玻璃體腔注射貝伐單抗在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體手術(shù)中的應(yīng)用*

李志強(qiáng)， 鐘敬雯， 蔡展謀， 田汝銀， 張國明**， 曾 鍵， 張福燕

(1.梅江區(qū)西郊街道西郊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心， 廣東 梅州 514031； 2.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市眼科醫(yī)院， 廣東 深圳 518040； 3.貴州醫(yī)科大學(xué)附院 眼科, 貴州 貴陽 550004)

·臨床研究·

玻璃體腔注射貝伐單抗在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體手術(shù)中的應(yīng)用*

李志強(qiáng)1， 鐘敬雯1， 蔡展謀1， 田汝銀2， 張國明2**， 曾 鍵2， 張福燕3**

(1.梅江區(qū)西郊街道西郊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心， 廣東 梅州 514031； 2.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市眼科醫(yī)院， 廣東 深圳 518040； 3.貴州醫(yī)科大學(xué)附院 眼科, 貴州 貴陽 550004)

目的： 研究玻璃體腔注射貝伐單抗(IVB)在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用時(shí)機(jī)和效果。方法: 選擇60例PDR(IV、V期)患者(60只眼)隨機(jī)分為術(shù)前IVB組及術(shù)畢IVB組，分別于玻璃體微創(chuàng)手術(shù)前1～2周及手術(shù)結(jié)束時(shí)行玻璃體腔IVB注射，觀察術(shù)后兩組患者術(shù)眼的視力及玻璃體再出血等并發(fā)癥。結(jié)果: 術(shù)前IVB組視力提高17只眼(17/30，56.7%)，術(shù)畢IVB組視力提高25只眼(25/30，83.3%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.302，P<0.05)；術(shù)前IVB組術(shù)后玻璃體再出血有11只眼(11/30，36.7%)；術(shù)畢IVB組術(shù)后玻璃體再出血有3只眼(3/30，10.0%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.789，P<0.05)。結(jié)論: 微創(chuàng)玻璃體手術(shù)術(shù)畢IVB比術(shù)前IVB治療更有利于提高PDR患者術(shù)后視力，降低術(shù)后玻璃體再出血等并發(fā)癥發(fā)生率。

貝伐單抗； 糖尿病視網(wǎng)膜病變； 眼外科手術(shù)； 玻璃體； 手術(shù)后并發(fā)癥

增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy。PDR)是糖尿病的眼部嚴(yán)重并發(fā)癥，是目前世界上主要的致盲性眼病之一，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂? 100萬糖尿病視網(wǎng)膜病變患者面臨失明的危險(xiǎn)[1]。PDR的治療目前多采取玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)，但是由于術(shù)中出血、血管纖維膜剝離困難，甚至術(shù)后玻璃體再次出血及視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥的發(fā)生而導(dǎo)致手術(shù)效果不佳。貝伐單抗(bevacizuma)是抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，能有效抑制新生血管形成，其玻璃體腔注射是輔助手術(shù)治療PDR的一種有效方法[2]。有研究表明PPV術(shù)前玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab IVB)可減少PPV術(shù)中出血及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[3]。同時(shí)也有報(bào)道，術(shù)前IVB注射不會對術(shù)后玻璃體出血以及最終視力產(chǎn)生影響[4]。本文通過前瞻性對照研究，比較玻璃體微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合術(shù)前IVB與術(shù)畢IVB注射對改善PDR患者術(shù)后視力及預(yù)防術(shù)后玻璃體再出血等并發(fā)癥的效果，報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月～2014年12月60例確診PDR(IV、V期)患者(60只眼)進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國際糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1997年美國糖尿病學(xué)會標(biāo)準(zhǔn))，根據(jù)中國眼底病學(xué)組1984年制訂的“糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行分期[5]，選擇IV、V期患者作為研究對象，空腹血糖控制在8 mmol/L以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾接受過玻璃體腔貝伐單抗或者曲安奈德注射，曾接受全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)及內(nèi)眼手術(shù)治療者，貝伐單抗禁忌人群；青光眼以及患有可能影響視力的其他眼部疾病的患者，凝血功能指標(biāo)異常者。將術(shù)眼隨機(jī)分為術(shù)前IVB組和術(shù)畢IVB組，每組30只眼，術(shù)前IVB組IV期25例，V期5例，男19例，女11例，41～80歲，平均(50±11)歲；術(shù)畢IVB組IV期24例、V期6例，男20例，女10例，37～71歲，平均(51±9)歲。兩組患者性別、年齡及病情等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。所有患者簽署知情同意書接受玻璃體腔注射IVB治療。

1.2 手術(shù)方法

術(shù)前IVB組玻璃體微創(chuàng)手術(shù)前1～2周先行玻璃體腔注射IVB，經(jīng)內(nèi)眼手術(shù)常規(guī)消毒鋪巾，表面麻醉后用1 mL注射器于顳下方角鞏膜緣后3.5 mm穿刺，貝伐單抗0.05 mL(1.25 mg)注入玻璃體腔，術(shù)后泰利必妥滴眼液點(diǎn)眼；1～2周后行免縫環(huán)23G標(biāo)準(zhǔn)三通道經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)，玻璃體微創(chuàng)手術(shù)均由同一名資深專家于局麻下完成，術(shù)中剝除新生血管膜，解除牽拉，并行全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，對于晶狀體混濁影響手術(shù)者聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化摘除及人工晶體植入術(shù)；術(shù)畢典必殊眼膏、1%阿托品眼膏包眼。術(shù)畢IVB組玻璃體微創(chuàng)手術(shù)結(jié)束時(shí)，在顳下方角鞏膜緣后3.5 mm處穿刺，IVB 0.05 mL(1.25 mg)注入玻璃體腔，術(shù)畢典必殊眼膏、1%阿托品眼膏包眼。

1.3 術(shù)后處理

術(shù)后常規(guī)使用泰利必妥滴眼液4次/d，1周；氯替潑諾或百力特滴眼液6次/d，每周減1次用量，6周后停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

出院后1、2、4周門診復(fù)查，以后每月復(fù)查一次直至3個(gè)月，觀察術(shù)后兩組患者術(shù)眼的視力、玻璃體再出血等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

術(shù)前IVB組行23G微創(chuàng)玻璃體手術(shù)及激光視網(wǎng)膜光凝，聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化及人工晶體植入術(shù)5例；術(shù)畢IVB組均行23G微創(chuàng)玻璃體手術(shù)、激光視網(wǎng)膜光凝及IVB，聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化及人工晶體植入術(shù)5例。

2.2 術(shù)后視力

術(shù)前IVB組術(shù)后視力提高17只眼，比例為56.7%(17/30)，末次隨訪最佳矯正視力為0.1～0.6，平均(0.39±0.37)，其中≥0.5者7眼，0.3～<0.5者6眼，0.1～<0.3者4眼；術(shù)畢IVB組共30例30只眼，術(shù)后視力提高25只眼，比例為83.3%(25/30)，末次隨訪最佳矯正視力為0.1～0.8，平均(0.48±0.42)，其中≥0.5者14眼，0.3～<0.5者6眼，0.1～<0.3者5眼；兩組視力提高患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.302，P=0.023)。術(shù)后所有患者眼壓均處于正常范圍。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

術(shù)前IVB組術(shù)后早期前房纖維滲出4眼，血性房水5眼，后經(jīng)消炎、散瞳及對癥治療后逐漸吸收，玻璃體腔再出血11只眼，占36.7%(11/30)。術(shù)畢IVB組術(shù)后早期前房纖維滲出3眼，血性房水4眼，經(jīng)消炎、散瞳及對癥治療后1周內(nèi)逐漸吸收，玻璃體腔再出血3只眼，占10.0%(3/30)；兩組玻璃體腔再出血患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.789，P=0.037)。

3 討論

PDR是糖尿病的眼部嚴(yán)重并發(fā)癥，是目前世界上主要的致盲性眼病之一。目前對PDR的治療多采取玻璃體切除術(shù)聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，但是由于黃斑水腫、術(shù)中出血、血管纖維膜剝離困難，甚至術(shù)后玻璃體再次出血或視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥的發(fā)生而導(dǎo)致手術(shù)效果不佳。VEGF在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中起了重要的作用，VEGF通過細(xì)胞間緊密聯(lián)結(jié)蛋白的磷酸化而增加視網(wǎng)膜血管的通透性[6-7]。PDR患者由于長期缺氧，視網(wǎng)膜細(xì)胞分泌VEGF過多，導(dǎo)致新生血管大量增生、玻璃體出血，引起增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變，纖維血管膜受牽拉，最后導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離，嚴(yán)重?fù)p害視力[8]。IVB是抗VEGF單克隆抗體，能有效抑制新生血管形成。一般認(rèn)為，玻璃體腔注射IVB是治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的一種有效方法[2]。PPV術(shù)前玻璃體內(nèi)注射IVB可以降低玻璃體腔內(nèi)VEGF水平，部分抑制VEGF的活動，減少視網(wǎng)膜血管滲出，抑制新生血管形成，減少PPV術(shù)中出血及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[3]。但術(shù)前注射IVB的最佳時(shí)間一直存有爭議,多數(shù)研究認(rèn)為術(shù)前1周到10 d玻璃體腔注射能達(dá)到易化手術(shù)的效果[9-10]。也有研究認(rèn)為，術(shù)前4 d內(nèi)玻璃體腔注射會顯著增大牽拉性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)生概率[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，無論術(shù)前何時(shí)用藥，隨著玻璃體腔藥物的代謝以及PPV手術(shù)的切割、灌洗，術(shù)后玻璃體腔內(nèi)藥物都會消失殆盡，從而影響療效。該結(jié)果與Romano等[4]報(bào)導(dǎo)術(shù)前IVB不會對術(shù)后玻璃體再出血以及最終視力產(chǎn)生影響相一致。

玻璃體手術(shù)聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后早期，由于激光斑尚未形成，視網(wǎng)膜短期內(nèi)尚處于缺血、缺氧狀態(tài)，玻璃體腔內(nèi)VEGF暫時(shí)處于較高水平，從而引起視網(wǎng)膜血管通透性增加，黃斑水腫以及視網(wǎng)膜再次出血的風(fēng)險(xiǎn)性較高，所以導(dǎo)致術(shù)后視力改善不佳，甚至引起玻璃體腔再次出血而使手術(shù)失敗。PPV術(shù)畢時(shí)玻璃體腔注入IVB可適時(shí)對抗PPV術(shù)后早期玻璃體腔內(nèi)的VEGF，降低玻璃體腔VEGF水平，減輕視網(wǎng)膜血管滲漏、出血，避免并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善視功能、提高手術(shù)成功率。本研究結(jié)果證實(shí)，術(shù)畢IVB組術(shù)后視力改善25只眼，比例為83.3%(25/30)，末次隨訪最佳矯正視力為0.1～0.8，平均(0.48±0.42)；術(shù)前IVB組視力提高者17只眼，占56.7%(17/30)，末次隨訪最佳矯正視力為0.1～0.6，平均(0.39±0.37)；術(shù)畢IVB組明顯優(yōu)于術(shù)前IVB組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PPV術(shù)后再出血者，術(shù)前IVB組11眼，占36.7%(11/30)，術(shù)畢IVB組只有3眼，比例為10.0%(3/30)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，微創(chuàng)玻璃體手術(shù)術(shù)畢IVB比術(shù)前IVB注射治療PDR更有利于提高患者的術(shù)后視力，降低術(shù)后玻璃體再出血的風(fēng)險(xiǎn)性，提高手術(shù)成功率。

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(2015-05-31收稿，2015-07-09修回)

中文編輯： 周 凌； 英文編輯： 趙 毅

Study on Application of Intravitreal Injection of Bevacizumab in Vitrectomy for Proliferative Diabetic Retinopathy

LI Zhiqiang1, ZHONG Jingwen1, CAI Zhanmou1, TIAN Ruyin2, ZHANG Guoming2, ZENG Jian2, ZHANG Fuyan3

(1.WesternCommunityHealthServiceCenterofMeijiangDistrict,Meizhou514031,Guangdong,China; 2.ShenzhenOphthalmologyHospital,theSecondClinicalCollegeofJinanUniversity,Shenzhen518040,Guangdong,China; 3.DepartmentofOphthalmology,GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,Guizhou,China)

Objective: To investigate the time and effect of intravitreal injection of bevacizumab (IVB) in minimally invasive vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods: Sixty patients diagnosed as stage IV and V of PDR were randomly divided into two groups: preoperative IVB group and postoperative IVB group, intravitreal injection of bevacizumab 1～2 weeks before and after minimally invasive vitrectomy. Postoperative visual acuity (VA), vitreous hemorrhage recurrence and other complications were observed. Results: There were 17 eyes whose VA increased in the preoperative IVB group, the proportion was 56.7% (17/30); there were 25 eyes whose VA increased in the postoperative IVB group, the proportion was 83.3% (25/30); there was a statistically significant difference (χ2=5.302，P<0.05). There were 11 eyes showed vitreous hemorrhage recurrence in the preoperative IVB group, the proportion was 36.7%(11/30); there were 3 eyes who had vitreous hemorrhage recurrence in postoperative IVB group, the proportion was 10.0%(3/30); there was a statistically significant difference (χ2=4.789，P<0.05). Conclusions: Comparing to preoperative IVB, minimally invasive vitrectomy combined with postoperative IVB for treating PDR is helpful to the improvement of visual acuity after surgery, the prevention of postoperative complications such as vitreous recurrent hemorrhage is more effective.

bevacizumab; diabetic retinopathy; ophthalmologic surgical procedures; vitreous body; postoperative complications

梅州市科技局項(xiàng)目(2013B71)； 貴州省科技攻關(guān)項(xiàng)目(黔科合S字2011-3109)； 貴州省科技基金(黔科合J字2008-2160)

時(shí)間：2015-08-07

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20150807.2329.062.html

R587.1; R774.1

A

1000-2707(2015)09-0959-03

**通信作者 E-mail:zhang-guoming@163.com; simmonqiu1996@163.com