血漿GDF－15濃度與急性心肌梗死及其嚴(yán)重程度相關(guān)性研究進展

武 岳， 郭靖濤，周 江， 劉 波， 王青雷， 王福華， 羅東雷

(河北省承德市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科， 河北 承德 067000)

在我國，心血管疾病已成為威脅人民健康的頭號殺手，如何降低心血管疾病的死亡率越來越受到人們的關(guān)注。而心血管疾病中最為嚴(yán)重的、死亡率最高的就是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，即使目前的醫(yī)療水平不斷的提高，該病的病死率仍居高不下，而且發(fā)病年齡趨向低齡化。故深入研究影響AMI近期預(yù)后的危險因素已成為人們?nèi)找骊P(guān)注的焦點。已有研究表明導(dǎo)致AMI死亡的直接原因主要是惡性室性心律失常(室速/室顫)和泵衰竭，多見于梗死面積大的患者，故對心肌梗死面積估測方法的研究也是極其重要的。生長分化因子15(growth differentiation factor－15，GDF－15)屬于轉(zhuǎn)化生長因子－β 超家族的重要成員之一［1］。2002 年，Brown［2］等的研究結(jié)果提示GDF－15的血漿水平與女性的冠狀動脈粥樣硬化有關(guān)，由此開始出現(xiàn)一系列GDF－15與心血管疾病之間的聯(lián)系的研究。本文對GDF－15與AMI及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性的研究進展作如下綜述。

1 GDF－15的概述

1997年Bootcov MR第一次提出了一種新的轉(zhuǎn)化生長因子－β(TGF－β超家族成員)，當(dāng)時命名為巨噬細(xì)胞抑制因子(MIC－1)［3］。GDF－15是一個具備典型的轉(zhuǎn)化生長因子－超家族的構(gòu)造特征［4］的分泌蛋白，與其他的TGF—B超家族成員相比，成熟GDF－l5的分泌不需要前肽［5］且在血漿和血清中的含量不受包括白蛋白、膽紅素或者是血紅蛋白的影響且更加穩(wěn)定，使其方便用于臨床檢測。

在正常的生理條件下，GDF－15在器官及組織中存在明顯的表達(dá)特異性。比如前列腺和胎盤組織中其表達(dá)很高，而在其他的大部分組織器官(包括心臟)中表達(dá)很低甚至是基本不表達(dá)［6］，而在一些應(yīng)激條件或者或者病理情況下，GDF－15表達(dá)量上升顯著如手術(shù)缺血缺氧等引起的心肌、肝、腎、肺等損傷［7］，當(dāng)心臟處于某種病理的狀態(tài)，比如心臟的后負(fù)荷的升高，或者心肌的缺血/再灌注損傷，心力衰竭，冠狀動脈粥樣硬化等多種情況下，GDF－l5在心肌細(xì)胞迅速誘導(dǎo)大量表達(dá)。而反饋抑制心肌的損傷是由排出到細(xì)胞外的成熟的GDF－l5蛋白，連接到心肌細(xì)胞表面GDF—β家族受體，經(jīng)過下游信號通路的激活來實現(xiàn)的［8］。

在循環(huán)系統(tǒng)疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，GDF－15對粥樣斑塊起到了一定的促凋亡作用。其研究還可以看出，GDF－15參與了低密度脂蛋白(LDL)誘發(fā)的巨噬細(xì)胞凋亡［9］。其后在敲除大鼠LDL受體的試驗中，CC類趨化因子受體2(C－C motif chemokine receptor－2，CCR2)因GDF－15受到抑制，從而使其介導(dǎo)的趨化作用削弱，最終增加了粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性［10］，同樣的在大規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)，GDF－15通過3－磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路發(fā)揮抗凋亡的作用，起到了保護細(xì)胞和促進生長的作用，尤其在心肌梗死發(fā)生時，對尚未壞死心肌的挽救、防止并延緩巨噬細(xì)胞在梗死區(qū)的浸潤，進而促進相關(guān)心肌梗死區(qū)域的修復(fù)。

2 GDF－15在急性急性心肌梗死方面的研究進展

2.1 GDF－15與急性心肌梗死病因的相關(guān)性:急性心肌梗死在冠狀動脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上高發(fā)，因為某些原因?qū)е鹿跔顒用}粥樣斑塊破裂而引起血小板在破裂的斑塊表面聚集，導(dǎo)致血液凝塊(血栓)的形成，使冠狀動脈管腔猝然的梗阻，致使心肌缺血壞死，冠狀動脈粥樣硬化(AS)為其病理基礎(chǔ)，在AS的產(chǎn)生和進展中，炎癥起著舉足輕重的作用。其形成機制目前尚未完全清楚。有不少的學(xué)說，其損傷應(yīng)答和炎癥學(xué)說被當(dāng)前大部分學(xué)者所承認(rèn):該學(xué)說認(rèn)為，巨噬細(xì)胞經(jīng)過產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)，如產(chǎn)生白介素－1β，巨噬細(xì)胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子－α而使動脈粥樣硬化病變形成。而這些因子可誘導(dǎo)GDF－15快速表達(dá)，GDF－15作為自分泌調(diào)控因子，通過利用TGF－β受體Ⅱ(TGF－βRⅡ)的抑制作用，從而使受CC類趨化因子受體2(CCR2)介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的趨化作用減弱，進而使冠狀動脈的炎癥反應(yīng)減弱［11］，使動脈粥樣硬化的過程變緩。在LDL受體敲除動脈粥樣硬化小鼠模型中，其巨噬細(xì)胞在GDF－15表達(dá)缺陷的小鼠的冠脈粥樣斑塊中蓄積增多，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，從另一方面提示了GDF－15可能通過減少巨噬細(xì)胞蓄積，從而發(fā)揮抑制動脈粥樣硬化作用。顏毅等［12］在冠狀動脈粥樣硬化與其擴張的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，GDF－15水平隨著其不同的病理階段而表達(dá)水平也不盡相同，研究表明GDF－15是抵抗動脈粥樣硬化的一個重要的保護要素。Johen H［13］等對高脂飲食的模型小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，GDF－15血清學(xué)水平隨著動脈粥樣硬化斑塊面積的縮小而出現(xiàn)大量表達(dá)的現(xiàn)象，提示GDF－15參與動脈粥樣硬化保護作用。Brown等［3］通過在一個長達(dá)4年之久的病例對照試驗研究(共計27628名排除了相關(guān)的干擾因素的女性)中發(fā)現(xiàn)GDF－l5在出現(xiàn)MACE(Major Adverse Cardiac Event，包括心力衰竭、心血管死亡、再發(fā)心絞痛或再發(fā)心肌梗死)的婦女中的濃度顯著大于對照組，表明其可以成為一個獨立于其他檢測婦女動脈粥樣硬化等心血管事件的危險因素。從而提出GDF－15為預(yù)防動脈粥樣硬化的新生標(biāo)記物。

2.2 GDF－15與急性心肌梗死診斷的相關(guān)性:約半數(shù)以上的急性心肌梗死患者在發(fā)病時最常見的癥狀是胸痛，對于臨床醫(yī)生來說，用何種方法才能迅速且準(zhǔn)確的診斷胸痛患者是至關(guān)重要的。除了患者的既往病史和入院后的相關(guān)體格檢查外，其典型的心電圖表現(xiàn)及相關(guān)血生化檢查結(jié)果(如心肌壞死標(biāo)志物:肌鈣蛋白等)是臨床醫(yī)師診斷疾病的兩把“利劍”，當(dāng)出現(xiàn)反常指標(biāo)時，提示不良事件風(fēng)險的升高［14，15］。Schaub 等［16］在 GDF－15對急性胸痛患者早期診斷前瞻性探索試驗中，對646例胸痛的患者進行分析及比較。其中有115例患者最終確診為急性心肌梗死，占總體試驗人數(shù)的18%，而被診斷為急性心肌梗死的患者中，其GDF－15的血清學(xué)表達(dá)水平與不典型胸痛的患者存在這明顯的差異，且明顯高于非急性心梗的患者，該試驗表明:肌鈣蛋白T(Cardiac troponia T，cTnT)、B型腦鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)、GDF－15三者顯著獨立相關(guān)性，而且認(rèn)為GDF－15在對于急性胸痛的患者診斷時，具有更好的準(zhǔn)確性，因此，有可能成為一個新的對胸痛患者的獨立預(yù)測因子，它將有助于AMI的早期診斷。Eggers等發(fā)現(xiàn)GDF－15對于急性胸痛患者的診斷中，提供了強大的預(yù)測信息，為胸痛患者的危險分層提供了可靠的依據(jù)，除了目前臨床廣泛應(yīng)用的風(fēng)險指標(biāo)如心電圖，心肌損傷標(biāo)記物，對于今后胸痛患者的診斷，GDF－15有可能成為一種新的診斷及治療決策的工具。而CK－MB和肌鈣蛋白是當(dāng)前最廣為人知且最關(guān)鍵的診斷急性心肌梗死的生化標(biāo)志物。在鄭凌冰［17］的實驗中指出，血清GDF－15水平與CKMB、肌鈣蛋白T等目前臨床上診斷急性心肌梗死重要血液指標(biāo)均具有相關(guān)性，預(yù)示GDF－15有可能成為一個新的心肌損傷相關(guān)生物標(biāo)志物。

2.3 GDF－15與急性心肌梗死治療的相關(guān)性:急性心肌梗死由于心肌持續(xù)的缺血、缺氧，從而導(dǎo)致細(xì)胞的死亡及心肌的損傷，因此應(yīng)盡早開通梗死相關(guān)血管從而使心肌的損傷水平降低，在臨床工作中，“時間就是生命，時間就是心肌”。然而經(jīng)過大量的臨床及動物試驗中我們得出了一個事以愿違的方法:再灌注后雖然心肌的供血較梗死前有所改善，但同時又加重了單純心肌缺血所造成的損傷，進而導(dǎo)致梗死面積擴大、各種心律失常的出現(xiàn)、持續(xù)性心室收縮功能降低等表現(xiàn)。再灌注治療是急性心梗的首要治療措施，同樣也是減少心肌壞死面積的最佳方法。心肌通過合成生長因子從而防治心肌缺血/再灌注損傷，這些適應(yīng)機制為缺血/再灌注損傷的防治的研究開拓了新的思路。Kempf等［18］對缺血/再灌注及心梗的小鼠模型中(一個是冠脈持續(xù)性無灌注，另一個模擬臨床上心?；颊呓邮苄募≡俟嘧⒅委?，從試驗結(jié)果中可以看出對于持續(xù)無灌注的小鼠模型中，GDF－15在其心肌缺血的部位表達(dá)迅速，提示GDF－15在梗死相關(guān)區(qū)通過高表達(dá)，使心臟成纖維細(xì)胞增殖增加，從而修復(fù)心肌的損傷，證明GDF－15可保護心肌免受缺血或再灌注損傷。

2.4 GDF－15與急性心肌梗死預(yù)后的相關(guān)性:在Kempf等研究中發(fā)現(xiàn)，GDF－15與急性心肌梗死患者的死亡率呈現(xiàn)出明顯的正相關(guān)性。而劉進軍［19］的研究中發(fā)現(xiàn)AMI患者的GDF－15的水平較對照組明顯升高，GDF－15與BNP、cTnI水平呈正相關(guān)，且GDF－15提供的預(yù)后信息獨立于臨床變量和人口統(tǒng)計變量。對122例AMI患者進行平均1年的隨訪中，約有1/3的患者出現(xiàn)心血管事件(MACE)，經(jīng)多因素分析指出GDF－15對于AMI患者近期MACE的預(yù)測能夠提供有效的信息，對于血清GDF－15水平升高的AMI患者，其死亡及再梗死的風(fēng)險也隨之升高。Wollert等［20］在對2081名未接受缺血心肌再灌注治療的研究認(rèn)為，血清GDF－l5濃度在診斷為非ST段抬高急性冠脈綜合征的患者中，其濃度明顯增高(1/3患者的 GDF－15＞1800ng/L，2/3患者的GDF－15＞1200ng/L)，且隨著GDF－15濃度的增高(分別為＜1200ng/L，1200－1800ng/L，和＞1800ng/L)患者 1 年病死率依次上升(分別為 1.5%，5.0%和 14.1%)，GDF－l5 可單獨估測患者的再梗死的風(fēng)險。Kempf等研究提示:ST抬高急性心肌梗死患者的血漿GDF－15濃度與其死亡風(fēng)險呈正比增高，對于ST段抬高急性心肌梗死患者，GDF－15可提供其預(yù)后信息，是一個除了臨床上常用的血生化檢測指標(biāo)外的一個新的生物標(biāo)志物。

3 心肌梗死面積與急性心肌梗死(AMI)嚴(yán)重程度的聯(lián)系

已有研究表明導(dǎo)致AMI死亡的直接原因主要是惡性室性心律失常(室速/室顫)和泵衰竭，多見于梗死面積大的患者。AMI梗死面積過大容易導(dǎo)致急性循環(huán)衰竭、電機械分離(心臟有電激動但無同步的機械性舒縮運動)、室顫，嚴(yán)重威脅生命。隨著梗死面積的增加，其死亡的風(fēng)險性也隨之增加，當(dāng)梗死面積超過20%時即可以發(fā)生泵衰竭;隨著梗死面積的繼續(xù)延展，其心源性休克及各種惡性心律失常的發(fā)生幾率也隨之增加。因此，臨床工作人員對于AMI的快速診斷及如何早期精準(zhǔn)的估測心肌梗死面積，對患者的治療及預(yù)后等各方面起到至關(guān)重要的作用。目前，已經(jīng)存在多種方法用于心肌梗死面積的臨床評價，而每種檢測方法的特點也是不盡相同的，因此心肌梗死面積的估計方法的研究也是很重要的。

4 GDF－15與心肌梗死面積相關(guān)性研究的討論

目前用于估測心肌梗死面積的方法包括心電圖估算法［21］、超聲心動圖法、心肌酶法及放射性核素法，而上述4種方法中每種方法都有自己的優(yōu)勢，但也存在著各自的不足，例如:心電圖測量估測面積時，當(dāng)發(fā)生多支血管病變的心肌梗死時，心電圖QRS向量的彼此之間的相互抵銷，使其對預(yù)測梗死面積的范圍預(yù)測有一定的影響。同樣還需提出，若患者存在心室肥厚、束支傳導(dǎo)阻滯等對QRS波群影響較大的疾病時，心電圖對心肌梗死面積的估測仍會出現(xiàn)較大的誤差。同樣的節(jié)段性室壁運動異常還可于陳舊性心肌梗死等區(qū)域出現(xiàn)，并非急性心梗所特有，故心臟超聲估測梗死面積時，其往往過高估計了實際的梗死面積。因此，超聲心動圖的單純應(yīng)用對心肌梗死面積的測定具有一定的價值，但不能作為估計心肌梗塞面積的一個獨立指標(biāo)。由于急性心梗初期的患者不易挪動，因此對心肌梗死面積計算相對精確的放射性核素檢查也不適合作為其診斷的常規(guī)方式，且放射核素掃描的價格昂貴且對醫(yī)師的技術(shù)要求太高，某些基層醫(yī)院不具備條件，不宜于普查，從而限制了其在心梗面積估測方面的應(yīng)用。當(dāng)前有一定數(shù)量的關(guān)于肌鈣蛋白I(TNI)，肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同工酶(CK－MB)評價急性心肌梗死面積檢測的研究［22，23］，研究表明其異常的數(shù)值與梗死面積呈現(xiàn)一定的敏感性及特異性，成為目前臨床最常用的估測梗死面積的方法。而GDF－15還可以提供除了TNI、CK、CK－MB以外的預(yù)后信息，因此聯(lián)合檢測GDF－15、肌鈣蛋白I(TNI)，肌酸激酶(CK)，肌酸激酶同工酶(CK－MB)可能有助于對早期心?；颊吖Ｋ烂娣e的評估，從而對多危險因素患者的識別、及應(yīng)用相對應(yīng)的治療措施具有重要的指導(dǎo)作用。目前認(rèn)為，常規(guī)風(fēng)險因子對心血管事件的預(yù)測并不能做到百分百準(zhǔn)確。因此，對新的心血管事件標(biāo)志物的研究成為目前的主流趨勢。GDF－15在血清中穩(wěn)定存在且便于測量，而且有較高的敏感性和特異性，目前國內(nèi)尚無GDF－15與心肌梗死面積相關(guān)性的研究，所以探討GDF－15與心肌梗死面積相關(guān)性是創(chuàng)新性的研究，若研究結(jié)果有意義，更能有效的評估急性心?；颊卟∏閲?yán)重程度，說明GDF－15能夠檢測心肌早期的損傷，說明其血清水平不但與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)，而且還能提供臨床表現(xiàn)以外的診斷信息，從而對患者遠(yuǎn)期生存率的提高、治療方式更好的選擇等具有重要的臨床意義。

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