α－干擾素治療e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效的影響因素

徐少華，謝曉霞，應(yīng) 軍，趙 靜，黃江華，朱 琳，唐春雪，楊 濤，鄭崛村

（1.三臺(tái)縣人民醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621100；2.成都醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610083）

α－干擾素治療e抗原陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效的影響因素

徐少華1，謝曉霞1，應(yīng) 軍1，趙 靜1，黃江華1，朱 琳1，唐春雪1，楊 濤1，鄭崛村2

（1.三臺(tái)縣人民醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621100；2.成都醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610083）

目的研究在治療慢性乙型肝炎（CHB）患者中，使用干擾素（IFN）治療的影響因素。方法120例患者納入分析，選擇表面抗原、e抗原陽(yáng)性的CHB患者，肌注α－IFN，治療劑量為300～500萬(wàn)單位，根據(jù)結(jié)果分析治療12周和24周療效的影響因素。結(jié)果120例患者中完成治療12周的96例，完成24周的91例，完成e抗原－e抗體（eAg－eAb）血清學(xué)轉(zhuǎn)換的84例；其中母嬰垂直傳播者的轉(zhuǎn)換率低于非母嬰垂直傳播者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論治療CHB初期，在IFN治療前，結(jié)合患者情況和ALT、HBV－DNA水平來(lái)預(yù)測(cè)治療效果，有助于最佳治療方案的制訂。

乙型肝炎表面抗原； 干擾素； 抗病毒治療； 預(yù)測(cè)因素

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，以肝臟炎性病變?yōu)橹?，并可引起多器官損害的一種疾病。主要侵犯兒童及青壯年，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌，是我國(guó)當(dāng)前流行最為廣泛、危害性最嚴(yán)重的一種疾病。一旦確診為慢性乙型肝炎（CHB），抗病毒治療是極為必要的，它可以持久抑制HBV復(fù)制，降低傳染性，從而減少或預(yù)防肝硬化和肝癌的發(fā)生［1］。干擾素（IFN）是一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺傷或抑制病毒，而主要是通過(guò)細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制，分子生物技術(shù)和DNA重組技術(shù)等方面的技術(shù)突破和發(fā)展使得IFN開始成為抗病毒治療的首選和常規(guī)藥物。對(duì)IFN抗HBV治療前結(jié)合患者情況來(lái)預(yù)測(cè)治療效果，對(duì)最佳治療方案的制訂有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年1月在本院就診的HBsAg、HBeAg陽(yáng)性CHB患者，診斷均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)。療效判定符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)［2］。選入人群：（1）HBsAg、HBeAg陽(yáng)性；（2）年齡大于或等于16歲；（3）ALT＞80U/L并持續(xù)6個(gè)月以上；（4）HBV－DNA為1.0×103～1.0×108copies/mL；（5）未合并其他肝炎病毒感染；（6）未進(jìn)行過(guò)抗病毒治療。

1.2 治療方法及療程 對(duì)患者以肌注α－IFN，治療劑量為300～500萬(wàn)單位；前4周每天1次，以后隔日1次。第1周末檢查血常規(guī)、肝功；治療4周后檢測(cè)血常規(guī)、肝功、HBV－DNA定量、甲狀腺功能檢查、B超常規(guī)檢查；治療前一定注意告知患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)，和應(yīng)對(duì)方法。治療第1月后，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能，進(jìn)行HBV－DNA定量、甲狀腺功能檢查、B超常規(guī)檢查；根據(jù)患者對(duì)不良反應(yīng)的適應(yīng)情況而延長(zhǎng)給藥時(shí)間、減量或停藥。

1.3 方法 根據(jù)患者情況分為常規(guī)組和對(duì)照組，以ALT≥200U/L且HBV－DNA≤1.0×106copies/mL者為對(duì)照組，其余為常規(guī)組。肝功能檢查采用西門子2400全自動(dòng)生化分析儀上機(jī)分析儀；乙肝病毒標(biāo)記物定量檢測(cè)，采用科美－600型酶化學(xué)發(fā)光分析儀上機(jī)分析儀；HBV－DNA定量檢測(cè)，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，檢測(cè)儀器為博日公司生產(chǎn)的全自動(dòng)熒光定量PCR儀，試劑盒由深圳匹基公司提供，HBV－DNA檢測(cè)下限為1.0×103copies/mL。嚴(yán)格執(zhí)行分析前處理和檢查標(biāo)本質(zhì)量，防止溶血、脂血等對(duì)檢查結(jié)果的影響［3－4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)，以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 常規(guī)組和對(duì)照組基線資料的比較 兩組符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者120例，兩組患者的性別和年齡的特點(diǎn)相似，年齡16～45歲之間，平均24.6歲，其中男性81例（66%），女性39例（34%）；感染途徑為可疑母嬰垂直傳播者73例，非母嬰垂直傳播者47例；ALT≥80U/L且ALT≤200U/L者52例，ALT≥200U/L者68例；HBV－DNA為1.0×103～1.0×106copies/mL者79例；HBV－DNA≥1.0×106copies/mL者41例。

2.2 常規(guī)組和對(duì)照組治療情況 120例患者以肌注α－IFN治療，完成12周治療的96例，完成24周治療的91例，完成e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的84例；其中有4例因無(wú)力承擔(dān)費(fèi)用而放棄治療，1例因血小板低于40×109/L終止治療，2例因促甲狀腺激素（TSH）升高終止治療，17例因發(fā)熱、乏力、頭痛、四肢酸軟等類似感冒癥狀，1月后伴隨脫發(fā)等不良反應(yīng)，無(wú)法堅(jiān)持而放棄治療。

2.3 常規(guī)組和對(duì)照組療效的比較 完成治療12周的96例患者中，發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換61例（66%），完成24周的91例患者中，發(fā)生e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換72例（81%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換與患者性別無(wú)關(guān)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 感染路徑與療效比較 完成治療12周的96例中母嬰垂直傳播者63例，完成24周的91例中母嬰垂直傳播者60例；兩類感染路徑的患者間e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，非母嬰垂直傳播者轉(zhuǎn)換率高于母嬰垂直傳播者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 治療前ALT水平不同者治療效果比較 完成治療12周的96例中ALT：80～200U/L者43例，ALT≥200U/L者53例；完成24周的91例中ALT：80～200U/L者41例，ALT≥200U/L者50例；兩類患者的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.6 治療前HBV－DNA病毒載量不同者療效比較 完成治療12周的96例患者治療前HBV－DNA范圍為1.0×103～1.0×106copies/mL的67例；完成24周的91例患者治療前HBV－DNA范圍為1.0×103～1.0×106copies/mL的62例。治療前HBV－DNA為1.0×103～1.0×106copies/mL者與HBV－DNA≥1.0×108copies/mL者e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

HBV侵入人體后，與肝細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV－DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)。在宿主酶的作用下，以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈，修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制，cccDNA半壽（衰）期長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除［5－6］。

慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生。以肌注αIFN治療HBsAg陽(yáng)性（CHB）患者進(jìn)行抗病毒治療，能取得較高的eAg－eAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，完成治療12周的96例中轉(zhuǎn)換率61%，完成24周的91例中轉(zhuǎn)換率83%。目前臨床上使用的抗病毒藥物只能抑制循環(huán)中復(fù)制，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)存在的處于基因整合狀態(tài)的MK1不起作用，分階段、系統(tǒng)、持續(xù)的抗病毒治療，仍然時(shí)治療CHB的重要手段，從而最終獲得的eAg－eAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也越高，這與國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者的報(bào)道的結(jié)論一致［7］。

本文結(jié)果表明，在對(duì)患者進(jìn)行抗病毒治療時(shí)，HBV－DNA的抑制程度和eAg－eAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與治療前患者的性別的關(guān)系不大。感染路徑的比較分析發(fā)現(xiàn)母嬰垂直傳播者，其e抗原血清轉(zhuǎn)換率比非母嬰垂直傳播者明顯降低。原因可能是母嬰垂直傳播者在圍生期或嬰幼兒期感染HBV時(shí)免疫系統(tǒng)未發(fā)育成熟，95%的感染者形成免疫耐受，極少出現(xiàn)免疫清除現(xiàn)象；非母嬰垂直傳播者在成人期感染HBV，其免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，僅5%形成免疫耐受，導(dǎo)致IFN療效不同。治療前ALT水平比較發(fā)現(xiàn)ALT≥200U/L者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，ALT主要存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)，其細(xì)胞內(nèi)濃度高于血清中1 000～3 000倍，世界衛(wèi)生組織推薦為肝功能損害最敏感的檢測(cè)指標(biāo)，ALT的高低可以作為肝損害的外在表，現(xiàn)在一定程度上代表著肝細(xì)胞的炎癥程度及機(jī)體反應(yīng)狀態(tài)。本研究觀察到e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，常規(guī)組為69%，對(duì)照組為89%，表明在治療前ALT水平較高，治療后明顯快速下降的患者對(duì)IFN治療有良好的反應(yīng)，可能與抗病毒治療后機(jī)體免疫系統(tǒng)被迅速被激活，開始肝細(xì)胞內(nèi)的病毒進(jìn)行清除，肝臟炎癥反應(yīng)減輕有關(guān)［8］。治療前HBV－DNA病毒載量比較發(fā)現(xiàn)HBV－DNA載量為1.0×103～1.0×106copies/mL者有較高的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。這可能是由于HBV感染的自然史一般可分為3個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期，HBV－DNA定性和定量檢測(cè)反映病毒復(fù)制情況或水平，抗病毒治療在感染早期能夠更快地引起病毒學(xué)應(yīng)答，而機(jī)體免疫系統(tǒng)尚未耐受［9］。

綜上所述，在使用IFN抗HBV初始階段，可以通過(guò)患者感染途徑、ALT水平、HBV－DNA載量來(lái)預(yù)測(cè)治療效果。在治療前和治療過(guò)程中，與患者進(jìn)行充分溝通和鼓勵(lì)是極為必要的，讓患者對(duì)治療的時(shí)間、費(fèi)用、不良反應(yīng)有足夠的認(rèn)識(shí)和準(zhǔn)備，不持續(xù)、不完整的治療，只會(huì)進(jìn)一步家中國(guó)肝臟損害。

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10.3969/j.issn.1673－4130.2015.03.051

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