青春期子宮內膜異位癥的研究進展

李潔，關錚

·綜述·

青春期子宮內膜異位癥的研究進展

李潔，關錚△

近年來，青春期子宮內膜異位癥發(fā)病率有逐年上升的趨勢，是婦科一個棘手的問題。年輕患者首發(fā)癥狀為腹痛，甚至是發(fā)生于月經來潮前。該病的診斷通常是延遲的，甚至導致輸卵管卵巢結構嚴重受損。原因是多方面的，最主要的是診斷延遲。目前認為，腹腔鏡下組織活檢是診斷青春期子宮內膜異位癥的金標準，經陰道超聲和經陰道注水腹腔鏡也可協(xié)助診斷。腹腔鏡診斷及治療加以術后輔助藥物可減少疾病的復發(fā)，治療時間應持續(xù)至完成生育。

青春期；子宮內膜異位癥；診斷；治療

【Abstract】In recent years，there is an upward trend incidence of adolescence endometriosis.It has been discovered to be a challenging problem in gynaecology.Although the pain may start at a young age，even before the onset of menstruation，the diagnosis by laparoscopy is almost always postponed for several years，by which time destructive lesions have affected the tuboovarian structures and severely compromised.There are many reasons，the most important reason is the diagnostic delay.Therefore，laparoscopic biopsy is a gold standard for diagnosis of adolescent endometriosis.Transvaginal ultrasounds and transvaginal access with a less invasive needle endoscopy are recommended for exploration of the pelvis.Diagnosis of endometriosis and treatment at an early stage before severe lesions develop.Treated at the same time by laparoscopy，postoperative adjuvant drug treatment can reduce relapse until the completion of childbearing.

【Keywords】Puberty；Endometriosis；Diagnosis；Therapy

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：13-16）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是育齡婦女的常見婦科疾患，隨著學者們對EMs認識的提高，發(fā)現其患病年齡逐漸呈現低齡化，＜20歲的青春期女性亦可發(fā)生EMs，稱之為青春期EMs。雖然經過長期的各種相關研究，但由于沒有便捷、無創(chuàng)的診斷方法，針對青春期EMs的診斷及治療仍然會出現延遲［1-3］，對遠期妊娠造成不良結局。本文就目前國內外對青春期EMs的研究進展作一綜述。

1　青春期EMs的發(fā)病率及發(fā)病機制

1.1發(fā)病率20世紀40年代，Meigshe認為EMs在青春期罕見，然而隨著對EMs認識的提高，有報道稱該病發(fā)病率在19％～73％之間，可先于月經初潮時間，最小患者年齡僅8.5歲。無癥狀的青春期EMs發(fā)病率尚沒有相關數據。

1.2發(fā)病機制青春期EMs發(fā)病機制尚不明確，以下幾點是被醫(yī)務工作者較為接受的理論。

1.2.1Sampson“經血逆流”學說青春期女性合并生殖道畸形可能是引起EMs的原因之一，如先天性陰道閉鎖或宮頸狹窄等。Deligeoroglou等［4］對患有陰道橫隔伴陰道積血的青春期患者（平均年齡為13.1歲）進行腹腔鏡診治時發(fā)現，75％的患者存在EMs，其中Ⅰ期患者占2/3，Ⅱ期患者占1/3。Audebert［5］報道生殖道梗阻解除后病灶能夠自然緩解甚至完全消失，這也從側面支持了Sampson學說。

1.2.2血源與淋巴播散學說1924年Halbon研究發(fā)現在盆腔淋巴管和盆腔靜脈中有子宮內膜異位組織，所以血管和淋巴播散也可能是青春期EMs的發(fā)生機制。

1.2.3苗勒管胚性殘余或體腔上皮化生學說臨床上可見部分患者在初潮前即可發(fā)生EMs，這難以用Sampson學說解釋。2013年Brosens等［6］報道，約有5％的新生兒會出現子宮內膜的脫落，其中的干細胞發(fā)生種植，在血管內皮生長因子（VEGF）等細胞因子刺激下，新血管生成，疾病進展，在月經前期或者青春期發(fā)展成為EMs。

1.2.4遺傳學說目前研究已公認EMs是一個多基因、多因素的遺傳病，相關基因已經被確定。EMs的一級親屬發(fā)病率為6.9％，而對照組僅為1％。

1.2.5免疫調節(jié)學說Halme等［7］首先發(fā)現，子宮內膜碎片逆流入盆腔后，因細胞免疫反應不足，巨噬細胞不能有效清除異物，同時還產生大量巨噬細胞，介導免疫和炎癥反應，致局部形成粘連，促進EMs的進展。

從本質上分析，青春期EMs可能是多基因或者是多種不同來源的免疫損傷的最終結果，仍需進一步研究。

2　青春期EMs的高危因素

現在研究認為月經初潮年齡、性生活年齡、體質量指數（BMI）均與EMs發(fā)病密切相關。有學者認為，月經初潮年齡過早（≤11歲）可能導致盆腹腔過早的暴露在含有內膜碎屑的逆流經血中，易發(fā)生EMs。但Nnoaham等［8］的Meta分析認為月經初潮過早僅有輕度EMs風險，這可能與初始的研究分組不一致有關，還需更進一步分析。性生活過早也是EMs的相關因素之一，Roman［9］對20例青春期患者進行研究時發(fā)現，60％患者性活躍。Shah等［10］研究發(fā)現BMI升高則EMs的發(fā)病率相對降低。Lafay Pillet等［11］進行了一項包含476例患者的回顧性研究，發(fā)現深部結節(jié)型EMs患者的BMI顯著低于對照組，且在各種EMs患者中，BMI如果低于18.5 kg/m2，則患有深部結節(jié)型EMs的風險較高。

3　青春期EMs的臨床表現

青春期EMs以周期性和非周期性下腹痛為主，約占62.6％，常表現為慢性盆腔痛、痛經、月經不調。Yang等［12］的研究發(fā)現，約1/3的患者伴有胃腸道癥狀、急性腹痛、便秘、腹瀉、惡心、嘔吐，少部分患者因卵巢囊腫破裂或者扭轉就診。

4　青春期EMs的診斷

尚未發(fā)現無創(chuàng)的診斷方法。20世紀40年代此病的診斷僅依賴經腹手術確診，診斷率低，Meigs等［13］認為青春期EMs罕見。20世紀80年代后腹腔鏡廣為普及，腹腔鏡是EMs診斷的金標準，診斷率可達65％。青春期EMs與成年EMs略有不同，以非典型病變?yōu)橹鳎骨荤R下呈干凈的紅色血管樣淺表種植最為常見，占82％～85％，可見無色透明狀或盆壁腹膜的小出血或瘀斑點，而初潮前的EMs表現為血管增生、含鐵血黃素沉積、巨噬細胞增殖以及有基質，但找不到明確腺體，最常見的部位是直腸子宮陷凹。

經陰道注水腹腔鏡既往被應用于門診不孕癥患者的檢查，隨著微創(chuàng)治療觀念的推廣，也被推薦用于青春期EMs的檢查［14］。其主要有4大優(yōu)勢：①經陰道使用細針穿刺，檢查方法安全，微創(chuàng)；②經陰道可以觀察輸卵管、卵巢，雖然檢查視野有限，但目前也沒有足夠證據表明遠處腹膜上的微小病灶有具體實際意義，可以不予處理［15］；③使用鹽水介質膨腹，可以顯著減輕患者CO2膨腹的不適感，水下光學的反射作用也明顯減少，增加病灶的三維立體感，觀察粘連和血管病變更加清晰；④對患者來說，經陰道的細針穿刺比經臍穿刺更容易接受。Roman［9］報道在新西蘭約有60％的青春期女孩有性生活，表明這項技術有一定的適用人群。而在國內，由于傳統(tǒng)觀念的影響，該項技術使用尚有較大局限性。但經陰道內窺鏡檢查，是真正意義上的無鑰匙孔手術（natural orifice specimen extraction，NOSE），隨著醫(yī)療器械的更新和手術技術水平的提升，有望成為青春期EMs、育齡EMs的首選檢查手段。

經腔內彩色超聲［16］的普及也提高了青春期EMs的診斷率，可以簡便地鑒別卵巢囊腫，明確有無生殖道畸形。對于部分深部結節(jié)型青春期EMs患者經直腸超聲也可確診，使診斷達到無創(chuàng)化。

5　青春期EMs的治療

5.1藥物治療臨床常用治療藥物主要有口服避孕藥、孕激素、促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）、雌激素衍生物等。口服避孕藥可通過阻斷卵泡的發(fā)育，減少雌激素的產生，使子宮內膜萎縮，減少經血逆流，緩解臨床癥狀，是目前青春期EMs患者的一線治療藥物。Laufer等［14］指出大多數青少年EMs患者的主要治療手段是連續(xù)、聯合使用雌、孕激素終止月經。但是Vercellini等［17］對1970—2010年發(fā)表的相關文獻的數據進行回顧分析，發(fā)現避孕藥作為一線EMs的首選藥物證據不足，僅能暫時緩解盆腔痛的癥狀，并不能治療EMs，避孕藥的作用是控制疼痛、抑制激素分泌、延遲病程進展、減少復發(fā)，用藥需持續(xù)到完成生育。

孕激素通過反饋性抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，降低體內雌激索水平，阻止血管的新生，可用于青春期EMs患者長期治療［18］。GnRH-a的作用是使參與微小的病變或潛在的肉眼難及的病灶得到抑制、萎縮和退化，從而達到防止和延緩復發(fā)的目的，對避孕藥無效的青春期患者可使用GnRH-a，主要不良反應是引起骨質流失，在治療期間應注意這一點。

孕三烯酮能直接作用于異位病灶，使之萎縮退化，但止痛效果差。達那唑有明顯的雄激素樣作用，故對青春期患者均不推薦。高劑量的選擇性雌激素受體調節(jié)劑可抑制細胞增殖，促進細胞凋亡，臨床鎮(zhèn)痛作用強，但長期使用可引起子宮內膜增生，需慎重選用。芳香化酶抑制劑、環(huán)氧化酶抑制劑和卡介苗以及干擾素的免疫治療，都有望成為治療EMs的新方法。目前芳香化酶抑制劑已有十幾種制劑，國外已有報道其可治療頑固性EMs，但可行性仍需進一步研究。

5.2手術治療對于明確伴有生殖道畸形者應采用手術治療方式矯正畸形，解除梗阻，部分患者去除病因后，EMs病灶可以完全消失。對于非生殖道畸形的患者，手術目的是去除病灶、分離粘連，恢復盆腔正常解剖結構、緩解疼痛和保護生育功能。目前手術治療首選腹腔鏡，但由于腔鏡手術主要采用能量器械操作，對卵巢門及卵巢皮質部位的止血應尤為慎重，處理不當易造成卵巢遠期損傷，出現卵巢功能衰竭或者早衰，影響生育能力，故而術中應盡最大可能保護卵巢功能［19］。國內外對于卵巢止血方法一直在進行探討，常用止血方式有電凝和縫合。這兩種方式各有優(yōu)缺點，電凝簡便易行，但直接損傷卵巢；縫合止血操作復雜，縫線不宜穿透卵巢皮質，貫穿縫合損傷卵泡，同時縫線外露也容易造成手術周圍粘連，腔鏡下精細操作有一定難度。卵巢保護關鍵在于術者能夠不斷地調整手術技巧，不拘泥于一種形式，貫穿微創(chuàng)理念，實際操作中盡可能減少出血，對于非活動性出血可以采用壓迫止血方式，大多有效，對活動性出血點狀電凝，對卵巢功能的影響與縫合相比沒有差別［20］。

Gordts等［21］認為對種植病灶，4 cm以下的囊腫都可以在經陰道注水腹腔鏡下進行治療；某些EMs患者治療后1～2年，需要進行二次探查手術時，也可采用這項技術。但該項技術已經問世10余年，在臨床并未廣泛普及，可能與手術視野有限、操作空間狹小、技術難度大、有腸管臟器損傷的風險有關。

6　青春期EMs早期診斷及治療的臨床意義

通常認為青春期女孩的慢性腹痛無需“過度治療”，但大量的研究證實在慢性腹痛的患者中，腹腔鏡檢查可以發(fā)現約19％～73％的患者患有EMs，有些病灶可能表現不典型，如腹膜的損傷、透明病變、紅色病變、水泡樣改變等，甚至有些看上去正常的腹膜也可在顯微鏡下行病理診斷。諸多的回顧性研究證實，許多育齡期的EMs患者在青春期階段也有癥狀，但因對疾病的認識和診斷方法的局限，待到有生育要求而發(fā)現患有不孕癥時才確診。Ventolini等［22］對28例青春期EMs患者進行8.6年的長期隨訪，發(fā)現診斷時疾病的期別與以后的生育力成反比。Unger等［23］為5例曾經接受腹腔鏡手術診斷為EMs的患者進行二次探查手術，第一次手術診斷為EMsⅠ期，腹腔內的病灶均進行電灼處理，但手術后未接受抑制月經來潮的藥物治療，二次探查手術中發(fā)現患者腹膜種植病灶均有增加，其中1例還進展至新生的子宮腺肌瘤。Vicino等［24］研究發(fā)現16歲以上發(fā)生青春期EMs合并卵巢囊腫患者的遠期不良風險增加。各項研究均提示醫(yī)生在為患者制定診療計劃時應當警惕疾病進展的可能性，患者在手術治療后應適當追加藥物治療至生育期。

但是青春期EMs的藥物治療如何制定治療方案和標準呢？由于發(fā)病時間處于青春期，患者初治時對生育尚沒有要求，而疾病本身會不斷進展，隨著病程延長，生育能力下降。臨床最常用的方法是對疾病進行分期，根據不同期別判定疾病的預后及轉歸。目前應用最普遍的是1985年美國生育學會（AFS）修訂的EMs分期標準（r-AFS），但該標準具有一定的局限性：①評分有一定的主觀性，不能完全反映事實；②潛在的觀察錯誤；③對生育估計的局限；④難以反映病變的類型和時期；⑤不能準確描述疼痛這一重要癥狀。因此，臨床亟待一個更加合理的分期系統(tǒng)來指導治療。2010年美國學者Adamson等［25］提出一個全新的EMs評分系統(tǒng)，他們前瞻性收集579例EMs不孕患者的臨床數據并采用復雜的統(tǒng)計學方法篩選出了最能預測妊娠率的指標，再將這些指標綜合起來建立了EMs生育指數（endometriosis fertility index，EFI）分期系統(tǒng)。評價指標包括年齡、不孕時間、生育史、最低功能評分（less function score）。最低功能評分又包括三方面：輸卵管、輸卵管傘端及卵巢，其表示為手術處理后左側與右側最低得分之和，若一側卵巢缺如，則為對側得分2倍。EFI=病史因素總分+手術情況總分［26］。該預測系統(tǒng)已經有多個研究組使用進行回顧性分析、試驗驗證。盡管評分標準仍有許多不足，但與原r-AFS系統(tǒng)相比較，具有一定預測價值。但是青春期EMs疾病特點主要是腹痛及遠期存在不孕的可能，青春期女性尚不能提供不孕年齡及生育狀況，故EFI分期系統(tǒng)也不適用于青春期EMs對遠期的生育能力的預測。因此根據青春期相關部分高危因素，提出EFI系統(tǒng)是否可以進行修改，分為兩類？一類針對育齡婦女，一類針對青春期女性，病史因素中去除不孕年齡及生育史因素，改為初潮年齡和BMI，計算病史因素分值后，再結合手術情況計算總分，制定手術后的藥物治療方案及手術二次探查標準，指導治療直至生育。這是否可行還需更多的大樣本、前瞻性研究，完善評分系統(tǒng)。

總之，青春期EMs是一類不斷進展的疾病，對年輕患者的最大危害就是疾病從青春期EMs進展到育齡婦女的EMs，伴有長期的慢性腹痛和遠期的生育能力下降。如何阻止該病的進展和防止可能導致的不孕不育、進行早期診斷和合理治療對于青春期EMs患者十分必要，每個臨床醫(yī)生應當提高對青春期EMs的認識，做到早診斷、早治療、早獲益，具有深遠的臨床意義。

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Research Progress in Adolescence Endometriosis

LI Jie，GUAN Zheng.
Department of Obstetrics and Gynecology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2014-09-10）

［本文編輯王昕］

100853北京，中國人民解放軍總醫(yī)院婦產科

△審校者