補(bǔ)體因子H基因在年齡相關(guān)性黃斑變性中的研究進(jìn)展

夏錦濤，張文芳，楊 義，李玉婷

0 引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age－related macular degeneration，AMD)也稱老年性黃斑變性，不僅是發(fā)達(dá)國(guó)家老年人中心視力損害的主要原因之一，也是我國(guó)50歲以上老年人致盲的主要眼?。?］。AMD是發(fā)生在視網(wǎng)膜中央部黃斑區(qū)的退化性疾病，導(dǎo)致中心視力的下降甚至喪失［2］。AMD以其臨床表現(xiàn)分為干性、濕性:干性AMD，又稱萎縮性或非新生血管性AMD，視網(wǎng)膜色素上皮的變性萎縮是其主要特征;濕性AMD，亦稱滲出性或新生血管性AMD，脈絡(luò)膜新生血管是其主要特征;濕性較干性對(duì)視力的影響更顯著。

我國(guó)隨著人口老齡化和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，AMD的患病率也逐年上升，影響老年人的生活質(zhì)量，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不同地區(qū)的調(diào)查表明 AMD 的患病率為 3.00% ～15.5%［3－6］。與許多其他慢性病一樣，AMD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能由基因與環(huán)境因素綜合引起。通過(guò)家族集聚［7，8］、分離現(xiàn)象［9］的特點(diǎn)及雙生子［10，11］研究，提示遺傳因素在AMD的發(fā)病中起重要作用。

1 CFH基因多態(tài)性與AMD的關(guān)系

Klein等［12］在一個(gè)家族性AMD的連鎖分析中發(fā)現(xiàn)了染色體1q25－q31上存在可疑區(qū)域，全基因組掃描中證實(shí)CFH基因和 AMD 相關(guān)［13，14］。CFH 位于染色體1q32上，包含23個(gè)外顯子，其上幾個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)被報(bào)道與AMD相關(guān)，除rs1061170(Y402H)外，有外顯子上的I62V，A307A和A473A位點(diǎn)［15］，內(nèi)含子上的 rs380390和 rs1329428位點(diǎn)［14］等，其中研究最多的是 Y402H的多態(tài)性，Y402H多態(tài)性是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)與晚期AMD相關(guān)的基因，也是影響AMD發(fā)生發(fā)展的主要遺傳因素之一，盡管其機(jī)制仍然不是很清楚［16－21］。

Edwards等［17］發(fā)現(xiàn)這種多態(tài)性發(fā)生在第402號(hào)氨基酸，與酪氨酸和組氨酸的改變有關(guān)。在這一位點(diǎn)上至少有一個(gè)組氨酸會(huì)使AMD的發(fā)病危險(xiǎn)增加2.7倍。研究人員估計(jì)，這種基因多態(tài)性大約占AMD發(fā)病危險(xiǎn)的50%左右。Haines等［19］也發(fā)現(xiàn)同樣的CFH基因變異與AMD有關(guān)，在這項(xiàng)研究中，這一危險(xiǎn)因素致病率大約為43%左右。CFH Y402H多態(tài)性不僅與AMD相關(guān)，也與早期黃斑病變有關(guān)。研究表明與濕性AMD相比，CFH Y402H多態(tài)性與干性 AMD 有更強(qiáng)相關(guān)性［22，23］。

2 CFH基因在不同地域、種族的研究

CFH基因多態(tài)性與AMD相關(guān)性在不同的地域、種族中都有研究，但研究結(jié)果有差異。在北美及西歐的研究中，CFH的基因多態(tài)性是目前發(fā)現(xiàn)的和AMD相關(guān)性最高的因素［17，19－20］。2005 年的幾項(xiàng)研究［17－20］表明，高加索人中CFH Y402H多態(tài)性與AMD顯著相關(guān)。在亞洲人群中，早期中國(guó)、韓國(guó)、日本的研究顯示Y402H基因頻率分布低于高加索人，且 Y402H與濕性 AMD間無(wú)相關(guān)性［24－26］，但后來(lái)日本一項(xiàng)大樣本的研究表明有相關(guān)性［27］，臺(tái)灣一項(xiàng)研究表明有相關(guān)性［28］。隨后國(guó)內(nèi)大陸做了較多的研究，Lau等［28］研究表明，中國(guó)患者中Y402H多態(tài)性明顯與濕性AMD的易感性有關(guān)(OR=4.4)，在均衡年齡和性別因素后發(fā)現(xiàn)，至少攜帶一個(gè)1277C等位基因的人比不攜帶1277C等位基因的人濕性AMD患病率將高3.9倍，盡管如此，其作用遠(yuǎn)小于Y402H對(duì)白種人的影響。后來(lái)Liu等［29］在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行的 CFH，C2，CFB和 C3與AMD關(guān)聯(lián)性研究表明，CFH中的 SNPs rs3753394，rs800292，rs1061170，以及rs1329428和中國(guó)大陸漢族人群中濕性AMD有顯著關(guān)聯(lián)。曲毅等［30］表明，中國(guó)人群CFH Y402H(rs1061170)和CFH－257C＞T(rs3753394)及 CFH IVS15(rs1329428)與濕性AMD有相關(guān)性，但CFH－257C＞T(rs3753394)及 CFH IVS15(rs1329428)較 CFH Y402H(rs1061170)表現(xiàn)為低相關(guān)性。

有研究報(bào)告，亞洲國(guó)家人群1277C基因頻率較白種人(39.0%)低，日本為 8.1%，中國(guó)大陸為 6.8%，中國(guó)臺(tái)灣漢族人為2.8%［28］。中國(guó)是多民族國(guó)家，不同民族AMD的患病率存在很大差異，漢族人是6.4%，維吾爾族人是11.3%，藏族人是15.6%，但是目前缺乏對(duì)不同種族和地區(qū)人群中進(jìn)行關(guān)于CFH基因多態(tài)性與AMD大樣本的相關(guān)臨床研究。

3 CFH的結(jié)構(gòu)及AMD的發(fā)生機(jī)制

CFH是一種分子結(jié)構(gòu)多樣與功能多樣的蛋白質(zhì)，1965年首先分離出來(lái)，主要在肝臟及其它細(xì)胞和組織如纖維母細(xì)胞中合成，具有補(bǔ)體調(diào)節(jié)活性及作為黏附蛋白的作用［31］。CFH在早期的補(bǔ)體活化的旁路途徑中起重要的調(diào)節(jié)作用，是關(guān)鍵的抑制因子，是一種重要的補(bǔ)體調(diào)節(jié)物質(zhì)。一方面輔助I因子促進(jìn)C3b降解而失活;另一方面與B因子或 Bb競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 C3b，干擾旁路途徑 C3轉(zhuǎn)換酶(C3bBb)合成，從而調(diào)節(jié)補(bǔ)體旁路激活［32］。同時(shí)CFH也是重要的先天免疫的效應(yīng)分子;還具有區(qū)分激活和非激活細(xì)胞表面的能力。此外它還具有補(bǔ)體調(diào)控以外的功能，可以作為黏附蛋白，成為細(xì)胞整合素受體CR3(CDllb/CD18)的配體，顯示趨化活性。以上調(diào)節(jié)機(jī)制能減少C3轉(zhuǎn)換酶形成，從而減少攻膜復(fù)合物C5b－9及后續(xù)溶細(xì)胞效應(yīng)和炎癥反應(yīng)。

而以往研究發(fā)現(xiàn)，CFH突變最多的是第9外顯子1 277位上T→C的突變，這種突變導(dǎo)致CFH蛋白上402位酪氨酸變?yōu)榻M氨酸 (Y402H)，導(dǎo)致帶正電荷組氨酸取代疏水酪氨酸，從而影響CFH與肝素、C－反應(yīng)蛋白(C －reactive protein，CRP)結(jié)合［33］，降低 CFH 對(duì) C3b 的親和力［34］，對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)激活的抑制減弱，導(dǎo)致補(bǔ)體成分C3b和C5b－9(膜攻擊復(fù)合體)產(chǎn)生增多，C5b－9沉積于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞基底層，可導(dǎo)致黃斑區(qū)萎縮及血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而血管阻塞，進(jìn)一步發(fā)展新生血管形成，AMD發(fā)生。例如一項(xiàng)薈萃分析［31］結(jié)果顯示，CFH rs1061170 CC基因型和TC基因型較TT基因型患AMD的風(fēng)險(xiǎn)分別是6倍和2.5 倍。

4 CFH基因?qū)MD治療的影響

目前對(duì)濕性AMD的治療有光動(dòng)力療法(photodynamic therapy，PDT)與玻璃體腔注射抗新生血管藥物，臨床常用的抗新生血管藥物有雷珠單抗與貝伐單抗，治療的效果也就是視力的提高與病人自身癥狀的嚴(yán)重程度、治療方案及基因有關(guān)。Brantley等［35］發(fā)現(xiàn) CFH rs1061170 CC基因型在使用抗新生血管藥物后的效果較TC基因型差。隨后一項(xiàng)研究表明，CFH Y402H多態(tài)性和PDT治療新生血管性 AMD 沒(méi)有顯著相關(guān)性［36］，Orlin 等［37］也發(fā)現(xiàn) CFH Y402H多態(tài)性與抗新生血管藥物(雷珠單抗與貝伐單抗)治療濕性AMD無(wú)明顯相關(guān)性。但Orlin等和Aaron等發(fā)現(xiàn)在雷珠單抗治療濕性AMD的過(guò)程中，CFH Y402H TC與CC基因型較TT基因型重復(fù)注射的幾率高，并且視敏度的提高程度較TT基因型差［38，39］。在一項(xiàng)薈萃分析表明［40］，CFH Y402H多態(tài)性可以預(yù)測(cè) AMD治療效果，尤其是用抗新生血管藥，CFH rs1061170 CC基因型治療效果較TT基因型效果下降大約1.6倍。同時(shí)Ozlem等［41］在土耳其人的研究發(fā)現(xiàn)，CFH Y402H多態(tài)性與玻璃體腔注射雷珠單抗的療效有差異，CFH Y402H TT基因型較CC基因型在視敏度方面有更好的提高。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，CFH Y402H基因與AMD有相關(guān)性，且與濕性AMD關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，但不同地域、種族的研究結(jié)果有差異，可能與樣本量、環(huán)境危險(xiǎn)因素有關(guān)。需要我們做進(jìn)一步的研究，進(jìn)一步了解CFH基因?qū)MD的影響，尤其是治療方面的影響，進(jìn)而指導(dǎo)治療，提供個(gè)體化的治療方案。

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