IL－18在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中作用的研究進(jìn)展

鄭召嶺

（山東省立醫(yī)院集團(tuán)東營(yíng)醫(yī)院中醫(yī)科，山東 東營(yíng)257091）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性、致畸性多關(guān)節(jié)炎癥，導(dǎo)致患者殘疾，降低生活質(zhì)量。白細(xì)胞介素－18（interleukin，IL－18）是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)RA患者高表達(dá)IL－18，而且在促Thl反應(yīng)及促炎性損傷方面具有重要作用，本文就其研究進(jìn)展綜述如下。

1 IL－18的生物學(xué)特性

IL－18，原名IFN－γ誘導(dǎo)因子，可誘導(dǎo) Th1反應(yīng)，在各種過(guò)敏性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病中起免疫調(diào)節(jié)作用。IL－18有轉(zhuǎn)化酶（1CE）的酶切位點(diǎn)天冬氨酸殘基（AsP）。ICE選擇性地切割 AsP－X 位點(diǎn)，使IL－18前體 ProIL－18）成為具生物活性的157個(gè)氨基酸殘基的成熟蛋白。選擇性ICE抑制因子能同時(shí)阻斷脂多糖（LPS）誘導(dǎo)人單核細(xì)胞產(chǎn)生IL－1β和IFN－γ，ICE缺陷鼠缺乏LPS誘導(dǎo)生成IFN的能力，說(shuō)明ICE在IL－18前體加工成熟過(guò)程中有重要作用［1］。IL－18分布廣泛，包括胰、肝、腎、骨骼肌、肺、腎上腺皮質(zhì)、垂體、骨、軟骨和滑膜等組織，在單核巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)，而在T、B細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。在炎癥應(yīng)答時(shí)，單核巨噬細(xì)胞是其主要產(chǎn)生細(xì)胞。研究表明其主要生物學(xué)活性有：（1）促進(jìn)Thl細(xì)胞增殖，IL－18能使新生CD4＋T細(xì)胞分化為Thl細(xì)胞，但I(xiàn)L－18本身不能誘導(dǎo)新生CD4＋T細(xì)胞分化為Thl細(xì)胞。IL－18只是在IL－12誘導(dǎo)新生CD4＋T細(xì)胞分化為Thl細(xì)胞時(shí)起加強(qiáng)作用；（2）IL－18促進(jìn)FasL介導(dǎo)的 Thl、CTL細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；（3）IL－18增強(qiáng) NK 細(xì)胞活性，促進(jìn)FasL介導(dǎo)的NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；（4）抗感染作用；（5）抗腫瘤作用；（6）發(fā)揮致炎因子作用［2］。

2 IL－18與RA

IL－18，作為新的白介素家族成員，在眾多先天和后天免疫反應(yīng)中占據(jù)了重要作用，近年來(lái)，有大量的研究證實(shí)IL－18在RA發(fā)病機(jī)理中的具有重要作用。

2.1 IL－18在 RA 中的表達(dá) 任敏等［3］探討 Toll樣受體4（TLR4）在RA患者外周血單核細(xì)胞表面的表達(dá)及其與IL－18變化的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TLR4在RA患者外周血CDl4＋單核細(xì)胞表曲表達(dá)上調(diào)且與血清IL－18的水平呈正相關(guān)，而與疾病活動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明TLR4可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子間接參與了RA的發(fā)病過(guò)程，且與疾病活動(dòng)度相關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者［4－7］經(jīng)過(guò)大量研究也證實(shí)RA患者的血清IL－18的含量明顯升高，通過(guò)誘導(dǎo)其它炎癥因子和炎癥介質(zhì)，在RA的發(fā)病過(guò)程中起到了重要作用，通過(guò)抑制IL－18的高表達(dá)能夠減輕炎癥反應(yīng)。

2.2 IL－18與血管新生 血管生成是RA滑膜炎發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理過(guò)程，由多種細(xì)胞因子、趨化細(xì)胞因子、粘附分子、生長(zhǎng)因子等介導(dǎo)。AminMA等［8］研究RA滑膜成纖維細(xì)胞IL－18與血管內(nèi)皮生長(zhǎng) 因 子 （vascular endothelial growthfactor，VEGF）、單核細(xì)胞趨化性蛋白－1（monocytechemotactic proteinl，MCP－1）、間質(zhì)生長(zhǎng)因子－1α（stromal cell－derivedfactorl，SDF－1α）等血管新生因子的關(guān)系，并探討其可能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。發(fā)現(xiàn)IL－18能夠顯著增加 VEGF、SDF－1α和 MCP－1的生成，并具有明顯的時(shí)效關(guān)系，IL－18誘導(dǎo)的SDF－10增量依賴于c－Jun氨基端激酶（JNK）、促分裂原活化蛋白激酶β38（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶（P13K）、核轉(zhuǎn)錄因子（NF－KB）和蛋白激酶－β（PKC－β），而誘導(dǎo) MCP－1的產(chǎn)生則與PKC－α及JNK、P13K、NF－κcB有關(guān)，IL－18誘導(dǎo) VEGF主要依賴于JNK－2、PKC－α、NF－κB通路，并具有時(shí)效關(guān)系。上述研究表明，IL－18在誘導(dǎo) RA 滑膜 MCP－1、SDF－1α、VEGF等血管新生因子中具有獨(dú)特的作用，并通過(guò)不同的信號(hào)途徑。有學(xué)者［9］也證實(shí)RA患者血清和關(guān)節(jié)液IL－18和VEGF水平顯著高于骨關(guān)節(jié)炎（OA）對(duì)照組，IL－18能夠明顯增加VEGF的表達(dá)，并呈量效關(guān)系，與之相比TNF－α和IFN－β誘導(dǎo)VEGF的作用較弱。

2.3 1L－18與細(xì)胞因子 IL－18在RA患者中的免疫作用，OA組1L－18水平較RA組明顯降低，血清淀粉樣蛋白－A（serum amyloidA，SAA）則未檢測(cè)到；SAAmRNA在RA患者組可以檢測(cè)到，盡管滑膜細(xì)胞構(gòu)成性表達(dá)的SAA4mRNA未檢測(cè)到，有研究還發(fā)現(xiàn)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制劑可以逆轉(zhuǎn)IL－18的作用。核因子－KB受體活化因子配體（receptor activator of NF－KBligand，RANKL）是 TNF家族的新成員，在破骨細(xì)胞的激活、存活中起到了重要作用，研究表明，RANKL在RA骨破壞和重建中具有重要作用［10］。DaiSM 等［11］認(rèn)為IL－18在 RA 的發(fā)病中具有極為重要的作用，T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵入滑膜和滑液是IL－18在RA發(fā)揮作用的細(xì)胞靶點(diǎn)，同樣樹突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也成為IL－18的細(xì)胞調(diào)停者。在RA中，IL－18主要通過(guò)激活T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子、化學(xué)增活素、黏附分子、RANKL發(fā)揮作用，使慢性炎癥過(guò)程持續(xù)發(fā)展，從而導(dǎo)致骨和軟骨破壞。體外實(shí)驗(yàn)研究［12］證實(shí)IL－18升高是RA患者滑膜成纖維細(xì)胞的骨質(zhì)破壞的重要調(diào)節(jié)因子，其機(jī)制可能與激活RANKL有關(guān)。有薈萃文獻(xiàn)報(bào)道［13］發(fā)現(xiàn)，疾病活動(dòng)度高的RA患者具有較高的血清和滑膜IL－18水平，且與28個(gè)關(guān)節(jié)的活動(dòng)指數(shù)相關(guān)。顯示IL－18等炎癥因子水平完全可以代表疾病活動(dòng)指數(shù)，為臨床觀察病情提供了新的參照物。

2.4 IL－18與細(xì)胞凋亡 IL－18能夠增強(qiáng)Fas－FasL系統(tǒng)介導(dǎo)的Thl、NK、CTL細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，IL－18z直接作用于Thl等細(xì)胞，增強(qiáng)Fast表達(dá)，增強(qiáng)FasL介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡［14］。sfas、sFasL、II－18與 RA 的發(fā)病過(guò)程有關(guān)，IL－18與細(xì)胞凋亡有明顯關(guān)系。

3 IL－18與藥物治療

由于IL－18在RA病人的關(guān)節(jié)炎癥發(fā)生發(fā)展中有重要作用，以IL－18為靶目標(biāo)的治療研究開始成為一個(gè)新的熱點(diǎn)［15］。

3.1 來(lái)氟米特 有研究來(lái)氟米特臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的可能機(jī)制。發(fā)現(xiàn)能夠反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎免疫活動(dòng)狀況的IL－12、IL－18在來(lái)氟米特治療組顯著低于對(duì)照組，治療組治療后血清及滑膜水平低于治療前，而對(duì)照組觀察前后變化無(wú)差異。表明來(lái)氟米特緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀，可能與降低血清及滑膜的IL－12、IL－18水平有關(guān)。

3.2 雷公藤甲素 崔勇等［16］觀察雷公藤甲素對(duì)體外培養(yǎng)的滑膜成纖維細(xì)胞在IL－18的刺激下合成、釋放IL－8的影響。發(fā)現(xiàn)經(jīng)IL－18刺激后，IL－8的合成、分泌明顯增加；雷公藤甲素預(yù)處理后，IL－18的刺激作用大大下降，與單純IL－8刺激組相比，具有顯著性差異。從而認(rèn)為IL－18可以誘導(dǎo)骨關(guān)節(jié)滑膜成纖維細(xì)胞合成、分泌IL－8，雷公藤甲素能對(duì)其有抑制作用。

3.3 風(fēng)仙花根 風(fēng)仙花屬植物在中國(guó)被廣泛用于治療風(fēng)濕性疾病，有學(xué)者用風(fēng)仙花根提取物治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型（CIA），發(fā)現(xiàn)可以降低胸腺和脾臟的重量指數(shù)，下調(diào)血清IgG，、INF－γ、IL－18水平，上調(diào)IL－10水平。表明風(fēng)仙花根提取物具有良好的免疫調(diào)節(jié)劑作用，對(duì)CIA大鼠模型有突出的治療作用，有望成為新的抗風(fēng)濕植物藥［17］。

3.4 姜黃 姜黃作為常用的活血化瘀中藥，多年來(lái)被用于RA的治療，具有療效確切，性價(jià)比高，毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)。ChoML等發(fā)現(xiàn)姜黃具有AP－1特效抑制劑的作用，并用其來(lái)干預(yù)RA患者，發(fā)現(xiàn)可以抑制IL－18誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)，從而減輕RA患者滑膜局部的血管新生，改善慢性炎癥進(jìn)程。

3.5 紫草素 紫草素是從中藥紫草的根部提取的一類脂溶性很強(qiáng)的萘醌類色素，在腫瘤及某些自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病等疾癇中具有免疫調(diào)節(jié)作用，代巧妹等［18］研究發(fā)現(xiàn)紫草素可以通過(guò)抑制IL－18，提高IL－10水平發(fā)揮對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠的治療作用。雖然，以IL－18為阻斷目標(biāo)的藥物治療顯示了良好效果，但是RA患者發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及到眾多炎性細(xì)胞因子，而且當(dāng)前的研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，缺乏大樣本的臨床研究。值得注意的是，作為民族產(chǎn)業(yè)的中藥及中藥提取物在目前的研究中顯示了較好的效果，加之中藥具有療效可靠、價(jià)格便宜、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，必將在未來(lái)的研究中占有重要地位。

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