不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與T細(xì)胞相關(guān)性的研究

王玲　馮曉玲

摘要：闡述不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因中與T細(xì)胞相關(guān)的免疫病因與其作用機(jī)制，詳細(xì)說(shuō)明Th1、Th2、Treg、Th17與此病的關(guān)系以及可能導(dǎo)致不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的作用機(jī)制。

關(guān)鍵詞：不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；免疫；Th1/Th2；Treg/Th17；通路

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（ recurrent spontaneous abortion， RSA）是與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次或2次以上，并在妊娠20w前妊娠丟失者，胎兒體重≤500g，是妊娠常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，每次流產(chǎn)往往發(fā)生在同一妊娠月份，屬婦產(chǎn)科疑難雜病，臨床發(fā)生率為5%[1]，3次或3次以上者約為1%～2%[2]。其病因復(fù)雜，臨床上排除染色體、解剖、內(nèi)分泌、感染、自身抗體、環(huán)境因素等明確的影響因素后[3，4]，仍發(fā)生的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)稱之為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。

因其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，以及目前醫(yī)療檢測(cè)水平的限制，暫不能用某種單一的病理機(jī)制能解釋[5]。隨著學(xué)者們對(duì)生殖免疫學(xué)的不斷認(rèn)識(shí)，認(rèn)為免疫因素與URSA相關(guān)，在URSA的發(fā)病機(jī)制中占有重要作用[6，7]，近年的關(guān)注點(diǎn)集中在Treg/Th17、Th1/Th2細(xì)胞因子失調(diào)、自然殺傷細(xì)胞、組織相容性抗原等免疫學(xué)因素上。由于T細(xì)胞表面標(biāo)志的不同可將其分為不同功能、不同亞群的T細(xì)胞因子，其中與機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)的是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而與流產(chǎn)最相關(guān)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞為T(mén)h1、Th2、Treg、Th17。

1 Th1、Th2、Treg、Th17與URSA的關(guān)系

1.1 Th1、Th2與URSA CD+T細(xì)胞根據(jù)其分泌細(xì)胞因子及功能不同，分為T(mén)h1和Th2兩個(gè)亞群，早在上個(gè)世紀(jì)末就證明了成功妊娠時(shí)一種以Th2為主型細(xì)胞因子為主的生理現(xiàn)象，并將此稱為T(mén)h2現(xiàn)象。通過(guò)近幾年的實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察，已經(jīng)初步證明URSA的產(chǎn)生與Th1/Th2的失衡有關(guān)。Th1細(xì)胞主要包括腫瘤壞死因子、IFN-γ及IL-2，這些細(xì)胞因子具有免疫殺傷作用，如腫瘤壞死因子、IFN-γ可導(dǎo)致胚泡異常著床、胚胎生長(zhǎng)受限，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者體內(nèi)明顯升高。相關(guān)研究表明Th1型細(xì)胞因子可直接作用于滋養(yǎng)細(xì)胞，增加前血栓素酶的含量并使其轉(zhuǎn)化為血栓素酶，導(dǎo)致凝血阻斷母胎血供，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生[8]。Th2細(xì)胞因子包括IL-4、IL-6、IL-5、IL-10、IL-13，Th2細(xì)胞因子主要作用為清除細(xì)胞外病原體，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體或抗體過(guò)敏性反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用，抑制免疫炎癥，減少過(guò)多損傷，在免疫應(yīng)答中限制Th1細(xì)胞因子介導(dǎo)的保護(hù)性免疫引起的病理?yè)p傷，由于在自然條件下，這些細(xì)胞因子主要起抗炎作用，有利于妊娠[9]。

1.2 Treg與URSA 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為多種亞型， 在維持自身免疫耐受中發(fā)揮了十分重要的作用。其中最重要也是目前研究最多的為表達(dá)叉頭狀家族轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。Foxp3可能也是調(diào)控CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制功能的重要轉(zhuǎn)錄因子[10]。

近年的研究顯示不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可能與CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例和水平的異常有關(guān)。這似乎在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察中都得到了證實(shí)[11]。林其德[12]的研究表明URSA患者的外周血中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例較低，經(jīng)過(guò)免疫治療后可提升外周血中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的水平。

CD4+T細(xì)胞可分化為T(mén)hl7和Treg新亞群。Th17細(xì)胞參與自身免疫性疾病、變應(yīng)性疾病及慢性炎癥性疾病的發(fā)生，主要通過(guò)分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α等細(xì)胞因子發(fā)揮促炎作用； Treg細(xì)胞則是一類誘導(dǎo)外周免疫耐受的Th新亞群，它主要通過(guò)細(xì)胞 - 細(xì)胞間的接觸或促進(jìn)其他參與感染耐受的T 細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-10、TGF-β等發(fā)揮免疫抑制作用[13，14]。近年來(lái)免疫學(xué)方面對(duì)Th17/Treg的平衡研究較多，二者失衡可導(dǎo)致諸多免疫性疾病，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生也與Th17/Treg平衡失調(diào)有關(guān)。

究其URSA的免疫因素由Th1/Th2失衡擴(kuò)展為T(mén)reg/Th17、Th1/Th2失衡，可能由二者失衡共同導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

2 Th1、Th2、Treg、Th17作用機(jī)制與作用通路

對(duì)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化的上游通路[15]，目前認(rèn)為：①由人胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLB）通過(guò)調(diào)控胸腺樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的，②由Toll受體（TLR）類的TLR2、TLR4激活實(shí)現(xiàn)的，TLR2、TLR4的激活，尤其是TLR4的激活，能釋放大量的Th1型細(xì)胞因子，導(dǎo)致Th1/Th2失衡，最終損傷胎盤(pán)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而直接影響母胎界面免疫平衡。這兩種上游通路可能與流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。對(duì)于T細(xì)胞活化后的下游通路，目前的研究顯示可能會(huì)啟動(dòng)三條下游信號(hào)途徑：一為磷脂酶C-C1（Phospholipase-CC1，PLC-C1）介導(dǎo)的信號(hào)途徑，二為Ras-MAPK途徑，三為共刺激分子介導(dǎo)的磷酸肌醇激酶-3（PI3K）輔助信號(hào)途徑。這些通路彼此交織，構(gòu)成一個(gè)十分復(fù)雜的T細(xì)胞活化調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[16]。對(duì)于由TSLB通路而來(lái)的T細(xì)胞，現(xiàn)認(rèn)為轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳導(dǎo)子與激活通路-5（STAT5）是TSLB下游信號(hào)靶點(diǎn)。但這些下游通路是否在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中作用還有待于繼續(xù)研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]葉騫，許淑怡.淺談古代醫(yī)家對(duì)滑胎的認(rèn)識(shí)[J].國(guó)醫(yī)論壇，2008，23（3）：8-10.

[2]張建平，林其德，李大金，等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診斷與治療[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2006，15（7）： 481-482.

[3]馮曉玲，蘇琳，王磊.針刺治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者甲狀腺自身抗體異常的探討[J].針灸臨床雜志，2013，29（4）：78-79.

[4]馮曉玲，王玲，王濱.環(huán)境因素影響復(fù)發(fā)性流產(chǎn)現(xiàn)代研究展望[J].吉林中醫(yī)藥，2012，32（8）：862-864

[5]姚珍薇.反復(fù)流產(chǎn)的內(nèi)分泌檢測(cè)及臨床意義[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2002，18（7）： 395-396.

[6] Sanguansermsri D，Pongcharoen S.Pregnancy immunology：decidual immune cells [J]. Asian Pac J Allergy Immunol，2008，26（2-3）：171-181.

[7]Kunierczyk P.Killer Cell Immunoglobulin-Like Receptor Gene Associations with Autoimmune and Allergic Diseases， Recurrent Spontaneous Abortion， and Neoplasms[J]. Front Immunol.2013， 29.

[8]陳紅波，凌斌.自然殺傷T細(xì)胞與妊娠期免疫耐受[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2009，28（4）：252-255.

[9]Piyali Chatterjee1，Valorie L.Chiasson，Kelsey R.Bounds.Regulation of the anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during pregnancy[J].Frontiers in Immunology，2014，5（27）：1-4.

[10]賀強(qiáng).調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Thl7細(xì)胞在肝移植免疫中失衡表達(dá)的研究[D].2013.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)二院.

[11]馮婷婷，郭俊成，劉岳婷.不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)小鼠模型CD4+CD25+ Treg的比例及Foxp3表達(dá)的變化[J].免疫學(xué)雜志，2012， 28（7）：595-599.

[12]楊卉，林其德，邱麗華.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)主動(dòng)免疫治療前后CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)頻率的研究[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2006，22（7）：512-514.

[13]許慧麗.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療前后外周血Th17/Treg細(xì)胞的變化[D].2014，安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院.

[14]楊青，王紹娟.Treg細(xì)胞與原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9（25）：246-248.

免疫球蛋白聯(lián)合絨毛膜促性腺激素對(duì)原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血Th17/Treg平衡的影響.

[15]翟洪波.TLR2和TLR4的表達(dá)與原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的相關(guān)性研究[D].浙江大學(xué)，2011.

[16]劉順會(huì)，肖蘭鳳，黃樹(shù)林.T細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的動(dòng)力學(xué)分析[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2008，21（6）：641-646.

編輯/孫杰