子宮內(nèi)膜癌的孕激素拮抗及增敏機制

劉瑤，王玉東

·綜述·

子宮內(nèi)膜癌的孕激素拮抗及增敏機制

劉瑤，王玉東△

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐漸上升并呈年輕化趨勢。雖然子宮內(nèi)膜癌大多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，但也有約25％的患者發(fā)生于絕經(jīng)前，其中40歲以下患者占3％～14％。然而，子宮內(nèi)膜癌的標準手術(shù)療法使年輕患者失去了生育機會及卵巢內(nèi)分泌功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前，為了滿足年輕患者保留生育能力的強烈愿望，長期應(yīng)用大劑量孕激素的保守療法成為治療子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌的重要方法。但是部分患者在治療的不同時期出現(xiàn)孕激素拮抗現(xiàn)象，降低了激素治療的效果，影響患者的預(yù)后。因此，進一步研究子宮內(nèi)膜癌的孕激素拮抗及增敏機制，對提高早期子宮內(nèi)膜癌的療效以及保留生殖內(nèi)分泌功能具有重要意義。綜述子宮內(nèi)膜癌的孕激素拮抗機制及其增敏途徑。

子宮內(nèi)膜腫瘤；孕激素類；孕酮；治療

【Abstract】Endometrial carcinoma（EC）is one of the most common malignant female genital carcinomas，and the incidence has been increased recently.Although it occurs mainly in the postmenopausal women，there are still 25％patients are premenopausal and 3％-14％patients are below 40 years old.Nevertheless，the standard surgical treatment is associated with the loss of their ability to fertility and the endocrine function of the ovaries among young women，which seriously affect the quality of their life.Nowadays，to preserve the fertility for the younger EC patients，the long-term use of high-dose progesterone is the main therapy of atypical endometrial hyperplasia and EC.However，progesterone resistance appears in many cases during the different stages，which reduces the effect of hormone therapy and influences the patients′prognosis.Therefore，the further study of progesterone resistance and sensitization mechanisms is of great significance to improve the curative effect and preserve the fertility and endocrine function for the early stage EC patients.This article reviewed the progesterone resistance mechanisms and sensitizing ways of EC.

【Keywords】Endometrial neoplasms；Progestins；Progesterone；Therapy

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：104-107）

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐漸上升并呈年輕化趨勢，25％發(fā)生于絕經(jīng)前，其中40歲以下患者占3％～14％［1］，多合并有未產(chǎn)、不育、月經(jīng)失調(diào)、肥胖及多囊卵巢綜合征（PCOS）。早期、高分化子宮內(nèi)膜癌的標準療法是經(jīng)腹全子宮切除+雙側(cè)輸卵管、卵巢切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，且5年生存率高達90％以上。然而，標準手術(shù)療法不僅使年輕患者喪失了生育機會，也喪失了維持女性生理特征的卵巢內(nèi)分泌功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前，為了滿足年輕患者保留生育能力的強烈愿望，長期應(yīng)用大劑量孕激素的保守療法成為治療子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌的重要方法。但是，40％～50％病例分別在不同時期出現(xiàn)孕激素拮抗現(xiàn)象［2］，影響預(yù)后。因此，應(yīng)進一步探討和明確孕激素拮抗機制，提高早期子宮內(nèi)膜癌的療效，保留患者的生殖內(nèi)分泌功能。

1　子宮內(nèi)膜癌的類型

子宮內(nèi)膜癌分為兩種類型：Ⅰ型為雌激素依賴型，組織學(xué)表現(xiàn)類似增生期的子宮內(nèi)膜腺體，稱為子宮內(nèi)膜樣腺癌；Ⅱ型為非雌激素依賴型，組織學(xué)表現(xiàn)為漿液性、透明細胞和未分化癌。年輕婦女（40歲以下）多為Ⅰ型，占子宮內(nèi)膜癌的2％～14％，且多伴有月經(jīng)不調(diào)、無排卵、不孕及PCOS等，其發(fā)病機制是長期無孕激素對抗雌激素刺激、胰島素抵抗及DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)缺陷。

2　子宮內(nèi)膜癌的孕激素治療

2.1孕激素的作用機制孕激素對子宮內(nèi)膜癌細胞的抑制作用是通過細胞內(nèi)的孕激素受體（progesterone receptor，PR）實現(xiàn)的，PR分為A型和B型2個亞型。PR-A和PR-B的表達受不同的啟動子和信使RNA的控制，其結(jié)構(gòu)和作用也存在差異。在體外實驗中PR-B可能是孕激素抑制細胞增殖和腫瘤生長的主要結(jié)合受體。向PR-B陽性的Ishikawa細胞中加入醋酸甲羥孕酮（MPA），出現(xiàn)了抑制腫瘤細胞增殖及防止向遠處擴散的效應(yīng)，而向PR-A陽性的Ishikawa細胞中加入MPA則無明顯治療效果［3］。

2.2孕激素的療效年輕、ⅠA期無肌層浸潤、高分化子宮內(nèi)膜癌、PR陽性并有強烈生育要求者行高效孕激素保守治療是安全有效的。主要方法有2種：口服孕激素及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。這2種方法對早期子宮內(nèi)膜癌的治療成功率都較高，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在Baker等［4］的研究中，11項（117例子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生和102例子宮內(nèi)膜癌患者）采用口服孕激素治療，1項（11例早期子宮內(nèi)膜癌患者）采用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)療法，經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，前者早期子宮內(nèi)膜癌患者病理完全反應(yīng)率為72％，后者為68％。Hubbs等［5］在一項對186例早期子宮內(nèi)膜癌患者行激素治療的研究中也發(fā)現(xiàn)，口服孕激素或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)療法的療效無明顯差異。

3　孕激素拮抗機制

盡管孕激素治療不良反應(yīng)相對較小，且逐漸被臨床醫(yī)師采用，但仍有部分患者對激素治療的敏感性較差，出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。一項研究408例早期子宮內(nèi)膜癌患者孕激素治療效果的試驗發(fā)現(xiàn)，孕激素拮抗率為23.8％，治療成功率為76.2％［6］。

3.1間質(zhì)PR信號途徑子宮內(nèi)膜由上皮層和間質(zhì)層組成，并受固醇類激素的調(diào)節(jié)，2種不同的細胞層在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展及對孕激素治療的反應(yīng)性上均存在差異。PR的表達與子宮內(nèi)膜癌患者孕激素治療的成功率密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜癌細胞中PR表達越多，激素治療成功率越高。Memarzadeh等［7］研究發(fā)現(xiàn)，僅存在上皮性蛋白酪氨酸磷酸酶（PTEN）缺乏的子宮內(nèi)膜癌患者對孕激素治療敏感，若同時伴有Kras蛋白的活化，可發(fā)生孕激素抵抗現(xiàn)象。Kras蛋白活化和PTEN缺乏是2種常見的突變形式，二者可同時出現(xiàn)于約21％的子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)。激素難治性的子宮內(nèi)膜癌患者，若同時存在Kras蛋白活化和PTEN缺乏，會促進細胞間質(zhì)中PR的甲基化，明顯降低PR的表達，導(dǎo)致孕激素抵抗［8］。采用適當方法提高間質(zhì)中PR的表達水平，促使間質(zhì)PR過表達，可恢復(fù)患者對激素治療的敏感性［9］。對114例早期子宮內(nèi)膜癌患者行口服MPA治療，結(jié)果顯示激素治療有效的患者中90％高表達PR，而孕激素抵抗和疾病進展的患者PR表達率普遍很低［10］。因此，細胞間質(zhì)PR表達水平過低是導(dǎo)致孕激素治療不敏感的因素之一。

3.2生長因子受體的表達水平表皮生長因子受體（EGFR）是原癌基因c-erB1的表達產(chǎn)物，本身具有酪氨酸激酶活性，一旦與EGF結(jié)合可啟動細胞核內(nèi)的有關(guān)基因，從而促進細胞分裂增殖。Ishikawa和KLE兩種子宮內(nèi)膜癌細胞在對孕激素的敏感性、EGFR和PR-B的表達水平上存在差異。孕激素抵抗的KLE細胞中EGFR陽性率較高，相反，孕激素敏感的Ishikawa細胞中PR-B表達程度高，細胞內(nèi)EGF及其受體表達上調(diào)可能會降低激素治療的敏感性，促使孕激素抵抗發(fā)生［11］。

3.3磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在多種人類腫瘤中表達失調(diào)，其異常激活能使細胞異常增殖和分化，阻止細胞凋亡，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，該通路的活化是多藥耐藥產(chǎn)生的機制之一。EGFR能激活2條重要的下游轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即膜受體酪氨酸蛋白激酶信號傳遞途徑（Ras/Raf/MAPK）和PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化后，下調(diào)抑癌基因KLF6的表達水平，導(dǎo)致癌細胞凋亡受阻，細胞增殖加速，而Ras/Raf/MAPK通路活化并不影響抑癌基因KLF6的表達［12］。在一項研究裸鼠體內(nèi)子宮內(nèi)膜癌移植瘤的實驗中發(fā)現(xiàn)，激活子宮內(nèi)膜癌細胞中的PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可導(dǎo)致孕激素拮抗；用PI3K抑制劑LY294002抑制PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化，會阻止拮抗現(xiàn)象的發(fā)生［13］。此外，應(yīng)用高效、高選擇性的Akt抑制劑MK-2206一方面能降低子宮內(nèi)膜癌細胞的生存能力，抑制細胞增殖，加速其凋亡進程；另一方面能增加PR-B的表達，并對孕激素調(diào)節(jié)基因加以修飾，與孕激素協(xié)同作用減小腫瘤體積，增強對激素治療的敏感性［14］。

3.4乙二醛酶（glyoxalaseⅠ，GloⅠ）調(diào)節(jié)異常GloⅠ是調(diào)節(jié)細胞糖代謝的關(guān)鍵酶之一，廣泛分布于哺乳動物體內(nèi)，在多種腫瘤組織中表達異常，與臨床預(yù)后及耐藥緊密相關(guān)。在人類子宮內(nèi)膜癌組織中，GloⅠ呈過度表達狀態(tài)，孕激素和二甲雙胍可調(diào)節(jié)其表達水平。不同濃度孕激素作用于Ishikawa細胞后，GloⅠ表達下調(diào)，且呈劑量依賴性；敲除GloⅠ基因后，再經(jīng)孕激素處理，發(fā)現(xiàn)Ishikawa細胞的增殖速率明顯降低，凋亡加速；而GloⅠ的過度表達可抑制細胞凋亡相關(guān)蛋白酶的活化，使細胞凋亡受阻，產(chǎn)生孕激素拮抗［15］。子宮內(nèi)膜癌患者服用二甲雙胍后，可下調(diào)GloⅠ的表達水平，增加對孕激素治療的敏感性［16］?？梢姡珿loⅠ調(diào)節(jié)異常也會影響孕激素療效的發(fā)揮，產(chǎn)生拮抗現(xiàn)象。

4　可能的增敏機制

4.1多巴胺（dopamine，DA）及DA受體（dopamine receptor，DAR）途徑DA通過與其相應(yīng)的膜受體結(jié)合發(fā)揮作用。目前已經(jīng)分離出的DAR有5種，根據(jù)其生物化學(xué)和藥理學(xué)特性分為D1類（D1、D5受體）和D2類（D2、D3、D4受體）。正常人類多能干細胞不表達DAR，而腫瘤多能干細胞表達所有類型的DAR。有研究表明，子宮內(nèi)膜癌細胞經(jīng)DAR拮抗劑處理后，細胞內(nèi)的DAR信號通路失活，細胞增殖受阻、凋亡加速，從而抑制子宮內(nèi)膜癌的生長和轉(zhuǎn)移［17］。4.2多途徑抑制PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI3K/ Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)呈過度活化狀態(tài)，因此多途徑抑制此通路并與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，提高腫瘤化療效果成為近期研究的熱點問題。PI3K特異性抑制劑LY294002一方面通過與Akt競爭結(jié)合PI3K催化結(jié)構(gòu)域，顯著降低下游分子Akt的磷酸化水平，抑制子宮內(nèi)膜癌HEC-1A細胞的生長，促進其凋亡；另一方面，若與組蛋白脫乙酰酶抑制劑合用，可發(fā)揮協(xié)同作用，明顯提高細胞內(nèi)活性氧類的含量，增加凋亡蛋白Bim的表達水平，促進子宮內(nèi)膜癌細胞的凋亡［18］。

4.3胰島素胰島素可提高腫瘤細胞化療藥物的敏感性。胰島素和紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用72 h對Ishikawa細胞和HEC-1A細胞的抑制率高達63.2％和50.2％，并誘導(dǎo)其凋亡，對子宮內(nèi)膜癌化療有增敏作用［19］。

4.4吩噻嗪類抗精神病藥物近年有研究發(fā)現(xiàn)，吩噻嗪類抗精神病藥物甲硫噠嗪具有抗癌活性，并成為研究的熱點問題。用甲硫噠嗪處理HEC-1A和KLE兩種子宮內(nèi)膜癌細胞后，PI3K/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化受抑制，細胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、Cyclin A及細胞周期蛋白依賴性激酶4表達下調(diào)，更多的細胞受阻于G1期，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌細胞生長明顯減慢，凋亡增加［20］。

綜上所述，孕激素拮抗亟需解決。進一步研究和明確孕激素拮抗機制以及可能的增敏機制，對提高早期子宮內(nèi)膜癌患者的療效并保留生殖內(nèi)分泌功能具有重要意義。

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Progesterone Resistance and Sensitization Mechanisms of Endometrial Carcinoma

LIU Yao，WANG Yu-dong.
Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，The International Peace Maternity and Child Health Hospital，Shanghai 200030，China

WANG Yu-dong，E-mail：owangyudong@126.com

2014-02-18）

［本文編輯秦娟］

國家自然科學(xué)基金（81172477）；上海市科委自然基金（11ZR1440800）；上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀人才培養(yǎng)計劃（XBR2013097）

200030上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院

王玉東，E-mail：owangyudong@126.com

△審校者