基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征方劑組方規(guī)律分析

李娜 姚月華 鄭向藝 高麗娟 侯曉龍 張桂菊

·睡眠方劑學(xué)·

基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征方劑組方規(guī)律分析

李娜 姚月華 鄭向藝 高麗娟 侯曉龍 張桂菊

目的 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件分析治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)的組方規(guī)律。方法 基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，選擇《CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫》的醫(yī)學(xué)期刊中治療OSAS的方劑，錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，分析OSAS的用藥規(guī)律。結(jié)果 對篩選出的79個中藥處方進(jìn)行分析，確定處方中各種藥物的使用頻次，藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，演化得到核心組合26個，新處方13個。結(jié)論 中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)能很好的應(yīng)用于方劑用藥規(guī)律的分析。

OSAS；中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)；組方規(guī)律

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是由部分或完全性上氣道阻塞所致，以反復(fù)的低氧血癥和(或)呼吸暫停為主要特征，引起打鼾、白天嗜睡一系列臨床表現(xiàn)的一組綜合征[1]，屬于中醫(yī)學(xué)“嗜臥”“鼾癥”“多寐”等病癥。OSAS是目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界研究較多的難治性疾病之一，其患者常因呼吸暫?；虻脱跹Y引起心率失常而猝死[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對OSAS的治療尚缺乏有效藥物，中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)整體功能、療效確定、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，可彌補(bǔ)西藥因不良反應(yīng)和治療局限的缺點(diǎn)[3]。

本文基于中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所新藥設(shè)計(jì)課題組開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5),對《CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫》收載的治療OSAS的方劑，進(jìn)行系統(tǒng)分析。

1 資料和方法

1.1 處方來源 《CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫》的醫(yī)學(xué)期刊中治療OSAS的方劑。

1.2 處方篩選 選擇期刊中記載OSAS的中醫(yī)方劑治療且方劑組成完整者。經(jīng)過篩選，收集79首，中藥150味。中藥名稱參照《中國藥典》規(guī)范名稱。

1.3 處方的錄入與核對 將上述篩選后的方劑錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”?？紤]錄入過程中可能出現(xiàn)的紕漏，在完成錄入后，再由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)源的審核，以確保數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確，而為數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性提供保障[4]。

1.4 數(shù)據(jù)分析[4]通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行組方規(guī)律分析。利用系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢”功能，按中醫(yī)疾病名稱“鼾癥”提取出錄入系統(tǒng)的方劑79首。然后點(diǎn)擊相應(yīng)功能按鈕進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，包括：藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方分析、新方分析(包括聚類分析、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等，挖掘方劑中的新組合和新處方)。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 近20年期刊記載臨床治療OSAS方劑79首，包括150味中藥。應(yīng)用“頻次統(tǒng)計(jì)”，可以得到治療OSAS中藥頻次由高到低的順序。使用頻次在8以上的藥物有30味，見表1。

表1 OSAS治療方劑出現(xiàn)頻次大于8的藥物表

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方劑組方規(guī)律分析 根據(jù)“組方規(guī)律”分析，將“支持度個數(shù)”(表示在所有藥物中同時出現(xiàn)的次數(shù))設(shè)為13，將“置信度”設(shè)為0.9，按照藥物組合出現(xiàn)頻次由大到小的順序進(jìn)行排序，出現(xiàn)頻次在13次以上的藥物組合，見表2。

2.2.1 點(diǎn)擊“規(guī)則分析”按鈕，分析上述所得藥對的用藥規(guī)則，“關(guān)聯(lián)規(guī)則”的含義為：當(dāng)出現(xiàn)“->”左側(cè)的藥物時，出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率，見表3。

2.2.2 藥物之間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡(luò)展示”見圖1。

表2 治療OSAS方劑中使用頻次大于13的組合

表3 OSAS治療方劑中使用頻次>13的藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 治療OSAS常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)

序號藥對關(guān)聯(lián)系數(shù)序號藥對關(guān)聯(lián)系數(shù)1防風(fēng)—黃芪0.0176761414竹茹—肉桂0.013819692防風(fēng)—知母0.0169989515竹茹—黃精0.013819693防風(fēng)—麻黃0.0169989516杏仁—熟地黃0.013819694竹茹—麻黃0.0167091217杏仁—附子0.013819695竹茹—薄荷0.0167091218杏仁—青皮0.013819696防風(fēng)—枳實(shí)0.0160791919杏仁—黃連0.013819697防風(fēng)—石菖蒲0.0150513920杏仁—肉桂0.013819698竹茹—蒼術(shù)0.0148904321生姜—清半夏0.013819699杏仁—蒼術(shù)0.0148904322生姜—瓜蔞0.0138196910防風(fēng)—大棗0.0145071723竹茹—枳實(shí)0.0138108411竹茹—杏仁0.0140742124防風(fēng)—麝香0.0133836512杏仁—生姜0.0139568425竹茹—蘇木0.0131592813竹茹—附子0.01381969

2.3 基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物關(guān)聯(lián)度分析 根據(jù)本次OSAS治療方劑數(shù)量和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，選擇相關(guān)系數(shù)為10，懲罰系數(shù)為4，進(jìn)行聚類分析，得到OSAS治療方劑中兩兩中藥之間的關(guān)聯(lián)度，現(xiàn)將關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.013以上的25個藥對展示如下，見表4。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出4味藥的核心組合，共計(jì)15個，見表5。

2.3.3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合的提取基礎(chǔ)上，選擇“提取組合”選項(xiàng)，經(jīng)過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，有26個核心組合(表6)可以進(jìn)一步聚類，得到13個新處方(表7)。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的OSAS治療方劑的核心組合

表6 用于新方聚類的核心組合

表7 基于熵層次聚類的OSAS治療新處方

圖2 新方的核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)

利用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，可以采取網(wǎng)絡(luò)可視化方式，直觀的展示藥物不同組合之間的關(guān)聯(lián)，圖2是表6中用于新方的核心組合的網(wǎng)絡(luò)可視化展示。

3 討論

中醫(yī)沒有“OSAS”的病名，但其臨床所表現(xiàn)的“睡眠時打鼾、白天嗜睡、睡不解乏”等癥狀類似于中醫(yī)學(xué)對“鼾眠”“鼻鼾”“嗜睡”“但欲寐”等的描述。其病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，由于臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，不同醫(yī)家對OSAS的中醫(yī)分型有不同的見解。目前的臨床研究多認(rèn)為此病與“痰濕”“痰濁”“肥胖”“瘀血”“脾腎陽虛”等有關(guān)。

本文采用“中國傳承輔助系統(tǒng)”軟件，錄入《CNKI期刊全文數(shù)據(jù)庫》的醫(yī)學(xué)期刊中治療OSAS的79首方劑，分析得到治療OSAS方劑的藥物使用頻次，總結(jié)出治療OSAS的前10位用藥有甘草、茯苓、陳皮、石菖蒲、半夏、川芎、白術(shù)、郁金、桔梗、生姜，可見治療OSAS多以辛溫為主，甘草可補(bǔ)脾益氣，調(diào)和諸藥而居用藥之首；茯苓利水滲濕、健脾寧心，為利水消腫之要藥；陳皮理氣健脾、燥濕化痰，為治痰之要藥；石菖蒲開竅醒神、化濕和胃，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“主風(fēng)寒濕痹、咳逆上氣，開心孔，補(bǔ)五臟，通九竅，明耳目，出音聲。久服輕身，不忘，不迷惑，延年?！惫适牌研翜胤枷?，善化濕濁；半夏辛溫而燥，為燥濕化痰，溫化寒痰要藥，尤善治臟腑濕痰；川芎為血中之氣藥，辛散溫通，既能活血化瘀，又能行氣止痛；白術(shù)甘苦辛溫，主歸脾胃經(jīng)，以健脾、燥濕為主要作用，為“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”；郁金辛散苦泄，能解郁開竅，《本草備要》云：“行氣，解郁，泄血，破瘀。”桔梗辛散苦泄，開宣肺氣，祛痰利氣，無論寒熱皆可應(yīng)用；生姜辛散溫通，解表散寒，溫中止嘔，溫肺止咳，《名醫(yī)別錄》：“主傷寒頭痛鼻塞，咳逆上氣?！笨梢娺@些代表性的藥物大多為辛溫之屬，多具健脾化痰、理氣活血之功，從而凸顯出治療OSAS補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)整臟腑陰陽的原則。

對其用藥規(guī)則進(jìn)行分析，桔梗->甘草，置信度為0.941；陳皮，郁金->茯苓，置信度為0.933；紅花->陳皮，置信度為0.929；紅花->桃仁，置信度為0.929；法半夏->茯苓，置信度為0.929。置信度越接近1，前后2組藥物同時出現(xiàn)的頻率越大。根據(jù)分析結(jié)果所得，桔梗、郁金、茯苓、陳皮均為健脾化痰之品，桃仁、紅花均具活血化瘀之功。故其核心用藥特點(diǎn)是圍繞“痰”“瘀”展開?！鹅`樞·大惑論第八十》曰：“夫衛(wèi)氣者,晝?nèi)粘Ｐ杏陉?夜行于陰,故陽氣盡則臥,陰氣盡則寤。故腸胃大則胃氣行留久,皮膚濕、分肉不解則行遲。留于陰也久,其氣不清則欲瞑,故多臥矣?！薄靶皻饬粲谏辖?上焦閉而不通,已食若飲湯,衛(wèi)氣留久于陰而不行,故卒然多臥焉?！边@些論述為化痰法治療睡眠呼吸疾病提供了理論依據(jù)。故痰濕困擾,痰阻氣閉,痰瘀交阻,肺氣賁郁,清降失司,則鼾癥作矣。本病具有虛實(shí)兼夾特點(diǎn),多為本虛標(biāo)實(shí),虛為肺脾腎氣虛或陽虛,實(shí)為痰濁、瘀血。因此根據(jù)分析結(jié)果，方證合拍，諸藥合用,共奏化痰消瘀,開肺通竅之功。

按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出4味藥的核心組合，共計(jì)15個，包括藥物竹茹、當(dāng)歸、黃連、絞股藍(lán)、桃仁、陳皮、茯苓、紅花、法半夏、瓜蔞皮、蘇木、升麻、葛根、黃精、熟地黃、山藥、枸杞子、女貞子、木通、黃芪、肉桂、炙甘草、柏子仁、柴胡、川芎、麻黃、石膏、枳實(shí)、丹參、郁金、姜半夏、石菖蒲。其中除化痰的竹茹、陳皮、茯苓、法半夏、瓜蔞皮、枳實(shí)、姜半夏、石菖蒲，活血的當(dāng)歸、蘇木、桃仁、紅花、川芎、丹參、郁金之外，還有補(bǔ)虛藥、解表藥、利水滲濕藥及清熱藥的使用。OSAS多為本虛標(biāo)實(shí),虛為肺脾腎氣虛或陽虛,絞股藍(lán)、黃精、熟地黃、枸杞子、女貞子、黃芪、肉桂、柏子仁，炙甘草均為補(bǔ)益之品，均為處方用藥。腎陰虛可致虛火上炎，木通、茯苓為利水滲濕之類，可利水降腎經(jīng)虛火。黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，石膏清熱瀉火，生津止渴，OSAS之痰熱證中化痰藥配伍清熱之品，實(shí)屬配伍之需。升麻、葛根、柴胡均為解表藥中升提之品。本病痰瘀互結(jié)，氣機(jī)不暢，凝于心胸，阻滯心陽，借升提之力，可助運(yùn)心陽，調(diào)達(dá)氣血。以上15種藥物組合是治療OSAS最常用的藥物組合，體現(xiàn)了中醫(yī)治療OSAS堅(jiān)持補(bǔ)虛邪實(shí)原則，隨證加減，靈活多變的思想。

經(jīng)過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件的分析，提取出藥對及關(guān)聯(lián)系數(shù)，演化出26個核心組合，并進(jìn)一步演化出13個新方。究其新方均堅(jiān)持補(bǔ)虛邪實(shí)的治療原則，以補(bǔ)虛、化痰、活血為主。觀察發(fā)現(xiàn)鼾癥之人,形體多肥,素體氣虛痰濕,早期以痰濕為主要表現(xiàn),中期以痰瘀互結(jié)為主；后期則是臟腑虛損與痰瘀并見[5]。因此，痰瘀貫穿本病始終，初期可選茯苓、陳皮、半夏之類燥濕、化痰；中期可選竹茹、桃仁、紅花之類化痰、活血；后期在化痰、活血藥物的基礎(chǔ)上加以肉桂、山藥、熟地黃等補(bǔ)益之品。但系統(tǒng)分析得出的核心組合及新處方的臨床價值，尚需要通過溯源、臨床醫(yī)生的判讀，臨床試驗(yàn)的研究等進(jìn)一步評判，該研究在探索OSAS治療方劑用藥規(guī)律方面提供了有價值的線索和啟示，其結(jié)果有待于在臨床上進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]李輝,林舉擇,黃偉平,等.化濁調(diào)鼾方阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征并發(fā)心血管疾病療效觀察[J].新中醫(yī)雜志,2014,46(5):100-102.

[2]徐俊,李善群.健脾化痰法治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[J].浙江中醫(yī)雜志,2000,(6):267.

[3]周忠輝,駱仙芳.駱仙芳治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征經(jīng)驗(yàn)[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2007,25(12):2458-2459.

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[5]王永紅.淺析中藥治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[J].河北中醫(yī),2001,23(4):295.

Analysis on Composition Principles of Prescriptions for OSAS Using Traditional Chinese Medicine Inheritance System

LI Na，YAO Yuehua，ZHENG Xiangyi，GAO Lijuan，HOU Xiaolong，ZHANG Guiju.

The first clinical medical college，Shandong University of Traditional Chinese Medicine(TCM)，Ji'nan 250355，China；Department of Pediatrics,Shandong University of TCM Hospital，Ji'nan 250011,China

ZHANG Guiju，E-mail：13685316296@163.com

Objective To explain the composing principles of the prescriptions for OSAS collected in CNKI by traditional Chinese medicine(TCM)inheritance system.Methods The prescriptions used for OSAS in CNKI were collected then entered into the TCM inheritance system.TCM inheritance system were used to explain the composing principles of the prescriptions for OSAS.Results The composing principles were extracted based on the analysis of 79 cases of prescriptions by using TCM inheritance system.The frenquency of herbs and the association rules of all prescriptions were analyzed.26 main core combinations and 13 new prescriptions were extracted.Conclusion The TCM inheritance system is very helpful to study the treatment of Chinese TCM for Viral Pneumonia.

OSAS;TCM inheritance system;Composition principles

250355濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院；250011濟(jì)南，山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科(張桂菊)

張桂菊，E-mail：13685316296@163.com