中，灌胃量為0.2 mL/kg。大黃粗粉的制備，大黃經粉碎后，過20～40目篩，在98 ℃水浴中煎煮2、5、10、30、60、120或180 min，備用。

健康ICR小鼠，雌雄各半，體重19～21 g，每組8只，由北京大學醫(yī)學部實驗動物科學部提供(許可證號：SCXK(京)-2006-0008)，適應性喂養(yǎng)2 d，飼養(yǎng)環(huán)境：溫度20～25 ℃，濕度50%～60%，實驗前禁食12 h。

1.2 方法 正常小鼠：分正常組，生大黃細粉不同劑量給藥組(0.16，0.27，0.44，0.72，1.19，1.95 g/kg)，大黃炭細粉不同劑量給藥組(0.15，0.25，0.41，0.67，1.1，1.8，3，5 g/kg)，1.5 g/kg生大黃粗粉不同水浴時間給藥組(0，2，5，10，30，60，120，180 min)。除正常對照組給予生理鹽水灌胃，其余各給藥組均給予相應濃度的藥物混懸液，然后將各小鼠單獨放入底下鋪有白色濾紙的代謝籠中觀察，記錄連續(xù)6 h內每只小鼠的排便總數(shù)、干便數(shù)、濕便數(shù)和稀便級。

地芬諾酯致便秘小鼠：分正常組，模型組，生大黃細粉不同劑量給藥組(0.15，0.25，0.41，0.67，1.1，1.8，3 g/kg)，1.5 g/kg生大黃粗粉不同水浴時間給藥組(0，2，5，10，30，60，120，180 min)。除正常組給予生理鹽水灌胃，其余各組給予0.025 g/kg復方地芬諾酯灌胃造便秘模型，2 h后，正常和模型給予生理鹽水灌胃，其余各給藥組均給予相應濃度的藥物混懸液，然后將各小鼠單獨放入底下鋪有白色濾紙的代謝籠中觀察，記錄連續(xù)6 h內每只小鼠的排便總數(shù)。

硫酸鎂致腹瀉小鼠：分正常組，模型組，生大黃細粉不同劑量給藥組(0.05，0.08，0.12，0.2，0.31，0.5，0.8 g/kg)，熟大黃細粉不同劑量給藥組(0.15，0.25，0.41，0.67，1.1，1.8，3 g/kg)，大黃炭細粉不同劑量給藥組(0.15，0.25，0.41，0.67，1.1，1.8，3，5 g/kg)，0.2 g/kg生大黃粗粉不同水浴時間給藥組(0，2，5，10，30，60，120，180 min)。除正常組給予生理鹽水灌胃，腹瀉模型組給予硫酸鎂水溶液2 g/kg灌胃，2 h后除正常和模型給予生理鹽水灌胃，其余各給藥組均給予相應濃度的藥物混懸液，然后將各小鼠單獨放入底下鋪有白色濾紙的代謝籠中觀察，記錄連續(xù)6 h內每只小鼠的排便總數(shù)、干便數(shù)、濕便數(shù)、和稀便級。

觀察指標：排便總數(shù)：計算小鼠給藥后6 h的總排便粒數(shù)；稀便級：以糞便在濾紙上呈水印為稀便，稀便污染濾紙形成污跡面積的大小定級；分為四級，標準：級數(shù)(污染直徑cm)：1(小于1 cm)；2(1～1.9 cm)；3(2～3 cm)；4(大于3 cm)；統(tǒng)計時先逐個統(tǒng)計每一堆稀便的級數(shù)，然后將該鼠所有稀便級數(shù)相加除以稀便次數(shù)得稀便的平均級數(shù)，按照下列公式計算腹瀉指數(shù)：腹瀉指數(shù)=稀便率×稀便級數(shù)=(稀便數(shù)/排便總數(shù))×稀便級數(shù)；排便指數(shù)：根據糞便性狀進行分級，正常糞便為1，半固體糞便為2，水樣糞便為3，按照下列公式計算排便指數(shù)。排便指數(shù)=1×正常糞便數(shù)+2×半固體糞便數(shù)+3×水樣糞便數(shù)

2 結果

2.1 不同劑量生大黃細粉對正常、便秘和腹瀉小鼠排便的影響

圖1 生大黃細粉對正常小鼠腹瀉指數(shù)的影響

注:與正常組比較：△P<0.05，△△P<0.01。

圖2 生大黃細粉對地芬諾酯所致便秘小鼠排便總數(shù)的影響

注:與正常組比較，△△P<0.01；與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

2.1.1 生大黃細粉對正常小鼠的瀉下作用 如圖1所示，生大黃≤0.16 g劑量時對正常小鼠腹瀉指數(shù)無明顯影響，0.27 g/kg劑量時開始出現(xiàn)瀉下效應，且隨劑量增加腹瀉指數(shù)升高明顯，0.72～1.95 g/kg劑量時腹瀉指數(shù)與正常組相比差異顯著(P<0.05)，提示0.72～1.95 g/kg生大黃對正常小鼠有致瀉作用。

2.1.2 生大黃細粉對便秘小鼠的瀉下作用 如圖2所示，與正常組相比，0.025 g/kg復方地芬諾酯所致便秘模型小鼠的排便總數(shù)明顯減少(P<0.01)；與模型組相比，0.41～3 g/kg的生大黃排便總數(shù)隨劑量增大而升高，且1.80～3 g/kg升高顯著(P<0.05)，提示1.80～3 g/kg生大黃對便秘小鼠具有通便作用。

2.1.3 生大黃細粉對腹瀉小鼠的止瀉和加重腹瀉作用 正常組小鼠沒有腹瀉，腹瀉指數(shù)為0，硫酸鎂造模小鼠腹瀉率為100%，腹瀉指數(shù)較正常組顯著升高(P<0.001)；與模型組相比，0.05～0.2 g/kg生大黃具有降低腹瀉小鼠腹瀉指數(shù)的趨勢，且0.2 g/kg降低作用顯著(P<0.05)，0.31～0.8 g/kg的生大黃具有升高腹瀉小鼠腹瀉指數(shù)的趨勢，且0.8 g/kg升高作用顯著(P<0.05)，提示生大黃小劑量(0.2 g/kg)對腹瀉小鼠有止瀉作用，大劑量(0.8 g/kg)反而加重腹瀉。見圖3。

圖3 生大黃細粉對硫酸鎂所致腹瀉小鼠腹瀉指數(shù)的影響

注:與正常組比較：△△△P<0.001；與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01。

圖4 熟大黃細粉對硫酸鎂所致腹瀉小鼠腹瀉指數(shù)的影響

注:與正常組比較，△△△P<0.001；與模型組比較，*P<0.05。

2.2 不同劑量熟大黃細粉對腹瀉小鼠排便的影響 如圖4所示，正常組小鼠沒有腹瀉，腹瀉指數(shù)為0，硫酸鎂所致腹瀉小鼠腹瀉指數(shù)較正常組顯著升高(P<0.001)；與模型組相比，0.15～1.81 g/kg熟大黃對腹瀉小鼠腹瀉指數(shù)沒有顯著影響，3 g/kg則顯著降低腹瀉指數(shù)(P<0.05)，而5 g/kg又沒有明顯影響。提示熟大黃3 g/kg對腹瀉小鼠具有止瀉作用。

2.3 不同劑量大黃炭細粉對正常和腹瀉小鼠排便的影響

2.3.1 大黃炭細粉對正常小鼠無明顯影響 如圖5所示，0.15～5 g/kg的大黃炭對正常小鼠排便沒有明顯影響，提示該劑量下的大黃炭對正常小鼠不具有瀉下和止瀉的作用?；诖私Y果，我們推測其對便秘小鼠可能也無通便作用，所以沒有考察大黃炭粉末對便秘小鼠排便的影響。

圖5 大黃炭細粉對正常小鼠排便總數(shù)的影響

圖6 大黃炭細粉對硫酸鎂所致腹瀉小鼠腹瀉指數(shù)的影響

注:與正常組比較，△△△P<0.001；與模型組比較,*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001;與活性炭3 g/組比較,▲P<0.05，▲▲P<0.01，▲▲▲P<0.001。

2.3.2 大黃炭細粉對腹瀉小鼠的瀉下和止瀉效應 如圖6所示，正常組小鼠沒有腹瀉，腹瀉指數(shù)為0，硫酸鎂所致腹瀉小鼠腹瀉指數(shù)較正常組顯著升高(P<0.001)；與模型組相比，小劑量(0.67～3 g/kg)大黃炭顯著降低硫酸鎂所致腹瀉模型小鼠腹瀉指數(shù)(P<0.05)，大劑量(5 g/kg)反而顯著升高腹瀉指數(shù)(P<0.01)。因炭末具有收斂活性，為了排除大黃炭的這一作用，我們對腹瀉小鼠給予活性炭進行對比研究，結果顯示活性炭粉末(3 g/kg)組的腹瀉指數(shù)與模型組相比沒有明顯差異，提示3 g/kg的大黃炭對腹瀉小鼠的止瀉作用是特異性的，而非炭的收斂活性所致。

2.4 不同煎煮時間的生大黃粗粉對正常、便秘和腹瀉小鼠排便的影響

圖7 不同煎煮時間的生大黃粗粉對正常小鼠腹瀉指數(shù)的影響

注:與0 min比較，*P<0.05。

圖8 不同煎煮時間的生大黃粗粉對便秘小鼠排便的影響

注:與正常組比較，△△△P<0.001；與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

圖9 不同煎煮時間的生大黃粗粉對腹瀉小鼠排便的影響

注:與正常組比較，△△△P<0.001；與模型組比較，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

2.4.1 生大黃粗粉對正常小鼠的瀉下作用 如圖7所示，1.5 g/kg生大黃粗粉(過20～40目)在98 ℃水浴中煎煮2～180 min內，對正常小鼠的腹瀉指數(shù)呈現(xiàn)先升高(2～10 min)后降低(10～180 min)的雙向趨勢；與0 min相比，煎煮10 min腹瀉指數(shù)顯著升高(P<0.05)，提示瀉下作用最強，60～180 min腹瀉指數(shù)降低，且180 min降低作用顯著(P<0.05)，提示瀉下作用強度降低；而煎煮2 min和30 min的腹瀉指數(shù)與0 min相近，提示此時與沒有直接給藥的作用強度相似。

2.4.2 生大黃粗粉對便秘小鼠的瀉下作用 根據前期的生大黃粉末0.2 g/kg對腹瀉小鼠具有止瀉作用，所以本實驗的生大黃粗粉也選擇該劑量進行實驗。如圖8所示，1.5 g/kg生大黃粗粉(過20～40目)在98 ℃水浴中煎煮0～180 min內，對便秘小鼠的腹瀉指數(shù)呈現(xiàn)先升高(0～10 min)、后降低(10-180 min)的雙向趨勢。與模型相比，煎煮0～30 min內腹瀉指數(shù)均升高(P<0.05)，煎煮10 min升高最顯著(P<0.001)，提示煎煮0～30 min內均有通便作用，且煎煮10 min作用最強，而煎煮60～180 min的腹瀉指數(shù)比模型組升高但沒有統(tǒng)計學意義，提示此時大黃已經沒有明顯的通便作用。

2.4.3 生大黃粗粉對腹瀉小鼠的止瀉作用 根據前面結果生大黃粉末0.2 g/kg對腹瀉小鼠具有止瀉作用，故本實驗中生大黃粗粉也選擇該劑量進行實驗。結果如圖9所示，與硫酸鎂所致腹瀉模型組相比，0.2 g/kg生大黃粗粉(過20-40目)經98 ℃水浴煎煮0～180 min內，對腹瀉小鼠的腹瀉指數(shù)總體呈現(xiàn)降低的趨勢，其中，60～180 min腹瀉指數(shù)最低(P<0.05)，提示0.2 g/kg生大黃粗粉對腹瀉小鼠在煎煮0～180 min內表現(xiàn)出止瀉的作用趨勢，且在煎煮60～180 min時的止瀉作用明顯。

3 討論

大黃發(fā)揮雙向調節(jié)作用的影響因素諸多，機制復雜，目前尚未闡明。根據文獻報道降低大黃中鞣質的含量可增強其瀉下作用，而降低蒽醌含量和升高鞣質含量則增強其止瀉的作用[2-3]。肖小河等也曾通過動物實驗報道大黃的瀉下與止瀉的雙向調節(jié)作用，并發(fā)現(xiàn)蒽醌和鞣質可能是其發(fā)揮這一雙向調節(jié)作用的物質基礎[4]。為了更全面了解大黃瀉下與止瀉效應的影響因素和條件，本實驗擬從藥物的劑量、炮制方法和煎煮時間等方面進行觀察。

在2002版侯家玉[5]主編的《中藥藥理學》教材中，中藥的雙向調節(jié)作用定義為：某一中藥既可使機體從亢進狀態(tài)向正常轉化，也可使機體從功能低下狀態(tài)向正常轉化，因機體所處的病理狀態(tài)不同而產生截然相反的藥理作用，最終使機體達到平衡狀態(tài)。本實驗中，我們觀察到生大黃不僅對正常和便秘小鼠有瀉下作用，對腹瀉小鼠也有止瀉作用(表1)，提示了生大黃在不同的機體狀態(tài)下具有瀉下與止瀉的雙向調節(jié)作用。

中藥的不同劑量能夠表現(xiàn)出不同甚至相反的作用[6-8]。本實驗中，我們觀察到小劑量生大黃對腹瀉小鼠有止瀉作用，而大劑量卻加重腹瀉程度，大黃炭的作用也相似(表1)。提示在同一機體狀態(tài)下，生大黃和大黃炭通過劑量變化從而發(fā)揮瀉下和止瀉的雙向調節(jié)效應，這與臨床報道的9～15 g大黃表現(xiàn)為瀉下作用、1 g以下則止瀉的用藥劑量規(guī)律相符[9]。已知大黃中具有止瀉作用的鞣質類成分的含量較高(10%～30%)而蒽醌類成分含量低(3%～5%)，因此，研究者推測小劑量時，其所溶出的鞣質類成分已達到有效劑量，而瀉下類的蒽醌類成分尚未達到有效劑量，故表現(xiàn)出止瀉作用；大劑量時，蒽醌類成分達到了有效劑量，掩蓋了鞣質的止瀉作用，故表現(xiàn)出瀉下作用[9-10]。然而，本實驗結果發(fā)現(xiàn)不同劑量的熟大黃對腹瀉小鼠沒有表現(xiàn)出雙向調節(jié)作用。此外，我們前期實驗發(fā)現(xiàn)熟大黃3 g/kg和5 g/kg時對正常小鼠無明顯影響[11]，因此，我們推測其對便秘小鼠可能也沒有明顯影響，所以本實驗沒有考察不同劑量的熟大黃對便秘小鼠影響。

已有研究學者發(fā)現(xiàn)不同的炮制方法能使中藥藥性和中藥成分的質和量發(fā)生改變，從而產生不同甚至相反的作用[6-8]。本實驗中，我們觀察到生大黃能使正常小鼠瀉下，對便秘小鼠有明顯通便作用，還能加重腹瀉小鼠的腹瀉程度；而大黃炭和熟大黃均能抑制小鼠腹瀉(表1)。提示炮制改變了大黃的藥性，使大黃具有瀉下與止瀉的雙向調節(jié)效應。熟大黃經炮制后總蒽醌和結合型蒽醌的含量較生大黃明顯下降，游離型蒽醌的含量卻較生大黃明顯升高，故沒有表現(xiàn)出瀉下作用；大黃炒炭后結合型蒽醌絕大部分被破壞，而鞣質類成分僅部份被破壞，故大黃炭表現(xiàn)出收斂止瀉作用[12-14]。同時，本實驗中，我們還發(fā)現(xiàn)0.2 g/kg劑量的生大黃粗粉在不煎煮的條件下對腹瀉小鼠沒有明顯的止瀉作用，而相同劑量的生大黃細粉不煎煮對腹瀉小鼠卻有明顯的止瀉作用，原因可能為相同條件下大黃粗粉中的有效成分溶出少，而大黃細粉中溶出的有效成分多，故相同劑量下的大黃細粉效價高于大黃粗粉。提示，在炮制過程中，大黃顆粒的粗細也可能是影響其發(fā)揮藥效的因素之一。

為了觀察煎煮時間對大黃藥效的影響，本實驗中，我們采用生大黃粗粉98 ℃水浴浸提不同時間的方法，發(fā)現(xiàn)生大黃1.5 g/kg劑量對正常和便秘小鼠的瀉下作用強度隨煎煮時間的變化呈雙向性，2～10 min隨著煎煮時間的延長，瀉下作用強度逐漸增強，10～180 min隨著煎煮時間的延長，瀉下作用強度反而減弱，提示不同煎煮時間的生大黃瀉下作用強度呈雙向性。陳東東[15]等報道了提取溫度和時間對大黃片主要蒽醌苷類成分的影響，發(fā)現(xiàn)60 ℃水浴溫浸提取時苷類成分變化較緩和，且提取時間在50 min時提取效率最高；當提取溫度達到100 ℃，以8～10 min時蒽醌苷的提取率最高，10 min后提取率下降。蒽醌苷100 ℃提取率隨煎煮時間的變化趨勢與我們實驗中大黃瀉下作用隨煎煮時間的變化趨勢完全一致，提示，本實驗中水浴10 min之前，蒽醌苷的溶出率逐漸增高，瀉下作用逐漸增強；水浴10 min之后，蒽醌苷受熱被破壞，溶出率逐漸降低，故瀉下作用逐漸減弱。

綜上，我們的實驗結果表明，大黃的瀉下和止瀉雙向調節(jié)效應不僅表現(xiàn)在對亢進或機能低下功體狀態(tài)的糾正，而且表現(xiàn)在不同劑量對同一機體狀態(tài)的瀉下與止瀉雙向調節(jié)效應和不同炮制品間的雙向調節(jié)效應，此外，不同煎煮時間大黃的瀉下作用強度還具有雙向性。所以，機體的狀態(tài)以及藥物的不同劑量、炮制方法和煎煮時間均可影響大黃的瀉下與止瀉的雙向調節(jié)效應。

表1 不同因素對大黃瀉下與止瀉效應的影響

注:-表示沒有觀察。

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(2014-08-03收稿 責任編輯：張文婷)

The Effect of Various Conditions on the Diarrhea and Antidiarrhea Function of Rhubarb

Liu Chunfang1,Zheng Yanfang1,2,Wang Hui1,2,Tan Shufang1,Liu Liangliang1,Na Lin1

(1InstituteofChineseMateriaMedica,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700,China; 2FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350108,China)

Objective: To investigate conditions that affect the activities of diarrhea and antidiarrhea of rhubarb.Methods: Normal ICR mice,magnesium sulfate-induced diarrhoeal mice and diphenoxylate-induced constipated mice were used.Raw rhubarb with different dosages,processed methods and different decoction times were administrated to mice 2h after the diarrhoea and constipation models were induced.Results: 1)Diffenrent dosage: Raw rhubarb had antidiarrheal effect at the dose of 0.20 g/kg and significantly worsened diarrhea at the dose of 0.80 g/kg; rhubarb charcoal had antidiarrheal effect at the doses of 0.67-3.00 g/kg,and significantly worsened diarrhea at the dose of 5.00 g/kg.2)Different processing method: Raw rhubarb had laxative effect on normal mice with the dose of above 0.72 g/kg,on constipation mice at the dose of above 1.80 g/kg,and on diarrhea mice at the dose of 0.80 g/kg; while rhubarb charcoal 0.67-3.00 g/kg and cooked rhubarb 3.00 g/kg had antidiarrheal effect on diarrhea mice.3)Different decoctioning length: Raw rhubarb showed the strongest laxative effect at the decoction time of 10min,and the weakest laxative effect at 180min.Conclusion:The diarrheal and antidiarrheal effect of rhubarb act to conditions such as different physiological and pathological conditions,processing methods,dosages and decoction time.

Aquaporin; Rhubarb; Diarrheal effect; Antidiarrheal effect

國家自然科學基金青年項目(編號：30902004);國家自然科學基金重點項目(編號：30730111)

林娜(1963.9—)，女，博士，研究員，主任，研究方向：中藥藥性理論和中藥藥理，E-mail：linna888@163.com

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.06.021