死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白及其在宮頸病變中的研究進(jìn)展

周蕾，張淑蘭

死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白及其在宮頸病變中的研究進(jìn)展

周蕾，張淑蘭△

宮頸癌對(duì)婦女健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，人乳頭瘤病毒感染與宮頸病變及宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。關(guān)于宮頸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制仍在研究中。近年研究發(fā)現(xiàn)一種多功能核蛋白，即死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（death domain associated protein，Daxx），其與細(xì)胞內(nèi)蛋白或病毒蛋白相互作用，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、抗病毒等細(xì)胞活動(dòng)，在不同途徑中發(fā)揮不同的生理或病理作用。通過(guò)對(duì)Daxx功能及其作用機(jī)制的研究有助于進(jìn)一步闡明宮頸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，有助于發(fā)現(xiàn)新的預(yù)防和治療方法。綜述Daxx的一般特性和研究現(xiàn)況及其在宮頸病變的研究進(jìn)展。

死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白；宮頸疾?。蝗轭^狀瘤病毒科；細(xì)胞凋亡；轉(zhuǎn)錄因子

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：91-95）

宮頸癌在女性最常見(jiàn)癌癥中位列第三，在癌癥病死率中位列第四，嚴(yán)重威脅著女性健康［1］。人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宮頸癌發(fā)病的重要因素。當(dāng)HPV基因整合入宿主細(xì)胞后，病毒表達(dá)的蛋白可能通過(guò)相互作用于多種宿主細(xì)胞內(nèi)蛋白，改變細(xì)胞微環(huán)境，干擾宿主細(xì)胞基因修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及發(fā)動(dòng)細(xì)胞凋亡過(guò)程，最終導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生。1997年Yang等［2］利用酵母雙雜交體系從人宮頸癌HeLa細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種能與Fas死亡結(jié)構(gòu)結(jié)合的新型蛋白——死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（death domain associated protein，Daxx），推測(cè)其與細(xì)胞凋亡調(diào)控關(guān)系密切。近年研究顯示，多種細(xì)胞因子、細(xì)胞蛋白和病毒蛋白與Daxx相互作用，共同調(diào)節(jié)病毒復(fù)制周期及細(xì)胞活動(dòng)；某些蛋白（如病毒蛋白）的合成或病毒的感染反過(guò)來(lái)可以影響Daxx在細(xì)胞內(nèi)的定位及其功能發(fā)揮［3-4］。因此，Daxx能參與細(xì)胞內(nèi)的抗病毒作用，在宮頸病變發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到一定作用。本文對(duì)Daxx的生物學(xué)特性和最新研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述，探索其在宮頸病變發(fā)生過(guò)程中可能起到的作用。

1　Daxx的生物學(xué)特性

Daxx是一種高度保守的蛋白，在哺乳動(dòng)物和人的正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞中廣泛存在，如心、肝、腎、睪丸、淋巴細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞及白血病細(xì)胞中，在胸腺及睪丸中高表達(dá)。Daxx分為鼠Daxx蛋白（mouse Daxx，mDaxx）和人Daxx蛋白（human Daxx，hDaxx）兩大類(lèi)。mDaxx與hDaxx氨基酸序列高度同源，同源性達(dá)69％，其分別由739個(gè)和740個(gè)氨基酸組成，分子質(zhì)量分別為81.4 ku和81.3 ku。hDaxx基因定位于6號(hào)染色體，位于主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibility complex，MHC）區(qū)，即6p21.3，基因全長(zhǎng)3.5 kb，包含6個(gè)內(nèi)含子和7個(gè)外顯子。hDaxx基因轉(zhuǎn)錄后經(jīng)不同修飾，使hDaxx分子呈現(xiàn)出分子質(zhì)量分別為70 ku、97 ku和120 ku的3種存在形式。Daxx分子主要包含4個(gè)結(jié)構(gòu)域，氨基端具有2個(gè)雙螺旋結(jié)構(gòu)域，雙螺旋結(jié)構(gòu)域高度保守；羧基端具有1個(gè)富含絲氨酸/脯氨酸/蘇氨酸（serine/proline/ threonine，SPT）的結(jié)構(gòu)域和1個(gè)富含酸性氨基酸的結(jié)構(gòu)域，羧基端不穩(wěn)定，呈無(wú)序狀，SPT結(jié)構(gòu)含有多個(gè)翻譯后修飾調(diào)控位點(diǎn)，是線(xiàn)性肽識(shí)別的基序［5］。這些結(jié)構(gòu)域?qū)Daxx發(fā)揮生物學(xué)功能起重要作用，如SPT結(jié)構(gòu)能結(jié)合多種分子并與之發(fā)生作用，Daxx的羧基端也是與其他蛋白質(zhì)相互作用并發(fā)揮功能的主要部位［6］。

2　Daxx在細(xì)胞中的定位

Daxx主要位于核內(nèi)，可存在于早幼粒細(xì)胞白血病基因核體（promyelocytic leukemia gene nuclear bodies，PML-NBs）或異染色質(zhì)，在胞質(zhì)中僅微量表達(dá)。當(dāng)Daxx通過(guò)不同修飾或與其他蛋白相互作用后可以改變其在亞細(xì)胞區(qū)域的定位，如轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)，激活相應(yīng)的信號(hào)通路而發(fā)揮其調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、調(diào)控轉(zhuǎn)錄及抗病毒等生物學(xué)作用。

2.1Daxx定位于胞核內(nèi)

2.1.1Daxx定位于PML-NBsPML-NBs是一個(gè)直徑0.1～1 μm的球形亞核結(jié)構(gòu)，定位于核染色體之間核基質(zhì)區(qū)域，其是一種多蛋白復(fù)合體，PML的產(chǎn)物PML蛋白形成核體外殼，Daxx等多種其他核體相關(guān)蛋白形成核體的核心［7］。

Daxx作為一種重要的核蛋白，主要存在于細(xì)胞核中。PML經(jīng)過(guò)小泛素樣修飾蛋白 1（small ubiquitin-like modifier-1，SUMO-1）共價(jià)修飾后，可募集其他NBs相關(guān)蛋白（包括Daxx、P53等）到NBs，共同形成PML-NBs的球形結(jié)構(gòu)并維持其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)PML缺失或PML未經(jīng)泛素化修飾時(shí)，Daxx可脫離PML-NBs轉(zhuǎn)位至異染色質(zhì)；當(dāng)PML重新恢復(fù)正常，Daxx又可重新定位于PML-NBs。Daxx表達(dá)被封閉也可以導(dǎo)致PML-NBs結(jié)構(gòu)解離，故Daxx可能是維持PML-NBs穩(wěn)定的必需結(jié)構(gòu)。當(dāng)細(xì)胞被病毒感染時(shí)，某些病毒蛋白（如HPV的E6蛋白）可能使PML-NBs結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起其解體，從而不同程度地影響細(xì)胞凋亡［8］。

2.1.2Daxx定位于異染色質(zhì)研究表明，Daxx可以作為組蛋白H3.3新型分子伴侶，與三磷酸腺苷（ATP）依賴(lài)性染色質(zhì)重構(gòu)因子——伴α地中海貧血X連鎖智力低下綜合征蛋白（α thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）一起發(fā)揮作用，共同控制異染色質(zhì)表觀遺傳學(xué)特征并維持其穩(wěn)定性。在鼠的胚胎干細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中，Daxx能沉積在組蛋白異構(gòu)體H3.3的端粒處及異染色質(zhì)臂間［9-10］。缺失ATRX-Daxx將導(dǎo)致核仁與核糖體DNA （rDNA）紊亂，胞內(nèi)小核仁數(shù)目增多，導(dǎo)致新生的遺傳物質(zhì)與基礎(chǔ)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)解耦聯(lián)，進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄活性。此外，缺失Daxx還能影響異染色質(zhì)端粒的狀態(tài)，推測(cè)是由于H3.3水平下降導(dǎo)致了端粒的不穩(wěn)定［11-12］。由此可推斷Daxx在異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)組成及維持其穩(wěn)定性方面起重要作用。

2.2Daxx的核漿轉(zhuǎn)位

2.2.1Daxx轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)Daxx主要表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)，但在一定條件下，Daxx可從胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)。Fas死亡結(jié)構(gòu)域能活化凋亡信號(hào)調(diào)控激酶1 （ASK1），而ASK1能夠促使Daxx由核內(nèi)轉(zhuǎn)位至胞漿。類(lèi)似的，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、Na+/H+交換蛋白 1（sodium hydrogen exchanger isoform-1，NHE-1）等細(xì)胞因子及蛋白分子也能促使Daxx出核轉(zhuǎn)運(yùn)。Tanaka等［13］研究發(fā)現(xiàn)Daxx可連接在Ro52（TRIM蛋白家族成員，TRIM21）的B30.2區(qū)域。免疫沉淀反應(yīng)實(shí)驗(yàn)可以看出，當(dāng)FLASH蛋白（組蛋白信使RNA合成所必需的蛋白，起調(diào)節(jié)基因表達(dá)作用）過(guò)表達(dá)時(shí)，Daxx與Ro52發(fā)生共沉淀；免疫熒光實(shí)驗(yàn)則顯示Ro52、FLASH過(guò)表達(dá)時(shí)，可使Daxx由胞核進(jìn)入胞質(zhì)。由此推測(cè)Ro52與FLASH能夠共同誘導(dǎo)Daxx的重新定位。此外，在應(yīng)激條件下，如葡萄糖缺乏應(yīng)激時(shí)，Daxx通過(guò)細(xì)胞核輸出信號(hào)與染色體區(qū)域維持因子1（chromosomal region maintenance 1，CRM1）結(jié)合并由其介導(dǎo)向胞質(zhì)轉(zhuǎn)位；氧化應(yīng)激時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物之一的4-羥基-2-丙烯醛（4-HNE）也可誘導(dǎo)Daxx從核內(nèi)轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)，從而使Daxx在胞質(zhì)與Fas結(jié)合發(fā)揮其調(diào)控凋亡作用。

2.2.2Daxx轉(zhuǎn)位至胞核與上述情況相反的是，一些蛋白及細(xì)胞因子能夠抑制Daxx的胞質(zhì)轉(zhuǎn)位，如熱休克蛋白70（HSP70）羧基末端相互作用蛋白，其能引起ASK1泛素化降解，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其胞質(zhì)內(nèi)Daxx有所減少，同時(shí)核內(nèi)Daxx增多。DJ-1（由PARK7基因編碼，屬于肽酶C56的蛋白質(zhì)家族成員之一）與Daxx相互作用也可抑制Daxx向胞質(zhì)轉(zhuǎn)位。在神經(jīng)元缺血再灌注研究中，JNK抑制劑SP600125（一種抗氧化劑）既能阻斷Daxx的轉(zhuǎn)移定位，還能增加再灌注5 d的海馬CA1錐體細(xì)胞存活數(shù)量。SP600125處理能夠降低缺血再灌注損傷細(xì)胞中Ask1的活性，從而阻礙Daxx進(jìn)入胞質(zhì)，抑制Fas-Daxx-Ask1信號(hào)蛋白的匯集，并且能持續(xù)性抑制JNK的活性及原癌基因c-Jun磷酸化作用［14］。此外，Daxx在胞質(zhì)內(nèi)激活A(yù)SK1，當(dāng)ASK1減少時(shí)也可以使Daxx重新定位于胞核。

3　Daxx與轉(zhuǎn)錄調(diào)控

Daxx作為一種重要的調(diào)控蛋白，能夠與多種蛋白，如Axin、p53、重組人組蛋白去乙酰化酶1 （recombinant human histone deacetylase 1，HDAC1）、HDAC2、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Pax3等相互作用。應(yīng)激狀態(tài)下，還能參與多種應(yīng)激反應(yīng)基因的表達(dá)。改變磷酸化狀態(tài)使Daxx蛋白呈現(xiàn)多種分子形式，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)其與PML-NBs相關(guān)蛋白的相互作用，進(jìn)而發(fā)揮其調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）被磷酸化后能發(fā)生聚合，成為活化的轉(zhuǎn)錄激活因子形式，進(jìn)入胞核內(nèi)與靶基因結(jié)合并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄。其中STAT3對(duì)淋巴細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活至關(guān)重要，Daxx可以通過(guò)與STAT3相互作用抑制白細(xì)胞介素6（IL-6）細(xì)胞因子家族誘導(dǎo)的基因表達(dá)。在研究Daxx在gp130/STAT3依賴(lài)性細(xì)胞中所起的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，Daxx能夠與STAT3相互作用，使STAT3的DNA結(jié)合活性受到抑制，Daxx能抑制該細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，利用小干擾RNA（siRNA）敲除Daxx后，STAT3目的基因的表達(dá)得以增強(qiáng)，同時(shí)STAT3介導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)程得以加快［15］。在異染色質(zhì)區(qū)，Daxx也可定位于異染色體著絲粒及中心體周?chē)?，作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。當(dāng)核內(nèi)Daxx缺乏時(shí)，募集到異染色質(zhì)的H3.3數(shù)量減少，異染色質(zhì)重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄活性也隨之降低。熱休克應(yīng)激時(shí)，Daxx缺失，組蛋白3第4位賴(lài)氨酸二甲基化（H3K4Me2）修飾水平會(huì)顯著增加，異染色質(zhì)表觀遺傳修飾的平衡將被打破［16］。Drané等［10］發(fā)現(xiàn)，H3.3、Daxx或ATRX基因敲除的小鼠相對(duì)野生小鼠來(lái)說(shuō)，著絲粒異染色質(zhì)重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物明顯降低，說(shuō)明H3.3、Daxx或ATRX 3種蛋白能夠增強(qiáng)著絲粒異染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性。其還能定位于端粒染色質(zhì)，維持端粒的穩(wěn)定性并調(diào)控端粒染色質(zhì)的重構(gòu)。Tsai等［17］發(fā)現(xiàn)EB病毒（Epstein-barr virus，EBV）主要衣殼蛋白BNRF1可能與Daxx在PML-NBs相互作用，并干擾Daxx-ATRX染色質(zhì)重塑復(fù)合體的形成，敲除Daxx和ATRX可誘導(dǎo)EBV潛伏感染在淋巴樣干細(xì)胞中的再次激活，說(shuō)明Daxx和ATRX在病毒基因調(diào)控上起一定作用。

4　Daxx與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞自我更新和適應(yīng)環(huán)境刺激的生理過(guò)程。腫瘤發(fā)生發(fā)展與凋亡異常存在密切聯(lián)系。Daxx可與多種細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)控的蛋白相互作用，在不同刺激因素的作用下，發(fā)揮其促凋亡和抗凋亡兩種截然相反的作用。

4.1Daxx的促凋亡作用Daxx在1997年發(fā)現(xiàn)時(shí)已作為一種通過(guò)激活JNK通路，增強(qiáng)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用的死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白。ASK1促使Daxx由胞核轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)，在胞質(zhì)內(nèi)經(jīng)Fas-Daxx-ASK1-JNK1信號(hào)通路，與Fas死亡結(jié)構(gòu)域相互作用最終介導(dǎo)細(xì)胞凋亡［18］。Muromoto等［15］研究發(fā)現(xiàn)，gp130/STAT3介導(dǎo)細(xì)胞增殖，當(dāng)Daxx被敲除后乳酸脫氫酶從細(xì)胞中丟失減少，Daxx積極參與調(diào)控細(xì)胞凋亡過(guò)程。Daxx還能抑制凋亡調(diào)控基因Bcl-2表達(dá)mRNA和蛋白的水平，且此作用不依賴(lài)于活化的STAT3。因此，Daxx能夠通過(guò)下調(diào)Bcl-2的表達(dá)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。在研究登革病毒衣殼蛋白（DENVC）的過(guò)程中，Netsawang等［19］在人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞凋亡研究中證實(shí)，Daxx能夠與核內(nèi)定位的DENVC共同誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。突變體DENVCs在核內(nèi)定位缺失導(dǎo)致了其與死亡蛋白Daxx相互作用的紊亂，進(jìn)而影響了凋亡細(xì)胞的比率。賀慶芝等［20］在脈管疾病研究中發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白誘導(dǎo)膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)的蓄積和巨噬細(xì)胞凋亡是心血管疾病發(fā)生的重要過(guò)程，Daxx可以通過(guò)上調(diào)抑癌基因Caveolin-1表達(dá)水平，介導(dǎo)這一過(guò)程的發(fā)生。在肝腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)研究中可以看出，經(jīng)過(guò)氧化氫孵育的HepG2/GFP-Daxx細(xì)胞表達(dá)caspase-3和JNK的活性明顯高于對(duì)照組；與此同時(shí)，HepG2/GFP-Daxx細(xì)胞的凋亡率也較對(duì)照組明顯升高。說(shuō)明Daxx的過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞凋亡［21］。

4.2Daxx的抗凋亡作用Daxx在與多種蛋白協(xié)同作用促進(jìn)細(xì)胞凋亡的同時(shí)，在某些特殊情況下，也可以發(fā)揮抗凋亡作用。在胚胎干細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)鼠胚胎在Daxx基因缺失情況下出現(xiàn)胚胎干細(xì)胞大量凋亡，嚴(yán)重影響胚胎發(fā)育，說(shuō)明Daxx基因在抗凋亡方面發(fā)揮了作用。Chaudhary等［22］發(fā)現(xiàn)Daxx的668～671位點(diǎn)用4-HNE修飾后，加快了Daxx由胞核至胞質(zhì)的轉(zhuǎn)位過(guò)程，HepG2細(xì)胞凋亡增加；Daxx表達(dá)被沉默后HepG2細(xì)胞的凋亡也會(huì)增加。在人類(lèi)宮頸癌Hela細(xì)胞中，當(dāng)高表達(dá)的Daxx經(jīng)siRNA沉默后，Hela細(xì)胞凋亡率也明顯增加。白血病細(xì)胞系TF-1能夠被CD43單克隆抗體MEM59誘導(dǎo)而發(fā)生細(xì)胞凋亡，在Daxx高表達(dá)情況下，這種誘導(dǎo)凋亡能夠被抑制。以上結(jié)果可看出Daxx在抗凋亡方面發(fā)揮重要作用。

5　Daxx與病毒感染及腫瘤發(fā)生

Daxx與多種病毒蛋白相互作用，如普馬拉病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒、EBV、HPV等，發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。當(dāng)細(xì)胞被病毒感染后，病毒蛋白可破壞PML-NBs的球形結(jié)構(gòu)并沉積于此，導(dǎo)致Daxx不能正常定位于PML-NBs，引起PML-NBs蛋白解離，以利于病毒在該區(qū)域內(nèi)進(jìn)行復(fù)制及轉(zhuǎn)錄。人巨細(xì)胞病毒（HCMV）在PML-NBs可進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，并形成一個(gè)高活性的轉(zhuǎn)錄環(huán)境，HCMV的病毒顆粒衣殼蛋白被膜磷蛋白71（pp71）在病毒復(fù)制期具有重要的調(diào)節(jié)功能，其與Daxx相連接，此時(shí)Daxx作為細(xì)胞轉(zhuǎn)錄協(xié)同抑制因子，病毒蛋白的連接促進(jìn)了Daxx的SUMO修飾；利用共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)檢測(cè)出pp71誘導(dǎo)的Daxx泛素化修飾及HCMV感染細(xì)胞內(nèi)Daxx的SUMO修飾，同樣可以用于檢測(cè)其他病毒蛋白感染細(xì)胞后的Daxx及SUMO修飾狀態(tài)［23］。登革熱病毒衣殼蛋白可同時(shí)定位于胞質(zhì)和胞核，定位于胞核才會(huì)引起細(xì)胞凋亡，如果失去胞核內(nèi)PMLNBs定位，將無(wú)法與Daxx結(jié)合，無(wú)法誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［19］。PML-NBs重組也能被HPV衣殼蛋白L2誘導(dǎo)發(fā)生，Daxx的聚集增加，L2與Daxx發(fā)生共定位，說(shuō)明Daxx在HPV感染中也發(fā)揮了作用［24］。另外，國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，HPV16E6可使部分hDaxx從胞核轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)，二者發(fā)生共定位。HPV16E6蛋白可抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導(dǎo)的Hela細(xì)胞凋亡，hDaxx高表達(dá)能夠下調(diào)HPV16E6蛋白的這種作用。

此外，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，Daxx表達(dá)正常時(shí)，惡性細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)染色體端粒酶使端粒延長(zhǎng)，使細(xì)胞惡性化發(fā)展；de Wilde等［25］在研究胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，Daxx表達(dá)缺失時(shí)發(fā)生了端粒酶延長(zhǎng)替代，表明Daxx發(fā)揮一定抗腫瘤作用。在對(duì)泌尿上皮細(xì)胞惡性腫瘤定量免疫組織化學(xué)分析實(shí)驗(yàn)中可以看出，泌尿上皮細(xì)胞惡性腫瘤在表達(dá)核染色質(zhì)變體Daxx時(shí)有所改變，惡性組顯示了一個(gè)核染色質(zhì)的開(kāi)放結(jié)構(gòu)，由大小不同、分布不均的顆粒構(gòu)成，平均核面積是相對(duì)非惡性組的1.7倍。如果與廣泛DNA甲基化和組蛋白乙?；纳飳W(xué)標(biāo)記聯(lián)系起來(lái)，Daxx可作為臨床判定腫瘤侵襲性的重要標(biāo)志［26］。

6　Daxx與宮頸病變

Daxx參與細(xì)胞活動(dòng)發(fā)揮多種生物學(xué)功能，動(dòng)態(tài)定位于PML-NBs、異染色質(zhì)、胞質(zhì)等亞細(xì)胞區(qū)域，影響其下游信號(hào)通路；在不同條件下進(jìn)行核質(zhì)穿梭，在細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞抗病毒等方面均可發(fā)揮一定作用。在腫瘤發(fā)生、腫瘤細(xì)胞凋亡、原癌基因活化等方面也發(fā)揮重要作用。宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與HPV感染密切相關(guān)，HPV早期基因區(qū)可編碼與病毒復(fù)制、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細(xì)胞轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的早期蛋白（E1～E7），晚期基因區(qū)則可編碼病毒衣殼蛋白（L1～L2）。在轉(zhuǎn)染HPV16E6后的HeLa細(xì)胞中，HPV16E6蛋白能使部分核內(nèi)Daxx轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)，且二者發(fā)生共定位。HPV16E6蛋白能抑制TNF-α誘導(dǎo)的HeLa細(xì)胞凋亡，而hDaxx高表達(dá)能夠下調(diào)HPV16E6蛋白的抑制凋亡作用。Lin等［24］發(fā)現(xiàn)了HPV衣殼蛋白L2誘導(dǎo)PML-NBs的重組，L2與Daxx共定位，Daxx的聚集增加，可能對(duì)HPV基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控及感染HPV細(xì)胞的凋亡程序起到一定調(diào)控作用。可見(jiàn)，在HPV感染宿主細(xì)胞、病毒整合入宿主細(xì)胞后復(fù)制轉(zhuǎn)錄、導(dǎo)致宮頸病變發(fā)生發(fā)展的許多過(guò)程中都涉及到多種病毒蛋白及細(xì)胞蛋白的共同參與。Daxx可能通過(guò)抑制HPV蛋白、調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄以及誘導(dǎo)宮頸病變細(xì)胞凋亡，在抗病毒、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。

7　結(jié)語(yǔ)與展望

目前，對(duì)Daxx在宮頸病變方面的研究尚處于起步階段，Daxx與HPV蛋白的相互作用機(jī)制、調(diào)節(jié)病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄所涉及信號(hào)通路、發(fā)揮促進(jìn)凋亡或抗凋亡作用的調(diào)節(jié)途徑等方面尚無(wú)定論。深入對(duì)Daxx定位及其作用機(jī)制的研究，將對(duì)宮頸癌的發(fā)病機(jī)制提供新的理論依據(jù)。

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Research Progress of Death Domain Associated Protein and Its Related Research in Cervical Lesions

ZHOU Lei，ZHANG Shu-lan.
Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China

ZHANG Shu-lan，E-mail：zsl0909@sina.com

Death domain associated protein；Uterine cervical diseases；Papillomaviridae；Apoptosis；Transcription factors

2014-07-13）

［本文編輯秦娟］

國(guó)家自然科學(xué)基金（81372776），高等學(xué)校博士點(diǎn)基金（20122104110014），遼寧省科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目（2011225009），“盛京自由研究者”計(jì)劃（201302）

110004沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科

張淑蘭，E-mail：zsl0909@sina.com

△審校者

【Abstract】Cervical cancer seriously threat the health of women，and human papillomavirus is closely related with cervical lesions and cervical cancer.People are striving to find the mechanism of the occurrence and development of cervical cancer.Recent years，studies indicate that a multi-functional nucleoprotein，death domain associated protein（Daxx）has been found.Daxx may interact with proteins in cells or viral proteins，and be involved in cell activities such as regulating cell apoptosis，transcription regulating or antiviral.It plays different roles in physiologically or pathologically through different pathways.Research the function and mechanism of Daxx can expand our knowledge of the origin and development mechanism of cervical cancer，which is helpful to find new methods of prevention and treatment.This paper reviews the biological characteristics and the current states of Daxx，and research progress on Daxx in cervical lesions.