抗腫瘤藥物心臟毒性作用機(jī)制研究進(jìn)展

覃業(yè)語，蘇素文

(1.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311；2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050017)

抗腫瘤藥物心臟毒性作用機(jī)制研究進(jìn)展

覃業(yè)語1，蘇素文2

(1.海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 ?？?570311；2.河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050017)

癌癥已經(jīng)成為全世界人類最大致死原因，發(fā)病率與死亡率均呈持續(xù)上升趨勢?？鼓[瘤藥物的單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合放化療是當(dāng)前最重要而且極其強(qiáng)大的抗癌工具，但是同時(shí)具有一定的潛在心臟毒性?？鼓[瘤藥物對(duì)心臟有多種損害機(jī)制及不同臨床表現(xiàn)，對(duì)患者的生存和預(yù)后有著明顯影響。近年來臨床研究對(duì)于抗腫瘤藥物的心臟毒性給予高度關(guān)注，也取得了一定進(jìn)展。本文就臨床常用抗腫瘤藥物對(duì)心臟的損害及其發(fā)生機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

腫瘤；心臟毒性；化療藥物；靶向藥物

世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年的世界癌癥日到來之際發(fā)布了《世界癌癥報(bào)告》。報(bào)告顯示全球2012年約有1 400萬新發(fā)癌癥病例，因癌癥死亡人數(shù)高達(dá)820萬，并預(yù)測在未來20年內(nèi)，世界每年新增癌癥病例將增長至2 200萬，因癌癥死亡患者數(shù)將達(dá)1 300萬；2012年中國新增癌癥病例為306萬例(約占全球新增癌癥病例的20%)，因癌癥死亡220萬例(約占全球25%)，在我國城鄉(xiāng)居民死因調(diào)查中，癌癥已排在前列[1]。癌癥的治療是一項(xiàng)國家重大公共衛(wèi)生及經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，首要任務(wù)是研究新的有效的治療方法，并監(jiān)測其安全使用。目前國內(nèi)外對(duì)抗癌癥的最重要也是最強(qiáng)大的工具仍然是抗腫瘤藥物，通過抗腫瘤藥物的單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合放化療來控制患者病情的發(fā)展，延長癌癥患者的生存期。但是，抗腫瘤藥物對(duì)人體具有一定潛在的心臟毒性，這種毒性作用有多種不同損害機(jī)制和臨床表現(xiàn)，如早期的亞臨床癥狀、晚期的不可逆心力衰竭等，嚴(yán)重影響了患者的長期生存和預(yù)后。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，抗腫瘤藥物引起的心臟毒性逐漸被各學(xué)科臨床專家所熟悉與重視，而其發(fā)生機(jī)制還不是很明確。本文就臨床常用抗腫瘤藥物對(duì)心臟的損害及其發(fā)生機(jī)制等研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 抗腫瘤藥物相關(guān)的心臟毒性的定義和臨床表現(xiàn)

抗腫瘤藥物心臟毒性是指在使用某些抗腫瘤藥物對(duì)癌癥患者進(jìn)行治療后，藥物對(duì)患者心肌和/或心電傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，從而引起的心臟病變?？鼓[瘤藥物心臟毒性的患者具有以下一項(xiàng)或多項(xiàng)臨床表現(xiàn)：(1)表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動(dòng)明顯降低的心肌病，左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular enjection fraction，LVEF)降低；(2)充血性心衰(CHF)相關(guān)的癥狀；(3)第3心音奔馬律、心動(dòng)過速等CHF相關(guān)的體征；(4)LVEF較基線降低至少5%至絕對(duì)值＜55%，伴隨CHF的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%至絕對(duì)值＜55%，未伴有癥狀或體征[2-3]。常見的可引起心臟毒性的抗腫瘤藥物主要有兩大類：一類是化療藥物，包括中蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類以及氟尿嘧啶類等，另一類是分子靶向藥物，如如曲妥珠單抗和拉帕替尼等。聯(lián)合化療或化療加靶向治療能增強(qiáng)癌癥治療的療效，但往往會(huì)加重患者的心臟毒性?？山Y(jié)合患者的病史和臨床表現(xiàn)，通過其臨床癥狀與心電圖、超聲心動(dòng)圖以及同位素掃描等檢查結(jié)果綜合進(jìn)行診斷。

2 常見抗腫瘤藥物引起心臟毒性的臨床表現(xiàn)及其作用機(jī)制

2.1 化療藥物 化學(xué)治療(簡稱化療)在腫瘤治療中的到了廣泛應(yīng)用并起到了重要作用。通過化療能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，和/或抑制腫瘤血管生成。當(dāng)心臟發(fā)生這些作用機(jī)制時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞分化終末期，缺乏增殖潛力，細(xì)胞凋亡或者器官功能障礙，最后發(fā)展為累積的心肌損傷和內(nèi)源性心臟修復(fù)能力的失衡從而最終導(dǎo)致心力衰竭。

2.1.1 蒽環(huán)類藥物 蒽環(huán)類藥物(阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等)在過去的半個(gè)世紀(jì)被認(rèn)為是最有效的抗腫瘤藥物之一，其抗瘤作用強(qiáng)，療效顯著[4-5]。然而，蒽環(huán)類藥物能通過累積和劑量依賴的方式引起心肌損害[6]。研究表明有些患者在接受長時(shí)間蒽環(huán)類藥物化療后會(huì)發(fā)生慢性心力衰竭和擴(kuò)張性心肌病[7-8]。初次治療就有可能導(dǎo)致心肌的損害[9]。蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性反應(yīng)可分為急性、慢性和遲發(fā)性毒性發(fā)應(yīng)三種。急性心臟毒性主要表現(xiàn)為心臟節(jié)律失常，患者心電圖的變化有非特異性的ST段抬高、T波異常或Q-T間期延長等，患者心功能表現(xiàn)為左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低及舒張末期壓力增大。慢性心臟毒性常發(fā)生在化療結(jié)束1年內(nèi)，臨床最為常見，主要表現(xiàn)為左心室功能障礙。遲發(fā)性心臟毒性常在化療1年后或數(shù)年后發(fā)生，主要表現(xiàn)是由于心肌纖維數(shù)量減少，肌漿網(wǎng)結(jié)構(gòu)異常引起擴(kuò)張型心肌病、充血性心力衰竭等，慢性和遲發(fā)性的心臟毒性主要與累積的藥物劑量呈正相關(guān)[10]。

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制還未明確，目前普遍認(rèn)為是與鐵離子介導(dǎo)的活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化反映出的氧化應(yīng)激的增加，以及心肌線粒體DNA的損傷有關(guān)[11-15]。蒽環(huán)類藥物與鐵離子反應(yīng)生成活性氧自由基，增加氧化應(yīng)激，活性氧自由基會(huì)引起鐵調(diào)控蛋白(IRP)紊亂和鐵蛋白功能異常，從而引起鐵離子內(nèi)環(huán)境失衡。有研究認(rèn)為蒽環(huán)類藥物心臟毒性的產(chǎn)生與細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)p53蛋白表達(dá)、特異性基因表達(dá)異常、鈣超載等有密切關(guān)系[16]。蒽環(huán)類藥物累積的劑量與心臟毒性密切相關(guān)已被證實(shí)[17]，同時(shí)研究也表明心臟毒性的發(fā)生和發(fā)展與藥物聯(lián)用、聯(lián)用的先后次序、其他治療方法如放射線照射、患者年齡、性別等均有緊密聯(lián)系。

2.1.2 烷化劑 烷化劑是治療淋巴瘤、胸腺癌以及軟組織肉瘤等多種惡性腫瘤的常用化療藥物。烷化劑與蒽環(huán)類藥物不同，其累積劑量在化療后短期內(nèi)毒害性更強(qiáng)[18]，主要表現(xiàn)為心包炎、心電圖提示ST段升高及T波倒置、心律失常等。高劑量的烷化劑環(huán)磷酰胺(CTX)能引起心肌毛細(xì)血管的改變，心肌組織中常伴有丙烯醛、磷酰胺氮芥等高濃度細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物漏出，發(fā)生出血性心肌壞死。另有研究認(rèn)為烷化劑類心臟毒性可能原因是谷胱甘肽氧化還原循環(huán)代謝產(chǎn)物導(dǎo)致清除遲緩毒害心肌細(xì)胞[19]。烷化劑類心臟毒性的明確原因和機(jī)制尚不清楚。

2.1.3 鉑類金屬絡(luò)合物 鉑類金屬絡(luò)合物是目前全球使用量較大的抗腫瘤藥物之一，其效療確切，抗癌譜廣，價(jià)格相對(duì)低。順鉑等鉑類金屬絡(luò)合物可能引起高血壓，水化期間加重了心臟負(fù)荷。鉑類金屬絡(luò)合物心臟毒性可能的致病機(jī)制包括通過生成超氧自由基、氫氧自由基等引發(fā)脂質(zhì)過氧化、通過陽離子代謝物損傷線粒體DNA[20-21]。Nieto等[22]認(rèn)為順鉑的腎小管毒性引起的低鎂血癥可能是其心臟損害的原因。經(jīng)順鉑治療后長期生存的年輕患者中發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

2.1.4 作用于細(xì)胞微管的藥物 紫杉醇(TAX)被認(rèn)為是迄今為止人類發(fā)現(xiàn)的最有影響力的抗癌藥物，可用于十幾種癌癥的治療，是作用于細(xì)胞微管的藥物的代表性藥物。TAX可引起一系列心臟不良反應(yīng)，如無癥狀可逆性心動(dòng)過緩、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死等，其中最常見的反應(yīng)是心動(dòng)過緩[23]。Gianni等[24]認(rèn)為TAX對(duì)心臟的自主節(jié)律及心臟傳導(dǎo)有影響，可能是心律失常的原因。如TAX與蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合使用，TAX能激活蒽環(huán)類藥物代謝物的產(chǎn)生途徑，可能會(huì)增加患者心臟毒性。Khakoo等[25]認(rèn)為TAX可能對(duì)亞細(xì)胞的細(xì)胞器產(chǎn)生影響，也可能促使大量的組胺釋放，從而干擾了心電傳導(dǎo)功能，引起心律失常。

2.1.5 抗代謝藥 氟尿嘧啶(5-Fu)是常用的影響核酸生物合成的抗代謝藥物，能影響DNA合成，溶入RNA而干擾蛋白質(zhì)的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長增殖。氟尿嘧啶可引起冠脈痙攣致心肌缺血，患者在連續(xù)輸注過程中可能出現(xiàn)心前區(qū)疼痛(心絞痛或非心源性)，心電圖有可能無異常，臨床偶見房顫、室顫、室性心動(dòng)過速等癥狀，5-FU停藥后，上述癥狀可持續(xù)數(shù)天至數(shù)周[26]。Keefe等[27]的報(bào)道顯示，在使用5-FU治療后，高達(dá)50%的患者出現(xiàn)了非特異性心電圖改變，16%的患者提示心肌缺血的ST-T段壓低或出現(xiàn)提示梗死的ST-T段抬高，而1.2%～18%的患者發(fā)生了心絞痛的癥狀，多數(shù)患者的癥狀在給予鈣拮抗劑或硝酸鹽后消失。多例患者心肌酶無明顯變化，但仍出現(xiàn)心肌缺血，因此認(rèn)為5-FU對(duì)心肌細(xì)胞的器質(zhì)性損傷較少。

2.2 分子靶向藥物 分子靶向藥物是以細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)研制出的抗腫瘤化合物，它的出現(xiàn)無疑是腫瘤醫(yī)學(xué)近十年以來的一大進(jìn)步。分子靶向藥物具有高選擇性、低毒性和高治療指數(shù)，可長期用藥，目前已有10余種被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤治療[28]。分子靶向治療在臨床應(yīng)用中已經(jīng)成為當(dāng)前抗癌治療的新熱點(diǎn)。分子靶向藥物毒性機(jī)制與信號(hào)傳導(dǎo)通路和藥物作用的靶點(diǎn)緊密相關(guān)。隨著腫瘤分子靶向藥物在臨床的應(yīng)用,其心臟毒性也應(yīng)該引起重視。

2.2.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗是全球第一個(gè)臨床使用的針對(duì)ErbB2受體的人源化單克隆抗體。獲得FDA批準(zhǔn)用于HER-2陽性的乳腺癌和胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，主要是通過和腫瘤細(xì)胞表面的Her2蛋白結(jié)合來抑制信號(hào)傳導(dǎo)來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Her2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)直接參與了細(xì)胞增殖和分化，Her2蛋白存在于心肌細(xì)胞上，其Her2信號(hào)傳導(dǎo)通路如被抑制則會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。曲妥珠單抗的抗腫瘤作用不是直接通過細(xì)胞毒性介導(dǎo)的，因此單獨(dú)應(yīng)用的臨床反應(yīng)有限[29-30]。曲妥珠單抗的心臟毒性的作用機(jī)制并沒有完全明了，但是阻滯表皮生長信號(hào)通路(ErbB2)影響了正常心臟的生長發(fā)育。有研究表明，敲除基因ErbB2和ErbB4或配體NRG-1的后，導(dǎo)致小鼠胚胎期出現(xiàn)異常的心室小梁形成[31]。Ozcelik等[32]發(fā)現(xiàn)在敲除小鼠的Her2基因后，其Her2蛋白不表達(dá)，同時(shí)出現(xiàn)了擴(kuò)張性心肌病，收縮力降低，抗應(yīng)激能力減弱。也有學(xué)者認(rèn)為，曲妥珠單抗可能會(huì)對(duì)線粒體的完整性有影響，三磷酸腺苷損耗，心肌收縮功能出現(xiàn)障礙，通常情況下曲妥珠單抗不會(huì)引起心臟超微結(jié)構(gòu)改變[33]。與蒽環(huán)類藥物心臟毒性對(duì)比，曲妥珠單抗心臟毒性與其劑量不相關(guān)，有可逆性?？稍谥委熤兄挂院蠡謴?fù)，而再次治療時(shí)可產(chǎn)生耐受。曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用時(shí)(特別是當(dāng)阿霉素的劑量＞300 mg/m2時(shí))可增加患者心臟毒性，此外還與患者的年齡是否大于50歲、是否有既往心臟病史、是否具有高體重指數(shù)等有關(guān)[34]。曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性通常情況下是無癥狀的，或者是伴隨著左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低、心動(dòng)過速、胸痛、心悸、呼吸困難等癥狀，有發(fā)展成充血性心力衰竭的可能性，但發(fā)生率較低。

2.2.2 拉帕替尼 拉帕替尼具有雙靶點(diǎn)作用機(jī)制，是一種包含ErbB2及表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)受體的藥物，這種全新的雙重抑制機(jī)制可以提高抑癌療效。Perez等[35]通過一項(xiàng)總樣本量為3 689例、包涵44項(xiàng)Ⅰ期的臨床試驗(yàn)研究分析了拉帕替尼的心臟毒性。結(jié)果顯示1.6%的患者在拉帕替尼治療期間出現(xiàn)了心臟射血分?jǐn)?shù)降低，其中0.2%發(fā)生了嚴(yán)重左心室功能不全。研究結(jié)果還顯示癌癥患者發(fā)生拉帕替尼藥物心臟毒性的比率低于曲妥珠單抗心臟毒性的發(fā)生率，而且妥珠單抗心臟毒性是可逆的。Hasinoff等[36]認(rèn)為拉帕替尼的單獨(dú)使用減少了磷酸化ERK(MARP)，心肌細(xì)胞的損傷在一定程度上與此相關(guān)。ABC型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是ATP依賴性藥物的外排泵，而拉帕替尼是對(duì)此有抑制作用。拉帕替尼與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用可阻止其從細(xì)胞內(nèi)流出，提高蒽環(huán)類細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度從而加劇了心臟毒性。多數(shù)臨床研究采用以下方法：若早期發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用拉帕替尼治療過程中，患者若出現(xiàn)了隱匿性左心室功能不全，通常選擇臨時(shí)中斷用藥并間隔4周定期評(píng)估左心室射血分?jǐn)?shù)，直至左心室功能不全得到緩解，之后再以低劑量拉帕替尼繼續(xù)治療；若治療過程中患者出現(xiàn)了癥狀性心衰，則應(yīng)完全停止使用拉帕替尼藥物治療。

3 結(jié)語

化療和靶向治療是腫瘤全完治療的重要組成部分，在腫瘤的臨床治療中制定根治性或姑息化療方案時(shí)，如何既用藥物改善了患者病情，又能很好地控制藥物帶來的毒副反應(yīng)，這在臨床用藥中非常重要。近年來的調(diào)查隨訪結(jié)果顯示經(jīng)蒽環(huán)類藥物治療后出現(xiàn)心衰的患者存活率不如經(jīng)治療后的轉(zhuǎn)移乳腺癌比率，通過抗腫瘤藥物治療后的長期存活者存在的心臟原因所致的死亡率明顯增高。隨著新型抗腫瘤藥物不斷問世，在滿足治療需要的同時(shí)，要充分了解其作用機(jī)制、代謝及相互作用、毒副反應(yīng)，并及時(shí)監(jiān)控藥物的心臟毒性，做到正面影響患者的生存及預(yù)后。對(duì)心臟病變患者進(jìn)行有效的有針對(duì)性的治療，同時(shí)對(duì)抗腫瘤藥物相關(guān)的心臟毒性爭取早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)不可逆的心臟損傷之前積極有效地處理。近年來關(guān)于抗腫瘤藥物心臟損傷方面的研究不少，但藥物引起心臟毒性作用機(jī)制仍未有突破性的研究進(jìn)展，未來應(yīng)在明確作用機(jī)制和預(yù)防減少心臟毒性發(fā)生等方面進(jìn)一步展開探索。

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R979.1

A

1003—6350（2015）24—3661—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.24.1320

2015-06-08)

國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81273600)

蘇素文。E-mail：suswmk@163.com