基底細(xì)胞樣型乳腺癌的生物學(xué)標(biāo)記及臨床意義

周恬 綜述 毛大華 審校

（貴陽醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院乳腺外科，貴州 貴陽550004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國，女性乳腺癌發(fā)病率逐年上升，現(xiàn)已躍居女性惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅女性生命健康。乳腺癌是一種高度異質(zhì)性惡性腫瘤，隨著乳腺癌的治療進(jìn)入分子分型時(shí)代，乳腺癌的個(gè)體化、規(guī)范化治療使得乳腺癌患者5年生存率得到明顯提高。乳腺癌中基底細(xì)胞樣型乳腺癌（BLBC）因其發(fā)病年齡小，侵襲性高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、對激素治療不敏感、預(yù)后差等特點(diǎn)引起廣泛關(guān)注［1］，雖部分患者化療后腫塊縮小，甚至消失，但無病生存期及總生存期并未得到進(jìn)一步提升。國內(nèi)早期臨床普遍采用組織病理學(xué)分類，將乳腺癌分為非浸潤性癌、早期浸潤性癌、浸潤性特殊癌、浸潤性非特殊癌四大類，但此分類方法并不能準(zhǔn)確判斷預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療，這使得乳腺癌的個(gè)體化治療面臨一個(gè)新的挑戰(zhàn)。隨著近年來生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，分子病理學(xué)分類方法應(yīng)運(yùn)而生，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的病理分子分型指導(dǎo)下一步診斷和治療。

1 三陰性乳腺癌及基底細(xì)胞型乳腺癌的概念

三陰性乳腺癌（TNBC）表現(xiàn)為雌激素受體ER、孕激素受體PR和人類表皮生長因子受體2（HER－2）均為陰性表達(dá)的乳腺癌。普遍將＜1%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)ER、PR作為陰性的標(biāo)準(zhǔn)，HER－2免疫組化0／1＋或者2＋且FISH無擴(kuò)增列入HER－2陰性。三陰性乳腺癌按基因表型可分為5型，即基底細(xì)胞樣型 （basal－like breast cancor，BLBC）、間 質(zhì) 型（mesenchymal，M）、免疫調(diào)節(jié)型（immunomod－ulatory，M）、腔上皮雄激素受體型（1uminalandrogen receptor，LAR）和間質(zhì)干細(xì)胞樣型（mesenchymalstem－like，MSL）［2］。基底細(xì)胞樣型乳腺癌（BLBC）是根據(jù)基因表達(dá)譜差異所分的5個(gè)亞型中的一種，這個(gè)亞型除了上述三陰性乳腺癌的特征（ER－、PR－、HER－2－）外，還與正?；祝∩掀ぜ?xì)胞的基因表達(dá)幾乎完全一致［3］，至今國際上對BLBC的診斷無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，通常根據(jù)CK5／6、EGFR、CK17、CK14的免疫組化結(jié)果判定是否為基底細(xì)胞樣型，只要表達(dá)上述4種標(biāo)記物中至少1項(xiàng)即可判定為BLBC。Nielsen等［4］提出基底細(xì)胞樣乳腺癌免疫組化標(biāo)記為ER、PR、HER－2均陰性，細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK5／6）和／或表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR 或 HER－1）陽性，具有100%的特異性和76%的敏感性。此類亞型多以50歲以前女性患者居多，占TNBC比例的15%［5］，與BRCA－1基因相關(guān)，轉(zhuǎn)移部位多位于肺、肝，5年生存率低。

2 基底細(xì)胞樣型乳腺癌的特點(diǎn)

TNBC占所有乳腺癌的10%～24%，其侵襲性強(qiáng)，分化程度低，可有家族史。Carey等［5］研究發(fā)現(xiàn)，50歲以下美國非洲裔婦女發(fā)病率可高達(dá)39%；另有研究顯示，TNBC患者中肥胖比例達(dá)39%，推測肥胖女性更易患TNBC［6］。TNBC多發(fā)于絕經(jīng)前年輕女性，美國、西班牙女性BRCA－l基因突變攜帶者發(fā)病率較高［7］，因此，TNBC的發(fā)病率與種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、絕經(jīng)狀態(tài)、肥胖程度有一定相關(guān)性。韓國 TNBC發(fā)病率為14．7%［8］，我國女性 TNBC發(fā)病率約為16%～26%，TNBC肥胖者占49．6%，非TNBC肥胖者占35．8%［9－10］。TNBC 一般瘤體較大，腫瘤大小與淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無相關(guān)性，最早發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位多位于肺部，腦轉(zhuǎn)移率也較高，骨轉(zhuǎn)移率相對較低［11］。BLBC患者一般月經(jīng)初潮較早，圍絕經(jīng)期大多有較高的體質(zhì)量指數(shù)且哺乳期較短，患病風(fēng)險(xiǎn)隨腰圍與臀圍的比例增加而上升［12］，管小青等［13］對基底細(xì)胞樣型乳腺癌和非基底細(xì)胞樣型乳腺癌的患者做了一項(xiàng)對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BLBC與非BLBC相比較，具有年齡輕，絕經(jīng)前比例高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，病期晚，癌細(xì)胞分化程度差、惡性程度高等特點(diǎn)，且Ki67、P53表達(dá)率明顯高于非基底細(xì)胞樣型乳腺癌患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。

3 相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記

3．1 CK5／6 CK5／6為高分子量的細(xì)胞角蛋白，在正常組織中，鱗狀上皮和導(dǎo)管上皮及部分鱗狀上皮生發(fā)層細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞呈陽性表達(dá)，腺上皮細(xì)胞呈陰性表達(dá)。有研究［14］認(rèn)為，只需憑借基底型CK在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)就可以界定是否為BLBC，而不需要其它標(biāo)志。鄧再興等［15］發(fā)現(xiàn)，TNBC中CK5／6表達(dá)率可高達(dá)80．8%，并且其TNM分期高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差，并指出，在乳腺癌患者外周血中CK5／6表達(dá)陽性率與臨床分期有關(guān)，其可作為臨床監(jiān)測和預(yù)后的判斷指標(biāo)之一。

3．2 EGFR 表皮生長因子受體（EGFR）是跨膜酪氨酸蛋白激酶生長因子受體，具有調(diào)控細(xì)胞分化、增殖等作用。EGFR是一種糖蛋白，位于細(xì)胞膜表面，靠與配體結(jié)合來激活，其配體包括EGF和T6Fá。當(dāng)EGFR過表達(dá)時(shí)，對多數(shù)具有侵襲和轉(zhuǎn)移特征的腫瘤疾病都具有潛在的指示作用。EGFR是原癌基因CerBbl的產(chǎn)物，是細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，是表皮生長因子（HER）家族的成員之一，有研究［16］表明，在多種實(shí)體腫瘤中都存在EGFR異?；蚴歉弑磉_(dá)，且與腫瘤細(xì)胞的增殖、促進(jìn)轉(zhuǎn)移、血管生成及抑制凋亡都密切相關(guān)。EGFR與其配體T6Fá的共同表達(dá)與患者的生存期密切相關(guān)。

3．3 CKl7 CK17通常在復(fù)合上皮的基底細(xì)胞中表達(dá)而不在復(fù)層或單層上皮細(xì)胞中表達(dá)。其在正常和疾病狀態(tài)下具有不同的表達(dá)類型，CK17的這一特性被認(rèn)為在腫瘤診斷中具有潛在的重要性。CKl7能通過與銜接蛋白14－3－36的結(jié)合而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖。CKl7在影響細(xì)胞生長及增殖中起到重要作用而成為研究的新方向。

3．4 P53 P53是迄今為止發(fā)現(xiàn)與腫瘤高度相關(guān)的基因之一。P53基因位于17號染色體的短臂，于細(xì)胞周期G1期起著關(guān)鍵調(diào)控的作用，野生型P53具有廣泛的抑癌作用，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化、凋亡和DNA損傷監(jiān)視；而突變型P53基因則失去了抑癌的作用，而且還促使細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化，協(xié)同被激活的原癌基因發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致惡變。有研究認(rèn)為P53的過度表達(dá)常提示P53原癌基因有擴(kuò)增，促進(jìn)癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致腫瘤深部浸潤和轉(zhuǎn)移，隨著腫瘤的進(jìn)展，其陽性表達(dá)率會(huì)成正比增高，突變P53高表達(dá)的患者預(yù)后相對較差。在三陰性乳腺癌中突變型P53表達(dá)可高達(dá)85%［17］。P53在基底細(xì)胞樣型乳腺癌中的表達(dá)率為62%，這與非BLBC陽性率58%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)也有研究顯示在三陰性乳腺癌中，不同年齡、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的乳腺癌組織，P53的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其與腫瘤原發(fā)灶直徑相關(guān)。由此可見在TNBC中，P53陽性率與腫瘤的大小密切相關(guān)，提示P53突變率高的乳腺癌細(xì)胞惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差。

3．5 Ki67 Ki67是一種存在于增殖細(xì)胞中的核抗原，僅在增殖細(xì)胞核中表達(dá)，被普遍認(rèn)為是一種評價(jià)腫瘤細(xì)胞增殖活性較理想的標(biāo)記物，也是現(xiàn)階段應(yīng)用最廣泛的增殖細(xì)胞標(biāo)記物之一。Gerdes等研究發(fā)現(xiàn)Ki67表達(dá)于G1、S、G2、M期，G0期無表達(dá)。在TNBC中癌組織Ki67的表達(dá)較癌旁周圍正常組織明顯升高。Rakha等報(bào)道Ki67在乳腺癌中表達(dá)率為78%，其在BLBC亞型中陽性率為74%，國內(nèi)相關(guān)研究亦顯示，在BLBC中Ki67表達(dá)率為77．3%［18］，這與國外報(bào)道的表達(dá)率相近。有資料［19］顯示，Ki67陽性表達(dá)率與三陰性乳腺癌腫瘤原發(fā)灶直徑相關(guān)，而與組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和患者年齡、絕經(jīng)狀況等不相關(guān)；且Ki67可作為乳腺癌化療敏感性的評判指標(biāo)，認(rèn)為在新輔助化療中Ki67的降低比腫瘤原發(fā)灶的縮小更能夠反映腫瘤對化療藥物的敏感性，Ki67下降越明顯，化療效果也就越顯著?？梢奒i67不僅可以反映腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)，同時(shí)可成為化療療效的評判指標(biāo)，為乳腺癌的個(gè)體化治療提供新的方向。

3．6 BRCA－1 BRCA－1基因?yàn)橐职┗?，其定位?7q21，作為腫瘤抑制基因存在于正常乳腺上皮細(xì)胞核，主要通過同源重組參與基因修復(fù)，且當(dāng)損傷嚴(yán)重而無法修復(fù)時(shí)，此基因也可誘發(fā)細(xì)胞凋亡。近年來，大量研究也表明BRCA－1不僅能夠抑制細(xì)胞生長，而且還參與了細(xì)胞周期的調(diào)控、基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、DNA的損傷修復(fù)及凋亡等一系列重要的細(xì)胞活動(dòng)，此基因在維持基因的穩(wěn)定性中起很重要的作用，BRCA－1基因的缺失或突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定和腫瘤的易感性［20］。攜帶BRCA－1突變基因的女性發(fā)病要比一般人早20多年，且其中三陰性亞型絕經(jīng)前女性占大多數(shù)。攜帶BRCA－1突變基因的腫瘤瘤體體積大，惡性程度高，腫瘤侵襲力強(qiáng)，組織學(xué)分級高，疾病進(jìn)展速度快，易發(fā)生重要臟器轉(zhuǎn)移［21］。陳曲等［22］檢測72例三陰性乳腺癌標(biāo)本，結(jié)果表明在三陰性乳腺癌中BRCA－1的陽性表達(dá)率為76．4%，高于癌旁正常組織及乳腺良性病變組織表達(dá)，且三陰性乳腺癌組織中BRCA－1蛋白的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期有關(guān)，臨床分期越晚，BRCA－1基因表達(dá)越高。攜帶此基因的乳腺癌惡性程度高，預(yù)后差。

4 正在研究的治療及展望

基底細(xì)胞樣型乳腺癌表達(dá)基底樣標(biāo)記物包括CK5／6和表皮生長因子受體（EGFR）。目前臨床選用拮抗其作用的藥物如西妥昔單抗（cetuximab）即是針對EGFR的單克隆抗體，它可以抑制EGFR與其配體相結(jié)合，從而阻斷受體相關(guān)激酶磷酸化的作用。而其它的表皮生長因子受體抑制劑如吉非替尼（gefitinib）也逐步進(jìn)入臨床治療階段。

基底細(xì)胞樣型乳腺癌有著特定的分子學(xué)特征，具有侵襲力強(qiáng)、缺乏有效治療手段、患者預(yù)后差等特點(diǎn)。目前越來越多的實(shí)驗(yàn)研究主要著力于判斷預(yù)后及靶向藥物治療方向。尋找TNBC及BLBC新的標(biāo)記物，將使得更多的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)并作為治療靶點(diǎn)得到更廣泛的應(yīng)用，目前針對如SOX2、胚胎轉(zhuǎn)錄因子、磷酸化糖蛋白、P63、P73基因等的進(jìn)一步研究和探索，使乳腺癌的靶向治療研究進(jìn)入一個(gè)新的時(shí)代。

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