腎上腺髓質素與心血管疾病的研究

劉天華 馮六六

(上海市市東醫(yī)院心內科，上海 200438)

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·綜述·

腎上腺髓質素與心血管疾病的研究

劉天華 馮六六

(上海市市東醫(yī)院心內科，上海 200438)

腎上腺髓質素；心血管疾病;冠脈介入

1 腎上腺髓質素的生物學特性

腎上腺髓質素(adernomdeulni，ADM)是從人的嗜鉻細胞瘤組織中分離出來的一種活性多肽，具有降壓、擴張血管、利尿、利鈉、抑制醛固酮分泌、刺激NO產生等作用，在心血管疾病中發(fā)揮著重要的作用。ADM前體有185個氨基酸，它在內源性肽酶的作用下可裂解成5個片斷：①信號肽；②前導肽；③ProAM(45～92)；④ADM(ProAM 95～146)；⑤ProAM 153～185。其中ProAM 95～146即為有活性的腎上腺髓質素。人成熟ADM由52個氨基酸組成，分子量為6 029 Da，其中第16和第12位為半胱氨酸，形成一個由二硫鍵組成的環(huán)狀結構，C-末端為一酰胺結構，二者是ADM結合受體和刺激環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)產生的關鍵部位。ADM與降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和胰淀粉樣肽(又叫淀粉素，amylin，IAPP)具有相似結構，同屬降鈣素基因相關肽超家族成員。ADM主要分布在腎上腺、心臟、肺、腎臟、血管內皮細胞和血管平滑肌細胞，其中以腎上腺含量最高，心房及肺次之[1]。

ADM通過cGRP受體和特異的ADM受體發(fā)揮多種生物效應。有研究表明，受體活性調節(jié)蛋白(recepter-activity modifying proteins，RAMPs)可與降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like recepter，CRLR)形成復合物，從而起到轉運受體的作用。RAMPs有3個成員，即RAMP1、RAMP2、RAMP3，其中RAMP1轉運CGRP受體，RAMP2和RAMP3轉運ADM受體。

血漿ADM可能經腎小球濾過和(或)經腎小管分泌而被清除。正常人尿液ADM濃度為血漿的6倍，而慢性腎功能衰竭患者血漿ADM濃度比正常人高6倍，并與血肌酐升高成正相關，提示腎臟是ADM清除降解場所之一。另外，肺也是內源性ADM的重要清除部位。

2 ADM的心血管效應

ADM的生物學效應十分廣泛，能夠廣泛作用于多器官、多系統(tǒng)，發(fā)揮多種生物學效應，而且其效應根據(jù)不同種屬、不同作用位點甚至不同個體而呈現(xiàn)不同特點。

2.1 ADM的血管作用

ADM最早被發(fā)現(xiàn)的效應就是其降壓作用，體內外實驗證明ADM對全身血管均具有擴張作用，當ADM濃度在3～100 nmol/L范圍內，對肺動脈、腦基底動脈、腸系膜動脈、冠狀動脈和前臂動脈有濃度依賴性的擴張作用。用ADM給大鼠靜脈注射能引起全身外圍阻力明顯下降及劑量相關性的平均動脈壓下降，據(jù)目前研究結果表明，ADM擴動脈機制有內皮依賴和非內皮素依賴兩種形式：一種是通過cAMP-NO-前列腺素途徑擴張動脈[2]；另一種在擴張冠狀動脈時部分是通過產生NO，部分是激活K+通道。但在去除內皮的豬冠狀動脈，ADM仍可產生最大的舒張反應，表現(xiàn)ADM可能直接作用于血管平滑肌細胞(VSMCs)降低細胞內Ca2+濃度，抑制其收縮。

ADM擴張靜脈是通過活化鳥苷酸環(huán)化酶，產生環(huán)鳥甘酸(guanylate cyclase，cGMP)引起的，后來研究也證實ADM與受體結合釋放NO，NO再激活鳥苷酸環(huán)化酶發(fā)揮舒張血管作用。ADM擴張血管的機制復雜，與血管的解剖部位及類型、血氧分壓和動物種屬有關。

不同ADM片段在不同狀態(tài)下對血管作用也不同。在常氧狀態(tài)下，ADM 1-12無擴張血管作用，而在缺氧狀態(tài)下，缺少了ADM 1-12的ADM 13-52沒有擴張肺動脈的作用，因而，缺氧時ADM 1-12是擴張血管所必需的部分。另有研究表明，只有完整的ADM 1-52分子才能擴張貓的主動脈環(huán)。另外，向貓腸系膜靜脈注射ADM 、 ADM 15-52(劑量均為0.003～1 nmol/kg)均能引起劑量相關的平均腸系膜灌注壓下降，而在相同條件下靜注ADM 22-52卻沒有引起降壓效應，這結果提示ADM 15-52片段可能在降壓效應中起重要作用。

2.2 ADM 的心臟作用

眾多研究表明，ADM 對心臟有正性肌力作用，但也有個別報道為負性肌力作用。Ihara等[3]的研究表明，ADM 對大鼠乳頭肌有正性變力作用，在體動物試驗發(fā)現(xiàn)，輸注ADM 20、100、200 ng/(kg·min)均可降低正常狗左室收縮峰壓和收縮末期容量，兩個高劑量的ADM 降低收縮末期壓力，最高劑量引起動脈順應性和左室等容收縮時間降低及左室收縮期末彈性升高，而且ADM 對大鼠乳頭肌有劑量依賴性正性變力作用，其作用是通過依賴cAMP途徑實現(xiàn)。Cheung等[4]發(fā)現(xiàn)在充血性心衰患者中血漿ADM水平明顯升高，這可能是神經激素反應所致，ADM具有診斷價值并且可能用作心衰的治療。

Parks等[5]研究了人ADM 1-52對清醒綿羊的血流動力學作用，給5只綿羊分別依次靜注0.1、1、10、50、100 μg ADM，能產生劑量依賴性的血流動力學效應，閾劑量為10 μg，作用持續(xù)時間為40 min，靜注100 μg起效迅速，總外周阻力顯著降低，平均動脈壓顯著降低，心率和心輸出量均顯著增加，每博輸出量、最大主動脈血流量和左室dp/dt輕度增加。

ADM對人左室肌細胞有負性收縮作用，ADM降低心肌細胞的縮短速度和β-腎上腺能受體介導的心肌縮短速度的增加，可以降低左室收縮末壓，但對心率、心肌耗氧量無明顯影響。

2.2.1 ADM與冠狀動脈粥樣硬化及心肌梗死 動脈粥樣硬化的發(fā)病機制與血管內皮細胞損傷、血管平滑肌細胞遷移和增值、血小板激活等有關。ADM由內皮細胞和血管平滑肌細胞合分泌，其水平與內皮損傷相關，能反映動脈粥樣硬化內皮細胞損傷的程度。ADM能抑制內皮細胞凋亡及抑制血管平滑肌細胞的高通透性[6]。有研究表明，注射ADM對于心衰和心肌梗死有利[7]。結果顯示心肌梗死后1周內ADM濃度明顯高于正常值，經過2年隨訪，血漿ADM水平高于正常的患者其生存率顯著下降[8]。Nishida等[9]對121例具有多種心血管疾病危險因素的患者進行心血管事件和ADM血漿濃度的隨訪觀察，結果顯示在高危患者中血漿ADM是將來心血管事件很強的獨立預測因子。此外，通過大鼠試驗發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后注射ADM能抑制心衰的進展和改善生存[10]，短期應用能減少心肌梗死的面積，減輕心肌缺血和再灌注損傷，與ADM抗氧化和抗細胞凋亡有關[11]。因此ADM被認為是一種比去甲腎上腺素預測心肌梗死生存率更好的指標。ADM的水平在冠心病患者中則因部位而異，在股動脈、主動脈根部、冠狀竇處含量較高[12]。

2.2.2 ADM與冠狀動脈介入治療 目前認為，血管內皮細胞損傷，血管平滑肌細胞遷移并過度增殖是經皮冠狀動脈腔內成形術后再狹窄的關鍵環(huán)節(jié)。既往大量研究表明，內皮素參與了血管損傷后內膜增生的發(fā)生和發(fā)展過程，而ADM可拮抗內皮素所致的血管平滑肌細胞增殖和遷移作用。Bunton等[13]發(fā)現(xiàn)ADM在心肌梗死早期就開始上升，可能通過冠脈擴張及增加冠脈血流量來進行代償和保護。Tsuruda等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在球囊損傷的頸動脈模型上，新生內膜形成伴有管腔與面積比減少，而外膜層成纖維細胞數(shù)量和膠原沉積增加了，而靜脈內注射ADM2周后新生內膜形成減少了3%。

ADM作為一種心臟保護肽，對冠心病、高血壓病、心力衰竭、冠脈介入等方面具有重要的代償及防治作用，是一種很好的心血管生物標志物。其聯(lián)合脂聯(lián)素、超敏C反應蛋白能更好預測心血管事件[15]。其前體結構pro-ADM(MR-proADM)更加穩(wěn)定，判斷預后作用更強，適合于臨床應用[16]。

[1] Kato J, Kitamara K, Eto T. Receptors for adrenomedullin in human Vascular endothelial cells[J]. Eur J pharmacol Mol pharmacol,2008,289(2):383-385.

[2] Nishikimi T. Adrenomedullin in Cardiovascular Disease [J]. New York:Springer,2007,12(19):56-63.

[3] Ihara T,Ikeda U,Tate Y,et al. Positive inotropic dffects of adrenomedallin on rat papillary muscle[J]. Eur J Pharmacol,2000,390:167-172.

[4] Cheung BM, Tang F. Adrenomedullin:exciting new horizons [J]. Recent Pat Endocv Metab Immune Drug Discov, 2012, 6(1)：4-17.

[5] Parkes DG,May CN. Direct cardiac and vascular aceions of adrenomedullin in conscious sheep[J]. Br J Pharmacol,1997,120:1179-1185.

[6] Hippenstiel S, Witzenrath M, Schmeck B,et al. Adrenomedullin reduces endothelial hyperpermeability[J]. Circ Res, 2011, 91(7):618-625.

[7] Hoi kin Wong, Tommy Tsing Cheung et al. Adrenomedullin and cardiovascular diseases[J]. JR Soe Med Cardiovasc Dis, 2012, 1(5):14.

[8] Richards AM,Doughty R,Nicholls MG, et al. Plasma N-treminal pro-brain natriuretic petide and adrenomedullin:prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left rentricular. Australia-New Zealand Heart Failure Group[J]. J Am Coll Cardiol,2001,37(7):1781-1787.

[9] Nishida H, Horio T, Suzuki Y, et al. Adrenomedullin as an independent predictor of future cardiovascular events in high risk patients:comparison with C-reactive protein and adiponectin[J]. Peptides, 2008, 29(4):599-605.

[10] Nakamura R, Kato J, Kitamura K,et al. Adrenomedullin administration immediately after myocardial infarction in rats [J]. Cirulation 2010, 110(4):426-431.

[11] Kumuru H, Nagaya N, Itoh J, et al. adrenomedullin infusion attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury [J]. Cirulation 2009, 109(2):242-248.

[12] Hirayoma N, Kitomura K, Eto T. Secretion and clearance of the mature form of adrenomedullin in humans[J]. Life Sci, 1999, 64(26):2505-2509.

[13] Bunton DC, Petrie MC, Hillier C, et al. The clinical relevance of adrenomedullin:a promising profile[J]. Pharmacol Ther, 2011, 103(3):179-201.

[14] Tsuruda T, Kato J,Matsui E, et al. Adrenomedullin alleviates not only neointimal formation but also perivascular hyperplasia following arterial injury in rats[J]. Eur J Pharmacol, 2005, 308(1-3):201-204.

[15] Nishida H, Horio T, Suzuki Y, et al. Plasma adrenomedullin as an independent predictor of future cardiovascular events in high-risk patients [J]. Peptides, 2008, 29(4):599-605.

[16] Klip IT, Voors AA, Anker SD, et al. Prognostic Value of mid-regional pro-adm in patients with heart failure after an acute myocardial infarction[J]. Heart, 2011, 97(11):892-898.

(本文編輯:張輝)

·醫(yī)學新聞·

NSAID增高血壓患者慢性腎病風險

據(jù)醫(yī)學論壇網報道，現(xiàn)階段很少有研究關注非甾體類抗炎藥(NSAID)的慢性腎病風險性，而高血壓患者亞群的這方面試驗證據(jù)更為稀少。因此，研究者開展了一項傾向分值匹配隊列研究來分析非甾體類抗炎藥使用與慢性腎病的相關性，關注的正是高血壓患者亞群。

試驗數(shù)據(jù)來自根據(jù)臺灣民眾健康保險數(shù)據(jù)庫，共有31976例患者入組，其中10782例未服用NSAID，10605例患者服用NSAID時間在1至89天之間，另有10589患者服用NSAID時間不小于90天。研究者采用多因素比例危險模型評估兩者的相關性。

研究結果顯示，服用1至89天的NSAID與慢性腎病風險升高1.18倍相關，而在超過90天NSAID治療組，慢性腎臟風險升高了1.32倍。而且在亞組分析中，NSAID服用劑量越高，高血壓患者的慢性腎病風險越高。

研究者指出，該試驗揭示了服用NSAID與高血壓患者慢性腎病風險升高相關，因此，臨床醫(yī)生應更加注意監(jiān)測高血壓患者的NSAID使用情況以防治慢性腎病。

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.05.023

劉天華(1976-)，男，主治醫(yī)師，碩士研究生。

R54

2095-9664(2015)05-0088-03

2015-01-13)

研究方向：冠脈介入治療。